R-3,5-雙三氟甲基苯乙醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種R-3,5-雙三氟甲基苯乙醇的制備方法。以3,5-雙三氟甲基苯乙醇為原料，對氯苯酚乙酸酯為?；w，Novozym435為拆分催化劑，酸性樹脂為消旋催化劑進行動態(tài)動力學拆分，得R-3,5-雙三氟甲基苯乙醇乙酸酯。再將酯進行水解即可得R-3,5-雙三氟甲基苯乙醇，最終產(chǎn)品收率可達90%以上，且產(chǎn)品的ee值大于99%。本方法具備操作簡單，所用消旋催化劑廉價易得、可重復使用，產(chǎn)品收率高、光學純度好等特點，在R-3,5-雙三氟甲基苯乙醇的生產(chǎn)制備過程中具有極大的指導和應用價值。
【專利說明】R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇的制備

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學純手性醇的制備方法，尤其是R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇的 動態(tài)動力學拆分制備方法。

【背景技術】
[0002] R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇是合成止吐藥阿瑞匹坦（Aprepitant)的重要中間體， 同是也是NK1受體拮抗劑和合成抑郁藥的重要中間體。
[0003] 目前，國內外報道的關于R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇的方法主要有生物法和化學 法。其中生物法又可分生物催化的不對稱合成法和酶催化的動力學拆分法。生物催化的不 對稱合成法主要是米用生物酶KRED-101為催化劑（Practical Methods for Biocatalysis and Biotransformations, null, 2010; 273-275)或是米用甲醇轉移氫法（Indian Pat Appl，2005CH01159, 2007-09-07)催化R-3, 5-雙三氟甲基苯乙酮不對稱還原成R-3, 5-雙 三氟甲基苯乙醇，而酶催化的動力學拆分法則是利用酶選擇性的催化3, 5-雙三氟甲基苯 乙醇合成R-3,5-雙三氟甲基苯乙醇酯(化工進展，2013，32(11) ;2691-2694)，這幾種生物 催化法都存在著產(chǎn)品收率低的缺點。
[0004] 化學合成法則是以Ru等貴金屬配合物為催化劑不對稱的催化3, 5-雙三氟甲基 苯乙麗還原成R_3, 5_雙三氣甲基苯乙醇（Organic Process Research & Development, 2007, 11 (3): 519-523; Fine Chemicals, 2013, 30 (4) ,468-470)，這種方法存在金屬催化 劑昂貴，廣品光學純度不1?等缺點。


【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種收率好、產(chǎn)品光學純度高、所用催化劑廉價的R-3, 5-雙 三氟甲基苯乙醇制備方法。
[0006] 本發(fā)明實現(xiàn)過程如下： 一種R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇的制備方法包括以下步驟： 1，在有機溶劑中，以3, 5-雙三氟甲基苯乙醇為原料，按摩爾比1:1.0-1.5的比例加入 對氯苯酚乙酸酯作為?；w，按原料質量分數(shù)5%-10%的比例加入Novozym 435作為拆分 催化劑，按原料質量分數(shù)1%_20%的比例加入酸性樹脂為消旋催化劑進行動態(tài)動力學拆分， 3, 5-雙三氟甲基苯乙醇可完全轉化為R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇乙酸酯，產(chǎn)品ee值大于 99%。
[0007] 2,步驟1中所得含R-3,5_雙三氟甲基苯乙醇乙酸酯的濃縮后的反應物加入到10 倍比例的醇與LiOH的混合溶液中回流水解，點板檢測R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇乙酸酯完 全轉化后，冷卻至室溫后，用有機溶劑進行萃取、分液、干燥、濃縮、層析后得R-3, 5-雙三氟 甲基苯乙醇。經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品收率可達90%以上，且最終產(chǎn)品ee值也大于99%。
[0008] 本發(fā)明以3, 5-雙三氟甲基苯乙醇進行動態(tài)動力學拆分得R-3, 5-雙三氟甲基苯乙 醇乙酸酯，再進行水解最終得R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇。本方法具備操作簡單，所用消旋 催化劑廉價易得、可重復使用，產(chǎn)品收率高、光學純度好等特點，在R-3, 5-雙三氟甲基苯乙 醇的生產(chǎn)制備過程中具有極大的指導和應用價值。
[0009] 具體實施方法 1) 3, 5-雙三氟甲基苯乙醇的動態(tài)動力學拆分 在100ml的三角瓶中加入50ml甲苯作為溶劑，再依次加入5. 16g (20mmol) 3, 5-雙 三氟甲基苯乙醇，3.8g(22.5mmol)對氯苯酚乙酸酯，0.5g Novozym 435，lg酸性樹脂 ⑶550,投料結束后，三角瓶密封，放入45°C的搖床中進行反應，15小時后檢測，3, 5-雙三 氟甲基苯乙醇完全轉化為R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇乙酸酯，且ee值為99. 7%。反應結束 后，溶液進行過濾，濃縮，得8. 51G淡黃色油狀液體待用。
[0010] 2)水解R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇乙酸酯 將步驟1中所得8. 51G淡黃色油狀液體加入到100ml甲醇與1N的LiOH按體積比1 :1 配制而成的混合溶液中，加熱回流進行反應，10小時后，點板檢測R-3, 5-雙三氟甲基苯乙 醇乙酸酯消失。將反應液進行濃縮，蒸去甲醇，再用二氯甲烷對剩余溶液進行萃取、分液、干 燥、濃縮得7. 95G淡黃色油狀液體。
[0011] 3)純化 將步驟2所得7. 95G淡黃色油狀液體用體積比為10:1的正已烷與乙酸乙酯的混合溶 液進行硅膠柱層析。最終可得4. 70GR-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品R-3, 5-雙 三氟甲基苯乙醇的ee值為99. 2%。
【權利要求】
1. 一種R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇的制備方法其特征在于包括以下步驟：1)在有機溶 劑中，以3, 5-雙三氟甲基苯乙醇為原料，按摩爾比1:1.0-1.5的比例加入對氯苯酚乙酸酯 作為?；w，按原料質量分數(shù)5%-10%的比例加入Novozym 435作為拆分催化劑，按原料 質量分數(shù)10%_20%的比例加入酸性樹脂作為消旋催化劑，進行動態(tài)動力學拆分；3, 5-雙三 氟甲基苯乙醇可完全轉化為R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇乙酸酯，產(chǎn)品ee值大于99% ;2)步 驟1中所得含R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇乙酸酯的濃縮后的反應物加入到10倍比例的醇與 LiOH的混合溶液中，加熱回流進行水解，點板檢測R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇乙酸酯完全轉 化后，減壓蒸餾除去醇后，用有機溶劑進行萃取、分液、干燥、濃縮、層析后得R-3, 5-雙三氟 甲基苯乙醇；根據(jù)所述，其方程式如下：
2. 根據(jù)權利要求1所述，一種R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇的制備方法，其特征在于步驟 1) 中所述的?；w為對氯苯酚乙酸酯，消旋催化劑為酸性樹脂CD550或CD8604 ;
3. 根據(jù)權利要求1所述，一種R-3, 5-雙三氟甲基苯乙醇的制備方法，其特征在于步驟 2) 中所述的醇為甲醇或乙醇，與醇混合的堿為LiOH。
【文檔編號】C07C33/46GK104230667SQ201410463584
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月12日 優(yōu)先權日:2014年9月12日
【發(fā)明者】王際寬 申請人:王際寬