一種酪氨酸激酶抑制劑喹唑啉衍生物的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種酪氨酸激酶抑制劑喹唑啉衍生物的制備方法，其包括如下步驟：香草酸在濃硫酸催化劑作用下與醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到化合物1，化合物1和1,3-溴氯丙烷在堿作用下反應(yīng)得化合物2，再經(jīng)硝化劑硝化得化合物3，進(jìn)一步在還原劑作用下還原得化合物4，然后在環(huán)化劑作用下經(jīng)環(huán)化反應(yīng)得化合物5；化合物5在氯化試劑和催化劑作用下經(jīng)氯代反應(yīng)得化合物6；2-氯-5-硝基苯甲醛在巰基乙酸乙酯關(guān)環(huán)下得化合物7；化合物7在還原劑作用下得化合物8；化合物8和化合物6反應(yīng)得到化合物9；化合物9與二乙胺在催化劑作用下反應(yīng)得到化合物Y-1。本法采用的是價(jià)廉易得的香草酸為起始原料，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，能夠顯著降低合成成本。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種酪氨酸激酶抑制劑喹唑啉衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種屬于藥物化合物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及到一種酪氨酸激酶抑制劑喹唑啉衍生物5-(7-(3-( 二乙氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯[b]并噻吩-2-甲酸乙酯的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]本發(fā)明涉及一種酪氨酸激酶抑制劑喹唑啉衍生物5-(7-(3-( 二乙氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯[b]并噻吩-2-甲酸乙酯(Y-1)的制備工藝，其結(jié)構(gòu)式
如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種式(Y-1)化合物5-(7-(3-( 二乙氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯[b]并噻吩-2-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于該制備方法包括如下步驟: a)香草酸在濃硫酸催化劑作用下與醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到化合物I; b)化合物I和1，3-溴氯丙烷在堿作用下反應(yīng)得化合物2； c)化合物2經(jīng)硝化劑硝化得化合物3； d)化合物3在還原劑作用下還原得化合物4； e)化合物4在環(huán)化劑作用下經(jīng)環(huán)化反應(yīng)得化合物5； f)化合物5在氯化試劑和催化劑作用下經(jīng)氯代反應(yīng)得化合物6； g)2-氯-5-硝基苯甲醛在環(huán)化試劑及堿作用下關(guān)環(huán)得到化合物7 ； h)化合物7在還原劑作用下得到化合物8； i)化合物6和化合物8反應(yīng)得到化合物9； j)化合物9與二乙胺在催化劑作用下反應(yīng)得到化合物Y-1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟a中，所述濃硫酸的質(zhì)量濃度為50%~98%，所述醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、芐醇中的一種或幾種；其反應(yīng)溫度為40~210。。。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟b中，其反應(yīng)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈中的至少一種，所述堿選自無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿中的至少一種；其反應(yīng)溫度為50°C~90°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟c中，其反應(yīng)溶劑為醋酸、醋酸酐、水、甲醇中的至少一種；所述硝化劑為濃硝酸、濃硝酸與醋酸酐混酸、濃硝酸與濃硫酸混酸中至少一種，其中所述濃硝酸的質(zhì)量濃度為67%~68%，濃硫酸的質(zhì)量濃度為98% ;其反應(yīng)溫度為-15°C~60°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟d中，其反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、水、冰醋酸、醋酸酐中的至少一種；所述還原劑為鐵粉、氯化亞錫、氫氣、鈀碳或亞硫酸鈉；其反應(yīng)溫度為20°C~70°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟e中，所述環(huán)化劑為甲酰胺、醋酸甲脒、醋酸已脒、甲酸中的至少一種；其反應(yīng)溫度為78°C~180°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟f中，其反應(yīng)溶劑為氯化亞砜、三氯甲烷、二氯甲烷中的至少一種，所述氯化試劑為三氯氧磷或氯化亞砜，所述催化劑為N, N-二甲基甲酰胺；其反應(yīng)溫度為30°C~80°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟g中，關(guān)環(huán)反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，關(guān)環(huán)反應(yīng)中的堿選自無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿中的至少一種，所述環(huán)化試劑為S8或巰基乙酸乙酯，關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度為-20°C~110°C ;在步驟h中，還原反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、水、冰醋酸、醋酸酐中的至少一種；所述還原劑為鐵粉、氫氧化氧鐵/水合肼、氯化亞錫、氫氣、鈀碳或亞硫酸鈉；還原反應(yīng)溫度為20°C~90°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在步驟i中，其反應(yīng)溶劑為異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亞砜中的至少一種，反應(yīng)溫度為80°C~100°C ;在步驟j中，其反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、二甲基亞砜中的至少一種，所述催化劑為碘化鉀或碘化鈉，其反應(yīng)溫度為80°C~100°C。
【文檔編號(hào)】C07D409/12GK103539789SQ201310406667
【公開(kāi)日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年9月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月9日
【發(fā)明者】吉民, 楊素勤, 李銳 申請(qǐng)人:蘇州東南藥業(yè)股份有限公司