流感病毒復(fù)制抑制劑的制作方法
【專利摘要】抑制生物樣品或患者中流感病毒復(fù)制、減少生物樣品或患者中流感病毒的量、及治療患者中流感的方法，包括向所述生物樣品或患者施用有效量的結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其可藥用鹽，其中結(jié)構(gòu)式(I)中的基團(tuán)的定義為如說明書所描述的。化合物由結(jié)構(gòu)式(I)或其可藥用鹽表示，其中結(jié)構(gòu)式(I)的值為如本文描述的。包括有效量的這種化合物或其可藥用鹽、及可藥用載體、輔料或賦形劑。
【專利說明】流感病毒復(fù)制抑制劑
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求2011年8月01日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/513，793的優(yōu)先權(quán)，其全部教導(dǎo)內(nèi)容引入本文作為參考。
【背景技術(shù)】
[0003]在季節(jié)性流行病中，流感在全世界傳播，導(dǎo)致每年數(shù)十萬人死亡-在大流行病年為數(shù)百萬人。例如，20世紀(jì)發(fā)生了 3次流感大流行，造成數(shù)千萬人死亡，每次大流行均起因于在人類中新病毒株的出現(xiàn)。通常，這些新菌株由現(xiàn)有流感病毒從其它動(dòng)物物種向人類的傳播引起。
[0004]流感主要經(jīng)由當(dāng)感染者咳嗽或打噴嚏時(shí)產(chǎn)生的載有病毒的大飛沫在人與人之間傳播；然后，這些大飛沫可停留在靠近(例如，約6英尺內(nèi))感染者的易感個(gè)體的上呼吸道的粘膜表面。傳播也可通過與呼吸道分泌物的直接或間接接觸而發(fā)生，比如觸摸被流感病毒污染的表面，然后觸摸眼睛、鼻子或嘴。成人也許能在出現(xiàn)癥狀前I天或癥狀開始后約5天將流感傳播給他人。幼兒和免疫功能弱的人可能在癥狀發(fā)作后10天或以上具有傳染性。
[0005]流感病毒是正粘病毒(Orthomyxoviridae)科的RNA病毒,其包括5個(gè)屬:A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、 鮭魚貧血病毒(Isavirus)和索戈托病毒(Thogotovirus)ο
[0006]A型流感病毒屬有I個(gè)物種，A型流感病毒。野生水鳥是大量A型流感的天然宿主。有時(shí)，病毒傳播至其它物種并且可接著引起馴養(yǎng)家禽中的毀滅性爆發(fā)或?qū)е氯祟惲鞲写罅餍小?種流感類型中，A型流感是最具毒性的人類病原體并且會(huì)造成最嚴(yán)重的疾病。根據(jù)對(duì)這些病毒的抗體反應(yīng)，可將A型流感病毒再分為不同血清型。按已知人類大流行死亡數(shù)排序的已確認(rèn)人類血清型為=HlNl (1918年引起西班牙流感)、H2N2(1957年引起亞洲流感)、H3N2 (1968年引起香港流感)、H5N1 (2007-08流感季的大流行威脅)、H7N7 (具有罕見的動(dòng)物傳染病潛能)、H1N2 (在人類和豬中的地方性流行)、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。
[0007]B型流感病毒屬有I個(gè)物種，B型流感病毒。B型流感幾乎專門感染人類，并且與A型流感相比更不常見。已知易受B型流感感染的唯一其它動(dòng)物是海豹。這種類型的流感按照比A型慢2-3倍的速率突變，因此遺傳多樣性低,僅有一種B型流感血清型。由于這種抗原多樣性的缺乏，通常在早年獲得一定程度的B型流感免疫力。然而，B型流感突變足以使不可能持久免疫。這樣降低了抗原變化率，結(jié)合其受限宿主范圍(抑制跨物種抗原轉(zhuǎn)變)，確保不會(huì)發(fā)生B型流感大流行。
[0008]C型流感病毒屬有I個(gè)物種，C型流感病毒，其感染人類和豬，可引起嚴(yán)重疾病和地方性流行病。然而，C型流感與其它類型流感相比更不常見，并且通常似乎引起兒童輕度患病。
[0009]A、B和C型流感病毒在結(jié)構(gòu)上非常相似。病毒顆粒直徑為80_120nm，通常近似球體，但可能出現(xiàn)絲狀形式。對(duì)于病毒而言不同尋常的是，其基因組并非單一片段的核酸；相反，基因組包含7個(gè)或8個(gè)片段的分段負(fù)義RNA。A型流感基因組編碼11種蛋白質(zhì):血凝素(HA)、神經(jīng)氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、Ml、M2、NSUNS2 (NEP)、PA、PBUPBl-F2 和 PB2。
[0010]HA和NA是病毒顆粒外部的大分子糖蛋白。HA是介導(dǎo)病毒結(jié)合靶細(xì)胞和病毒基因組進(jìn)入靶細(xì)胞的凝集素，而NA涉及通過裂解與成熟病毒顆粒結(jié)合的糖而從受感染細(xì)胞釋放子代病毒。因此，這些蛋白質(zhì)已成為抗病毒藥物的靶標(biāo)。而且，這些蛋白質(zhì)是可產(chǎn)生抗體的抗原。根據(jù)對(duì)HA和NA的抗體反應(yīng)將A型流感病毒分為亞型，形成例如H5N1中H和N區(qū)別的基礎(chǔ)(參見上文)。
[0011]流感會(huì)產(chǎn)生由于喪失生產(chǎn)力和相關(guān)醫(yī)療的直接成本，以及預(yù)防措施的間接成本。在美國(guó)，流感是造成每年超過100億美元總成本的原因，而據(jù)估計(jì)未來的大流行病可引起數(shù)千億美元的直接和間接成本。預(yù)防成本也很高。世界各國(guó)政府已花費(fèi)了數(shù)十億美元為可能的H5N1禽流感大流行做準(zhǔn)備和計(jì)劃，成本與購買藥物和疫苗以及發(fā)展災(zāi)難演練和提高邊境管制的策略相關(guān)。
[0012]目前的流感治療選擇包括接種疫苗和用抗病毒藥物進(jìn)行化療或化學(xué)預(yù)防。常常向高危群體，比如兒童和老年人，或有哮喘、糖尿病或心臟病的人推薦接種抗流感的流感疫苗。然而，可能經(jīng)接種但仍然得流感。每個(gè)季節(jié)重新配制一些特定流感株的疫苗，但不可能包括該季節(jié)世界上主動(dòng)感染人的所有菌株。制造商花費(fèi)約6個(gè)月配制并生產(chǎn)針對(duì)季節(jié)性流行病所需的數(shù)百萬份劑量；有時(shí)，新的或被忽視的菌株在這期間變得顯著并感染人群，雖然這些人群已經(jīng)接種疫苗(如2003-2004流感季H3N2Fujian流感)。也可能就在接種之前被感染并恰好感染假定疫苗要預(yù)防的菌株，因?yàn)橐呙缧枰s兩周才起效。
[0013]另外，這些流感疫苗的功效可變。由于病毒的高突變率，特定流感疫苗通常賦予不超過幾年的保護(hù)。由于病毒隨時(shí)間快速變化，并且不同菌株成為優(yōu)勢(shì)，為一年配制的疫苗可能在下一年無效。
[0014]同樣，由于缺乏RNA校正讀碼酶，流感vRNA的RNA依賴性RNA聚合酶大約每I萬個(gè)核苷酸(這是流感vRNA的近似長(zhǎng)度)產(chǎn)生一個(gè)核苷酸插入錯(cuò)誤。因此，幾乎每種新制流感病毒均為突變-抗原漂移。如果`超過一個(gè)病毒系感染了單個(gè)細(xì)胞，則基因組分離為8個(gè)單獨(dú)的vRNA片段使vRNA混合或重配。所產(chǎn)生的病毒遺傳學(xué)上的快速變化產(chǎn)生抗原性轉(zhuǎn)變，并且使病毒感染新宿主物種并迅速克服保護(hù)性免疫。
[0015]抗病毒藥物也可用于治療流感，其中神經(jīng)氨酸酶抑制劑尤其有效，但病毒可對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗病毒藥物產(chǎn)生抗藥性。
[0016]因此，仍然需要治療流感感染的藥物，例如治療窗擴(kuò)大和/或?qū)Σ《镜味鹊拿舾行越档偷乃幬铩?br>
【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]本發(fā)明通常涉及治療流感的方法、抑制流感病毒復(fù)制的方法、減少流感病毒的量的方法、以及可用于這些方法的化合物和組合物。
[0018]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物:
[0019]
【權(quán)利要求】
1.結(jié)構(gòu)式⑴表示的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X1為-F或-Cl。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X2為-F或-Cl。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中Z1為CH。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中Z1為N。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中Z2為N、C-F或C-CN。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R\R2和R3各自獨(dú)立地為-CH3或-C2H5;或者任選地R2和R3，或R1、R2和R3，與它們連接的碳原子一起形成3-10元碳環(huán)。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為_CH3、-CH2F,-CF3或-C2H5 ;或者R1為-CH3，及R2和R3與它們連接的碳原子一起形成3-6元碳環(huán)。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R\R2和R3各自獨(dú)立地為-CH3或-C2H5;或者R1為-CH3,且R2和R3與它們連接的碳原子一起形成3-6元碳環(huán)。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中: R6和R7各自獨(dú)立地為-H、-OH、-CH3或-CF3。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)Q獨(dú)立地為-c(o)or、-oh、-ch2oh、-s(0)2R'、-S (O)2-NR' 1 R1 1 1，或者選自下組的5-元雜環(huán):
12.權(quán)利要求11的化合物，其中Q為-C(O) OR、-OH、-SW2R '或-S(O)2-NR, , R,,,。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中:
Ri 為-OH 或-CH2C (O) OH ; R''為-H ;而 R'''為-H、3-6元碳環(huán)，或任選取代的CV4烷基。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R為-H。
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由結(jié)構(gòu)式II表示:

16.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物由結(jié)構(gòu)式III表示:
17.權(quán)利要求16的化合物，其中X1為-F或-Cl。
18.權(quán)利要求16或17的化合物，其中X2為-F或-Cl。
19.權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的化合物，其中Z1為CH。
20.權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的化合物，其中Z1為N。
21.權(quán)利要求16-20中任一項(xiàng)的化合物，其中Z2為N、C-F或C-CN。
22.權(quán)利要求16-21中任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為-CH3或-C2H5；或者任選地R2和R3，或R1、R2和R3，與它們連接的碳原子一起形成3-10元碳環(huán)。
23.權(quán)利要求16-21中任一項(xiàng)的化合物，其中R1、!?2和R3各自獨(dú)立地為-CH3、-CH2F、-CF3或-C2H5 ;或者R1為-CH3,且R2和R3與它們連接的碳原子一起形成3-6元碳環(huán)。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R1、!?2和R3各自獨(dú)立地為-CH3*-C2H5;或者R1為-CH3,且R2和R3與它們連接的碳原子一起形成3-6元碳環(huán)。
25.權(quán)利要求16-24中任一項(xiàng)的化合物，其中Q為-C(O) OR、-OH、-S(O)2R '或-S(O)2-NR, , R,,,。
26.權(quán)利要求16-25中任一項(xiàng)的化合物，其中:
Ri 為-OH 或-CH2C (O) OH ; R''為-H ;而 R'''為-H、3-6元碳環(huán)，或任選取代的CV4烷基。
27.權(quán)利要求16-26中任一項(xiàng)的化合物，其中R為-H。
28.權(quán)利要求16-27中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由結(jié)構(gòu)式(IV)或(V)表示:
29.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物由結(jié)構(gòu)式(VI)-(X)中任一個(gè)表示:
30.權(quán)利要求29的化合物，其中X1為-F或-Cl。
31.權(quán)利要求29或30的化合物，其中X2為-F或-Cl。
32.權(quán)利要求29-31中任一項(xiàng)的化合物，其中Z1為CH。
33.權(quán)利要求29-31中任一項(xiàng)的化合物，其中Z1為N。
34.權(quán)利要求29-33中任一項(xiàng)的化合物，其中Z2為N、C-F或C-CN。
35.權(quán)利要求29-34中任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為-CH3或_C2H5。
36.權(quán)利要求29-35中任一項(xiàng)的化合物，其中Ri 為-OH 或-CH2C (O) OH ;R''為-H ;而R'''為-H、3-6元碳環(huán)，或任選取代的CV4烷基。
37.權(quán)利要求29-36中任一項(xiàng)的化合物，其中R為-H。
38.權(quán)利要求1的化合物，選自圖1中描述的化合物中任一種或其可藥用鹽。
39.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體、輔料或賦形劑。
40.一種抑制生物樣品或患者中流感病毒的復(fù)制的方法，包括向所述生物樣品或患者施用有效量的如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)描述的化合物的步驟。
41.權(quán)利要求40的方法，進(jìn)一步包括共同施用另外的治療劑。
42.權(quán)利要求41的方法，其中另外的治療劑選自抗病毒劑或流感疫苗。
43.減少生物樣品中或患者中流感病毒的量的方法，包括向所述生物樣品或患者施用有效量的如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)描述的化合物。
44.治療患者流感的方法,包括向所述患者施用有效量的如權(quán)利要求1-38中任一項(xiàng)描述的化合物。
45.制備結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的方法:
46.權(quán)利要求45的方法，其中L2為Br或Cl。
47.制備結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的方法:

48.制備結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物或其可藥用鹽的方法:
49.權(quán)利要求48的方法，其中L1為Br或Cl。
50.結(jié)構(gòu)式(XX)表示的化合物或其可藥用鹽:
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK103764654SQ201280043260
【公開日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2012年8月1日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月1日
【發(fā)明者】P·S·查理弗森, M·P·克拉克, U·K·班達(dá)拉格, R·S·貝希爾, M·J·博伊德, I·戴維斯, 鄧紅波, J·P·杜菲, L·J·弗雷姆爾, 高淮, 顧文鑫, J·M·肯尼迪, B·萊德弗德, M·W·里德博爾, F·瑪爾泰斯, E·佩羅拉, 王天生 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司