具有噁唑并[4,5-c]吡啶環(huán)的羧酸衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的環(huán)烷基氧基羧酸衍生物，其中A、R1、R2a、R2b、R2c、R3和X如權利要求書中所定義。所述式(I)化合物適于例如傷口愈合。
【專利說明】具有噁唑并[4, 5-c]吡啶環(huán)的羧酸衍生物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及環(huán)烷基氧基羧酸衍生物及其生理學可接受的鹽。
【背景技術】
[0002]現(xiàn)有技術已經(jīng)描述了結構上類似的化合物(參見W02009/154775)，其適用于治療多發(fā)性硬化癥。這些化合物的作用模式在于通過激活EDG-1受體(所謂的超激動作用(superagonism))而造成EDG-1信號途徑脫敏,其因而相當于EDG-1信號途徑的功能性拮抗作用。系統(tǒng)性是指(特別是就淋巴細胞而言)EDG-1信號途徑被永久性抑制，由此導致這些細胞不能再趨化性地遵循血液和淋巴液之間的SlP梯度。這意味著受感染的淋巴細胞不能再離開二級淋巴組織(歸巢增加)，并且血漿中自由循環(huán)的淋巴細胞的數(shù)量極大地減少。血漿中淋巴細胞的這種缺乏(淋巴細胞減少癥)導致免疫抑制，這如W02009/154775中所述是EDG-1受體調(diào)節(jié)劑的作用機理所必需的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的一個目的是提供表現(xiàn)出治療可用作用的化合物。具體地，該目的是尋找特別適用于傷口愈合，尤其是適于治療糖尿病患者的傷口愈合障礙的新穎化合物，此外，期望的是提供用于治療糖尿病足綜合征(diabetic foot syndrome) (DFS)的化合物。
[0004]此外，還期望的是實現(xiàn)EDG-1受體信號途徑的可重復性活化，由此在藥理學上允許EDG-1信號途徑的持續(xù)激活。
[0005]本發(fā)明涉及式I的環(huán)烷基氧基羧酸衍生物，
[0006]
【權利要求】
1.呈其任意立體異構形式或任何比例的立體異構形式的混合物的式I化合物，或其生理學上可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，
2.權利要求1的呈其任意立體異構形式或任何比例的立體異構形式的混合物的式I化合物，或其生理學上可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，特征在于 A為O或S ; X為(C3-C7)-亞環(huán)烷基； r2' R2b和R2。彼此獨立地為氫、鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S (O)m-、氨基、硝基或氰基；R1為氫或(C1-C4)-烷基； R3為(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-或Het-CvH2v-,其中u和v選自I和2，或者R3為含有0、1或2個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子的飽和或不飽和3-元至10-元單環(huán)或二環(huán)基團，其中所述環(huán)氮原子中的一個或兩個可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且所述環(huán)硫原子中的一個可帶有一個或兩個氧代基團，并且其中所述環(huán)基團任選在一個或多個環(huán)碳原子處被相同或不同的取代基R31取代； R31為--素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基、(C1-C4)-烷基氧基、氧代、(C1-C4)-燒基-S (O)m-、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二 ((C1-C4)-烷基)氨基、(C1-C4)-烷基羰基氨基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基羰基、氨基磺?；?C1-C4)-烷基氨基磺?；蚨? (C1-C4)-烷基)氨基磺?；? Het為含有I個選自N、O和S的環(huán)雜原子的飽和4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)基團，并且其是經(jīng)由環(huán)碳原子連接的，其中所述雜環(huán)基團任選被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氟和(C1-C4)-烷基；m為0、1或2 ; 其中所有環(huán)烷基和亞環(huán)烷基彼此獨立且獨立于其它取代基地任選被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氟和(C1-C4)-烷基； 其中所有烷基、亞烷基、CuH2u, CvH2v、CzH2z、烯基、亞烯基、炔基和亞炔基彼此獨立且獨立于其它取代基地可任選被一個或多個氟取代基取代。
3.權利要求1或2的呈其任意立體異構形式或任何比例的立體異構形式的混合物的式I化合物，或其生理學上 可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，特征在于 A為O ; X為(C3-C7)-亞環(huán)烷基； R1為氫； R2a、R2b和R2。彼此獨立地為氫、鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基氧基； R3為(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CuH2u-或Het-CvH2v-,其中u和v選自O和1，或者R3為含有0、1或2個相同或不同的選自N、O和S的環(huán)雜原子的飽和或不飽和3-元至7-元單環(huán)或二環(huán)基團，其中所述環(huán)氮原子中的一個或兩個可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且所述環(huán)硫原子中的一個可帶有一個或兩個氧代基團，并且所述環(huán)基團任選在一個或多個環(huán)碳原子處被相同或不同的取代基R31取代； R31為鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基或(C1-C4)-烷基氧基； Het為含有I個選自O和S的環(huán)雜原子的飽和4-元至6-元單環(huán)雜環(huán)基團，并且其是經(jīng)由環(huán)碳原子連接的，其中所述雜環(huán)基團任選被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氟和(C1-C4)-烷基； 其中所有烷基、亞環(huán)烷基、CuH2l^P CvH2v基團彼此獨立且獨立于其它取代基地任選被一個或多個氟取代基取代。
4.權利要求1-3中的一項或多項的呈其任意立體異構形式或任何比例的立體異構形式的混合物的式I化合物，或其生理學上可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，特征在于A為O ; X為(C3-C7)-亞環(huán)烷基； R1為氫； R2a、R2b和R2。彼此獨立地為氫、鹵素、羥基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基氧基； R3為含有O或I個選自N、0和S的環(huán)雜原子的飽和或不飽和的3-元至7-元單環(huán)基團，其中環(huán)氮原子可帶有氫原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且環(huán)硫原子可帶有一個或兩個氧代基團，并且其中所述環(huán)基團任選在一個或多個環(huán)碳原子處被相同或不同的取代基R31取代；R31為鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基或(C1-C4)-烷基氧基； 其中所有環(huán)烷基彼此獨立且獨立于其它取代基地任選被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氟和(C1-C4)-烷基； 其中所有烷基和亞環(huán)烷基彼此獨立且獨立于其它取代基地任選被一個或多個氟取代基取代。
5.權利要求1-4中的一項或多項的呈其任意立體異構形式或任何比例的立體異構形式的混合物的式I化合物，或其生理學上可接受的鹽，或所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，特征在于 A為O ; X為(C3-C7)-亞環(huán)烷基； R1為氫； R2c為氫；` R2a和R2b彼此獨立地為(C1-C4)-烷基； R3為苯基，其中所述苯環(huán)任選在一個或多個環(huán)碳原子處被相同或不同的取代基R31取代； R31為鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、羥基或(C1-C4)-烷基氧基； 其中所有環(huán)烷基彼此獨立且獨立于其它取代基地任選被一個或多個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氟和(C1-C4)-烷基； 其中所有烷基和亞環(huán)烷基彼此獨立且獨立于其它取代基地任選被一個或多個氟取代基取代。
6.藥物組合物,其包含權利要求1-5中任一項的至少一種式I化合物或其生理學上可接受的鹽或所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物和藥用載體。
7.權利要求6的藥物組合物，特征在于所述藥物組合物為水凝膠制劑。
8.權利要求1-5中任一項的式I化合物或其生理學上可接受的鹽或所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其用作藥物。
9.權利要求1-5中任一項的式I化合物或其生理學上可接受的鹽或所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其用于治療傷口愈合障礙。
10.權利要求1-5中任一項的式I化合物或其生理學上可接受的鹽或所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其用于傷口愈合。
11.權利要求1-5中任一項的式I化合物或其生理學上可接受的鹽或所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其用于糖尿病患者中的傷口愈合。
12.權利要求1-5中任一項的式I化合物或其生理學上可接受的鹽或所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其用于治療糖尿病足綜合征。
13.權利要求1-5中任一項的式I化合物或其生理學上可接受的鹽或所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其用于治療心血管障礙。
14.權利要求1-5中任一項的式I化合物或其生理學上可接受的鹽或所述化合物或所述鹽的生理學上可接受的溶劑化物，其用于心臟保護。
15.權利要求7的藥物組合物，其用于糖尿病患者中的傷口愈合。
16.權利要求7的藥物組合物，其用于治療糖尿病足綜合征。
【文檔編號】C07D498/04GK103797015SQ201280043168
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年7月6日 優(yōu)先權日:2011年7月7日
【發(fā)明者】D.卡德萊特, M.謝弗, S.哈科特爾, T.休布希爾, K.希斯, S.哈格-迪爾加坦 申請人:賽諾菲