用作抗菌劑的咪唑、吡唑和噻唑衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類新的異羥肟酸衍生物、其作為L(zhǎng)pxC抑制劑的應(yīng)用，且更具體地，本發(fā)明涉及這些衍生物在治療細(xì)菌感染中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】用作抗菌劑的咪唑、吡唑和噻唑衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及新的異羥肟酸衍生物。本發(fā)明還涉及使用這種化合物治療細(xì)菌感染(尤其是革蘭氏陰性菌)的方法和包含這種化合物的藥物組合物。
[0002]發(fā)明背景
[0003]革蘭氏陰性菌例如銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、產(chǎn)生超廣譜(6-內(nèi)酸胺酶(ESBL)的腸桿菌科(Enterobacteriaceae)和鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii)導(dǎo)致的感染是主要健康問題，尤其是在醫(yī)院內(nèi)獲得性感染的情況中。此外，對(duì)目前抗生素療法的抗性水平逐步增加，這嚴(yán)重地限制了治療選擇。例如，在2002年，來(lái)自加強(qiáng)醫(yī)療病房的33%的銅綠假單胞菌感染對(duì)氟喹諾酮類產(chǎn)生抗性，而對(duì)亞胺培南的抗性為22% (CID42:657-68, 2006)。此外，多重耐藥(MDR)感染也在增加；就銅綠假單胞菌而言，MDR 從 1992 年的 4%增加至 2002 年的 14% (Biochem Pharm71:991,2006)。
[0004]革蘭氏陰性菌獨(dú)特的方面在于其外膜包含脂多糖(LPS)，它對(duì)維持膜完整性而言是關(guān)鍵且對(duì)細(xì)菌存活而言是必不可少的(綜述在Ann.Rev.Biochem76:295-329, 2007中)。LPS的主要成分是脂質(zhì)A且抑制脂質(zhì)A生物合成對(duì)細(xì)菌是致命的。脂質(zhì)A在細(xì)菌內(nèi)膜的胞質(zhì)表面上通過由9種不同酶組成的途徑合成。這些酶在大部分革蘭氏陰性菌中是高度保守的。LpxC[UDP-3-0-(R-3-羥基肉豆蘧?；?-N-乙酰葡糖胺脫乙酰酶]是催化脂質(zhì)生物合成途徑中的第一個(gè)關(guān)鍵步驟即從UDP-3-0-(R-3-羥基肉豆蘧?；?-N-乙酰葡萄胺上除去N-乙?；拿?。LpxC是不具有哺乳動(dòng)物同源物的Zn2+-依賴性酶，使得它成為研發(fā)新抗生素的良好祀標(biāo)。已經(jīng)報(bào)道了幾種具有低nM親和力的LpxC抑制劑(Biochemistry45:7940-48，2006)。
[0005]發(fā)明概述
[0006]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類新的LpxC抑制劑。這些化合物或其藥學(xué)可接受的鹽可以表示為如下的式1:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中: R1 是(C1-C3)烷基； R2 是(C1-C3)烷基； R3是氫或(C1-C3)烷基； X是N ; Y是N或CR4 ; R4是氫或(C1-C3)烷基；
L 是鍵、(C2-C6)亞炔基、-(CH2) n0 (CH2) p-或-(CH2) nS (CH2) p-；n是0、1或2 ； p是0、1或2 ; R7是(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、氰基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C12)雜芳基或(C3-C13)雜環(huán)；且 R8為不存在、是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C「C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或(C5-C12)雜芳基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中: R1是甲基； R2是甲基; R3是氫或甲基； X是N ; Y是N或CR4 ; R4是氫或甲基；
L 是鍵、(C2-C6)亞炔基、-(CH2) n0 (CH2) p-或-(CH2) nS (CH2) p-；
n是0、1或2 ；
p是0、1或2 ; R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是二氫茚基、萘基、苯基或四氫萘基，其中它們各自任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、氰基、亞乙二氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基或氧代；且 R8為不存在、是(C3-C8)環(huán)烷基或(C5-C12)雜芳基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中: R1是甲基； R2是甲基; R3是氫或甲基； X是N ; Y是N或CR4 ; R4是氫或甲基；
L 是鍵、_C = C-、-O (CH2)_ 或-S (CH2)-； R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是二氫茚基、萘基、苯基或四氫萘基，其中它們各自任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、氰基、亞乙二氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、羥基或氧代；且 R8為不存在、是(C3-C8)環(huán)烷基或(C5-C12)雜芳基，其中(C5-C12)雜芳基是異噁唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基或噻二唑基，其中它們各自任選地被I個(gè)取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷基或NZ1Z2,其中Z1和Z2是氫，且其中(C3-C8)環(huán)烷基是任選地被1個(gè)是氰基的取代基取代的環(huán)丙基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中: R1是甲基；R2是甲基; R3是氫或甲基； X是N ; Y是N或CR4 ; R4是氫或甲基； L是鍵； R7是(C5-C8)環(huán)烯基或(C3-C8)環(huán)烷基，其中(C5-C8)環(huán)烯基是環(huán)己烯基,且其中(C3-C8)環(huán)烷基是環(huán)己基或環(huán)戊基；且R8為不存在。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中: R1是甲基； R2是甲基; R3是氫或甲基； X是N ; Y是N或 CR4 ; R4是氫或甲基；
L 是鍵、(C2-C6)亞炔基、-(CH2) n0 (CH2) p-或-(CH2) nS (CH2) p-；
n是0、1或2 ；
p是0、1或2 ; R7是(C5-C12)雜芳基，其中(C5-C12)雜芳基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、咪唑基、異喹啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其中它們各自任選地被I個(gè)取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2是氫；且 R8為不存在、是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中: R1是甲基； R2是甲基; R3是氫或甲基； X是N ; Y是N或CR4 ; R4是氫或甲基； L是鍵； R7是(C5X12)雜芳基，其中(C5-C12)雜芳基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、咪唑基、異喹啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其中它們各自任選地被I個(gè)取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2是氫；且 R8為不存在、是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C「C6)烷基，其中(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基是芐基，且其中(C6-C12)芳基是任選被I個(gè)是鹵素的取代基取代的苯基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中:R1是甲基； R2是甲基; R3是氫或甲基； X是N ; Y是N或CR4 ; R4是氫或甲基； L是鍵； R7是(C3-C13)雜環(huán)，其中(C3-C13)雜環(huán)是2，3-二氫苯并呋喃基；且 R8為不存在。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中: R1是甲基； R2是甲基; R3是氫或甲基； X是N ; Y是N或CR4 ; R4是氫或甲基； L是鍵； R7是(C1-C6)烷基或氰基；且 R8為不存在。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中: X是N ;且 Y是N。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中 R1 是(C1-C3)烷基； R2是氫或(C1-C3)烷基； R3是氫或(C1-C3)烷基；
L 是鍵、_ (CH2) nO (CH2) p-或-(CH2) nS (CH2) p-；
n是0、1或2 ；
p是0、1或2 ; R7是(C6-C12)芳基；且 R8為不存在。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中 R1是甲基； R2是甲基; R3是氫或甲基；
L 是鍵、-O (CH2)_ 或-S (CH2)-； R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是萘基或苯基，其中它們各自任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、鹵代(CrC6)烷基或鹵素；且R8為不存在。
13.權(quán)利要求10的化合物，其為 (2R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁酰胺； (2R)-N-羥基-2-甲基-4-(5-甲基-4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺； (2R)-4-[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-lH-l，2，3-三唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； (2R) -4-[4-(2，3- 二氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羥基-2-甲基 _2_(甲基磺酰基)丁酰胺； (2R) -N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4- [4- (2，3，4-三氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]丁酰胺； (2R) -4-[4-(2，3- 二氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羥基-2-甲基 _2_(甲基磺?；?丁酰胺； (21?)-4-[4-(3，4-二氟苯基)-111-1，2，3-三唑-1-基]4-羥基-2-甲基 _2_(甲基磺?；?丁酰胺； (2R) -4-[4- (3，4- 二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N-羥基-2-甲基 _2_ (甲基磺?；?丁酰胺； (2R)-4-[4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-lH-l，2，3-三唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺酰基)丁酰胺； (2R) -4-[4- (4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； (2R) -4-[4- (4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； 4- (4- {[ (4-溴苯基)硫烷基]甲基} -1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺； 4-[4-(4-氯苯基)-lH-l，2，3-三唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； 4- (4- {[ (3-氯苯基)硫烷基]甲基} -1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； 4-(4-{[(2-叔丁基苯基)硫烷基]甲基}-lH-l，2，3-三唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； 4- (4- {[ (4-氯苯基)硫烷基]甲基} -1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-{4-[(萘-2-基氧基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基} 丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-({[2-(丙-2-基)苯基]硫烷基}甲基)-lH-l，2，3-三唑-1-基]丁酰胺； 4-(4-{[(2-乙基苯基)硫烷基]甲基}-lH-l，2，3-三唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-(4-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-lH-l，2，3-三唑-1-基)丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-{4-[(萘-1-基氧基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基} 丁酰胺； 4-{4-[(3-叔丁基苯氧基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-4-(4-{[3-(甲基硫烷基)苯氧基]甲基}-lH-l，2，3-三唑-1-基)-2-(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-4-[4-(4-甲基苯基)-lH-l，2，3-三唑-1-基]-2-(甲基磺酰基)丁酰胺； 4-[4-(2-溴苯基)-lH-l，2，3-三唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； 4-{4-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； 或其藥學(xué)可接受的鹽。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中 X是N ;且
Y 是 CR4.
15.權(quán)利要求14的化合物，其中 R1 是(C1-C3)烷基； R2 是(C1-C3)烷基； R3是氫； R4是氫或(C1-C3)烷基； L是鍵或(C2-C6)亞炔基； R7是(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、氰基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C5-C12)雜芳基或(C3-C13)雜環(huán)；且 R8為不存在、是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C「C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或(C5-C12)雜芳基。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中 R1是甲基； R2是甲基; R3是氫； R4是氫或甲基； L是鍵或-C = C-; R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是二氫茚基、苯基或四氫萘基，其中它們各自任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氰基、亞乙二氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵素、羥基或氧代；且R8為不存在、是(C3-C8)環(huán)烷基或(C5-C12)雜芳基。
17.權(quán)利要求14的化合物，其中 R1是甲基； R2是甲基; R3是氫； R4是氫或甲基； L是鍵或-C = C-; R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是二氫茚基、苯基或四氫萘基，其中它們各自任選地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氰基、亞乙二氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、鹵素、羥基或氧代；且 R8為不存在、是(C3-C8)環(huán)烷基或(C5-C12)雜芳基，其中(C3-C8)環(huán)烷基是任選地被氰基取代的環(huán)丙基，且其中(C5-C12)雜芳基是異噁唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基或噻二唑基，其中它們各自任選地被I個(gè)取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷基或NZ1Z2,其中Z1和Z2是氫。
18.權(quán)利要求14的化合物，其中 R1是甲基； R2是甲基; R3是氫； R4是氫； L是鍵； R7是(C5-C12)雜芳基，其中(C5-C12)雜芳基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其中它們各自任選地被I個(gè)取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2是氫；且 R8為不存在、是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基。
19.權(quán)利要求14的化合物，其中 R1是甲基； R2是甲基; R3是氫； R4是氫； L是鍵； R7是(C5-C12)雜芳基，其中(C5-C12)雜芳基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑基、吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其中它們各自任選地被I個(gè)取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、鹵素、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2是氫；且 R8為不存在、是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C「C6)烷基，其中(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基是芐基，且其中(C6-C12)芳基是任選被I個(gè)是鹵素的取代基取代的苯基。
20.權(quán)利要求14的化合物，其中 R1是甲基； R2是甲基;R3是氫； R4是氫； L是鍵； R7是(C1-C6)烷基或氰基；且 R8為不存在。
21.權(quán)利要求14的化合物，其中 R1是甲基； R2是甲基; R3是氫； R4是氫； L是鍵； R7是(C5-C8)環(huán)烯基或(C3-C8)環(huán)烷基，其中(C5-C8)環(huán)烯基是環(huán)己烯基,且其中(C3-C8)環(huán)烷基是環(huán)己基或環(huán)戊基；且R8為不存在。
22.權(quán)利要求14的化合物，其中 R1是甲基； R2是甲基; R3是氫； R4是氫； L是鍵； R7是(C3-C13)雜環(huán)，其中(C3-C13)雜環(huán)是2，3-二氫苯并呋喃基；且 R8為不存在。
23.權(quán)利要求14的化合物，其為 (2R)-4-[4-(環(huán)己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺酰基)丁酰胺； (2R) -4- (4-環(huán)己基-1H-吡唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；(2R) -4- (4-環(huán)戊基-1H-吡唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；(2R)-N-羥基-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺?；?丁酰胺；(2R) -N-羥基-2-甲基-4- (4-甲基-1H-吡唑-1-基)_2_ (甲基磺?；?丁酰胺；(2R) -N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4- (4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酰胺；(2R) -4- (4-氰基-1H-吡唑-1-基)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；(2R) -N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑_1_基]丁酰胺； (2R) -N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-[4-(喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺； (2R) -4-[4-(I, 3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； (2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺酰基)丁酰胺； (2R)-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(I，3-噁唑-2-基)苯基]-1H-吡唑-1-基} 丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4- (4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酰胺； N-羥基-2-甲基-4-[4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-4-[4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-4-[4-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-4-[4-(3-羥基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； 4-[4-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； 4-[4-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；4-[4-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；4-[4-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺；N-羥基-4-[4-(4-羥基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-4-[4-(4-羥基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-4-[4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； 4-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H- 吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺酰基)丁酰胺； 4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； 4-[4-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺酰基)丁酰胺； 4-[4-(2，4-二.氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； 4-[4-(2，5_ 二氟苯基)-lH-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(40-92be)-lH-吡唑-1-基]丁酰胺； 4- [4- (2，3- 二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺； 4-[4-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基一2.?—(甲基磺酰基)丁酰胺； 4-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4- [4- (3-氧代-2，3- 二氫-1H-茚-5-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4- [4-(1-氧代-2，3- 二氫-1H-茚_5_基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺；4- [4- (2，3- 二氫-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺； 4-[4-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； 4-[4-(3，4-二.甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺酰基)丁酰胺； 4-{4-[4-(1-氰基環(huán)丙基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-4-[4-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基]-2-(甲基磺?；?丁酰胺； 4-{4-[3-( 二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； 4- [4- (3-氨基異喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_ (甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4- {4- [4- (1H-吡唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-1-基} 丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4- {4- [3- (1H-吡唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-1-基} 丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-{4-[4-(1，3_噁唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-1-基} 丁酰胺；` N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-{4-[4-(1，2_噁唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-1-基} 丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[3-(1，2_噁唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-1-基} 丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-[4-(8-氧代-5，6，7，8-四氫萘_2_基)_1H_吡唑-1-基]丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-l-基} 丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基} 丁酰胺； 4-[4-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-4-[4-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-1H-吡唑_1_基]_2_(甲基磺酰基)丁酰胺； 4-[4- (2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-4-{4-[6-(2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基-}-2-(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-2-(甲基磺?；?丁酰胺； 4-[4-(1-芐基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-4-{4-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-2-(甲基磺?；?丁酰胺； 4-{4-[3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺?；?丁酰胺； 6-{1_[4-(羥基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺?；?-4-氧代丁基]-lH-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺； 5-{1_[4-(羥基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺?；?-4-氧代丁基]-lH-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺； 4- {4-[1- (4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]-1H-吡唑-1-基} -N-羥基-2-甲基一2—(甲基磺?；?丁酰胺； N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?-4-{4-[4-(I，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-1H-吡唑-1-基} 丁酰胺； 4-[4-(2-乙基-1，3-苯 并噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羥基-2-甲基_2_(甲基磺酰基)丁酰胺； N-羥基-2-甲基-4-{4-[4-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-2-(甲基磺?；?丁酰胺； 或其藥學(xué)可接受的鹽。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中 X是CR4 ;且 Y是N。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中 R1是甲基； R2是甲基; R3是氫； R4是氫； L是鍵； R7是(C6-C12)芳基；且 R8為不存在。
26.權(quán)利要求24的化合物，其為N-羥基-2-甲基-2-(甲基磺?；?_4_(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
27.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的化合物與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑的混合物。
28.治療細(xì)菌感染的方法，包含對(duì)有此需要的患者給予治療有效量的權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的化合物。
29.權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的化合物在制備用于細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D413/04GK103492368SQ201280017449
【公開日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2012年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月8日
【發(fā)明者】M·F·布朗, J·M·陳, M·梅爾尼克, J·I·蒙哥馬利, U·賴?yán)? 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠