作為pi3激酶抑制劑的雜環(huán)化合物的制作方法
【專利摘要】包括其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、代謝物和藥學(xué)上可接受鹽在內(nèi)的式I化合物可用于抑制PI3K的δ同工型，以及用于治療由脂質(zhì)激酶介導(dǎo)的障礙如炎癥、免疫障礙和癌癥。公開了用式I化合物體外、原位和體內(nèi)診斷、預(yù)防或治療哺乳動物細(xì)胞中的該類障礙或相關(guān)病理學(xué)病癥的方法。
【專利說明】作為PI3激酶抑制劑的雜環(huán)化合物
發(fā)明領(lǐng)域[0001]概括而言，本發(fā)明涉及用于治療由脂質(zhì)激酶(lipid kinase)介導(dǎo)的障礙例如炎癥、免疫學(xué)障礙和癌癥的化合物，更具體地，涉及抑制PI3激酶活性的化合物。本發(fā)明還涉及用所述化合物體外、原位和體內(nèi)診斷或治療哺乳動物細(xì)胞或相關(guān)病理學(xué)病癥的方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]磷脂酰肌醇(PI)(在細(xì)胞膜中發(fā)現(xiàn)的一種磷脂)在細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。已經(jīng)表明通過3’ -磷酸化的磷酸肌醇進(jìn)行的細(xì)胞發(fā)信號參與許多細(xì)胞過程，例如惡性轉(zhuǎn)化、生長因子發(fā)信號、炎癥和免疫(Rameh等(1999) J.Biol Chem, 274:8347-8350)。負(fù)責(zé)產(chǎn)生這些磷酸化的發(fā)信號產(chǎn)物的酶一磷脂酰肌醇3-激酶(也被稱為PI3-激酶或PI3K) —最初被鑒定為具有與在肌醇環(huán)的3’ -羥基上磷酸化磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物的病毒癌基因蛋白質(zhì)和生長因子受體酪氨酸激酶相關(guān)的活性(Panayotou等(1992)TrendsCell Biol2:358-60)。
[0004]磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是磷酸化位于磷酸肌醇的肌醇環(huán)的3-羥基殘基上的脂質(zhì)的脂質(zhì)激酶(Whitman等(1988)Nature, 332:664)。由PI3-激酶產(chǎn)生的3’-磷酸化的磷月旨(PIP3)作為募集具有脂質(zhì)結(jié)合區(qū)域(包括plekstrin同源(PH)區(qū)域)的激酶例如Akt和磷酸肌醇依賴性激酶-1 (PDKl)的第二信使發(fā)揮作用。Akt與膜PIP3結(jié)合使得Akt易位到質(zhì)膜，從而使Akt與負(fù)責(zé)活化Akt的TOKl接觸。腫瘤抑制基因磷酸酶PTEN將PIP3去磷酸化，因此作為Akt活化的負(fù)調(diào)節(jié)劑起作用。PI3-激酶Akt和TOKl在包括細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、增殖、存活、細(xì)胞凋亡和能動性在內(nèi)的許多細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)中很重要，并且是諸如癌癥、糖尿病和免疫性炎癥等疾病的分子機(jī)理的重要構(gòu)成部分(Vivanco等(2002)Nature Rev.Cancer2:489;Phillips 等(1998)Cancer83:41)。
[0005]PI3激酶是一種由p85和pi 10亞基組成的異源二聚體(Otsu等(1991)Cell65:91-104;Hiles 等(1992)Cell70:419-29)。已經(jīng)鑒定了四種不同的 I 類 PI3K，其分別被命名為 PI3Ka (alpha)、β (beta)、δ (delta)和 y (gamma),其各自由不同的 IlOkDa 的催化亞基和調(diào)節(jié)亞基組成。更特定地，催化亞基中的三種，即PllOa、pllO β和pllO δ各自與相同的催化亞基ρ85相互作用；而pllO Y與一種不同的調(diào)節(jié)亞基plOl相互作用。這些PI3K各自在哺乳動物細(xì)胞和組織中的表達(dá)方式也不一樣。
[0006]已經(jīng)證明pllO δ同工型參與與免疫-炎性疾病有關(guān)的生物學(xué)功能，包括自B-細(xì)胞受體、T細(xì)胞受體的發(fā)信號、肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的FcR發(fā)信號、以及破骨細(xì)胞功能/RANKL發(fā)信號(Berndt等(2010)NatureChemical Biology;Wi11iams 等(2010)Chem.&Biol.17:123-134;Chantry等(1997) Jour, of BioI.Chem.272 (3 I):19236-19241;Deane J 和 Fruman DA(2004)Annu.Rev.1mmunol.2004.22:563-98;Janas 等.(2008)The Journal ofImmunology, 180:739-746;Marone R 等.(2007)Biochim.Biophy.Acta, 1784:159-185。PI3K δ基因的缺失或選擇性引入PI3K δ的催化惰性的突變體使得B細(xì)胞增殖和發(fā)信號幾乎被完全消除，并且也損害通過T細(xì)胞進(jìn)行的發(fā)信號。[0007]發(fā)明概述
[0008]本發(fā)明涉及具有PI3激酶抑制活性和相對于與pllO α同工型結(jié)合而言選擇性地與PllO δ同工型結(jié)合的式I的雜環(huán)(包括4-取代的嘧啶)化合物。
[0009]式I化合物具有結(jié)構(gòu):
[0010]
【權(quán)利要求】
1.化合物，其選自式1:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y具有結(jié)構(gòu):


R7
R9 R8 其中波浪線表示連接位點；
R7、R8 和 R9 獨立地選自 H、F、Cl、Br、1、-CH3、-CH2CH3、-C (CH3) 3、-CH2OH, -CH2CH2OH, -C (CH3) 20H、-CH2OCH3、-CN、-CF3、-CO2H, -COCH3、-⑴C (CH3) 3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON (CH3) 2、-CONHCH2CH2OCH3'-CON (CH2CH2) 20、_C0N (CH2CH2) 2N (CH3)、-C (CH3) 2C0NH2、-NO2、-NH2、-NHCH3'-N (CH3) 2、-NHCOCH3 >-NHS (0) 2CH3、-N (CH3) C (CH3) 2C0NH2、-N (CH3) CH2CH2S (0) 2CH3、=0、_0H、_0CH3、_0CF3、-S (0) 2N(CH3) 2>-SCH3>-S (0) 2CH3、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁烷基、嗎琳代和1，1- 二氧代_唾喃-4-基； 或者:(iv) R6和R9，或(V) R8和R9形成任選地被一個或多個R12基團(tuán)取代的5元或6元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其選自式Ia:
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其選自式Ib:
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其選自式Ic:
6.權(quán)利要求1或2的化合物，其選自式Id:

7.權(quán)利要求1至6中任意一項的化合物，其中Z1是CR1；Z2是CR2 ；Z3是CR3 ;且Z4是CR4。
8.權(quán)利要求1至7中任意一項的化合物，其中R1、!?2、!?3和R4獨立地選自H、F、C1、-CH3和 _CN0
9.權(quán)利要求1至8中任意一項的化合物，其中R1、!?2、!?3和R4中一個或多個是F或Cl。
10.權(quán)利要求1至7中任意一項的化合物，其中R1是任選地被取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、1，1- 二氧代-噻喃-4-基、吲唑基、氧雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、苯基、吡喃基、吡唑基或吡啶基。
11.權(quán)利要求1至10中任意一項的化合物，其中R5是-CH3且R6是H。
12.權(quán)利要求1至11中任意一項的化合物,其中R7是H。
13.權(quán)利要求1和7至12中任意一項的化合物，其中Y是[1，3，5]三嗪、吡啶基或噠嗪酮。
14.權(quán)利要求1至10和12至13中任意一項的化合物，其中R5和R6形成任選地被一個或多個R12基團(tuán)取代的5元或6元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)。
15.權(quán)利要求2至6中任意一項的化合物，其中R6和R9形成任選地被一個或多個R12基團(tuán)取代的5元或6元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R6和R9形成咪唑基、哌啶酮基、吡咯烷基或吡唑基環(huán)。
17.權(quán)利要求2至6中任意一項的化合物，其中R8和R9形成任選地被一個或多個R12基團(tuán)取代的5元或6元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R8和R9形成咪唑基、哌啶酮基、吡咯烷基或吡唑基環(huán)。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中X1是N且Z1是GX1和Z1形成任選地被一個或多個R12基團(tuán)取代的5元、6元或7元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)。
20.權(quán)利要求1至18中任意一項的化合物，其中Rki是任選地被一個或多個選自F、Cl和CH3的基團(tuán)取代的苯基。
21.權(quán)利要求1至18中任意一項的化合物，其中Rki是任選地被取代的具有3-20個環(huán)原子的雜環(huán)基。
22.權(quán)利要求1至21中任意一項的化合物，其選自: N-(1-(3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N-(1-(3-苯基苯并呋喃-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (R)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， 9-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺， N-(1-(1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S) -N-(1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (R) -N-(1-(4-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S) -N-(1-(7-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， 4-氨基-8-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-5 (8H)-酮， (S)-4-(2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯， (S)-N-(1-(1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-1-(4-(2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶_1_基)乙酮， N-(1-(3-苯基-1H-吲哚-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(5-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，(S) -N-(1-(6-甲基-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(4-氯-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，(S)-l-(4-(2-(l-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1Η-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮， (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈， (S)-N-(1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(7-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，(S)-l-(4-(2-(l-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1Η-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-( 二甲基氨基)乙酮， (S)-3-(4-(2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶_1_基)丙腈， (S) -N-(1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N-((IS)-1-(1-(四氫-2H-吡喃-3-基)-1Η-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)_9H_嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(1-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-4-(2-(1-(9H-嘌 呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑_1_基)-N-異丙基哌啶-1-甲酰胺， (S) -N- (1- (1- (1-異丙基哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， N-(⑶-1-(1- ((R)-1-異丙基哌啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， 2-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)_1Η_苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙酰胺， 1-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)_1Η_苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-( 二甲基氨基)乙酮， 1-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-2-羥基-2-甲基丙烷-1-酮， (S)-N-(1-(4-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， (S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺， (S)-N-(1-(7-氯-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺， 7-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_胺， 5-碘-7-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶_4_胺， 3-碘-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_胺，3-甲基-1- ((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-胺， (S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_4_胺，(S)-5-甲基-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)_7H_吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-胺， (S)-M-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺， (S)-M-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)嘧啶_4，6-二胺， (S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-5H-吡咯并[3，2_d]嘧啶_4_胺， (S)-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_胺， (S)-N6-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2，6-二胺， 2-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)_1Η_苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)乙醇， 2-((R)-3-(2-((S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)_1Η_苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-1-基)-N, N- 二甲基乙酰胺， 3-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-醇， 3-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧唳_3_基)-5-氟苯酌.， 3-(1H-吲哚-3-基)-1- ((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺， 4-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧唳_3_基)~2~氟苯酌.， N-(6-(4-氨基-1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺， 1-((1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_6_胺， (S) -8-甲基-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺，(S)-1-甲基-N-(1-(1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-1H-吡唑并[4，3_d]嘧啶-5-胺， (S)-N-(1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙基)-7H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(5-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-7H-嘌呤-6-胺， 9- ((3-苯基-1H-吲哚-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺， 9- ((3-苯基苯并呋喃-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺， 1-((3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺， N- ((3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺， 9- ((3-苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺，和 9-((3-鄰-甲苯基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
23.權(quán)利要求1至21中任意一項的化合物，其選自: (9H-嘌呤-6-基)-[1-(3_鄰-甲苯基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_2_基)-乙基]-胺， [(S)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 3-{2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-芐腈， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺， 2-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2- (7H-嘌呤-6-基氨基)-乙醇，[⑶-1- (6-氯-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 4-{6-氟-2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-環(huán)己烷甲腈， (IR, 2R)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(7H-嘌呤_6_基氨基)-丙烷-2-醇， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，(9H-嘌呤-6-基)-[(S)-l-(3-間-甲苯基-3H-咪唑并[4，5_b]吡啶_2_基)-乙基]-胺， [⑶-1- (7-溴-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，[1-(7-氯-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，N-4-[(S)-l-(3-間-甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6- 二胺， [⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-甲基-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [⑶-1-(6-氟-7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 6-[(S)-2-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)_吡咯烷_1_基]-9H-嘌呤， KS)-l-[6-氟-1-(3-氟-苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺， {1-[6-氟-1- (4-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤_6_基)-胺， (S) -3- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-3- (9H-嘌呤-6-基氨基)-丙烷-1-醇， [(R)-1-(6-氟-7-甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]_ (9H-嘌 呤-6-基)_胺， 5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈， [1-(6, 7- 二氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， ((S)-1-[3-(3-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}_(9H_ 嘌呤-6-基)_胺， ((S)-1-[3-(4-氯-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]-乙基}_(9H_ 嘌呤-6-基)_胺， [1-(7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， {1-[6-氟-1- (2-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤_6_基)-胺， [2-甲基-1- (3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， 5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-苯并咪唑_4_甲酸甲酯， [1-(7-環(huán)丙基-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [1-(1-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [2-乙氧基-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，[⑶-1- (1-環(huán)己基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺，{5-氟-3-苯基-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑_4_基} - (4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮， {5-氟-3-苯基-2- [1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-基}-嗎啉-4-基-甲酮， 5-氟-3-苯基-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑_4_甲酸二甲基酰胺， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，[1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， [1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(7H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(7H-嘌呤-6-基)-胺， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺，[1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺，[1-(6, 7- 二氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_ 胺， [1-(6, 7- 二氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， 5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈， 5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， {1-[6-氟-1- (4-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤_6_基)-胺， {1-[6-氟-1- (4-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤_6_基)-胺， 2-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2- (7H-嘌呤-6-基氨基)-乙醇， 2-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-2- (7H-嘌呤-6-基氨基)-乙醇， {1-[6_氟-1-(3-甲氧基-苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺， U-[1- (4-溴-苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤_6_基)-胺， 4-{6-氟-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-芐腈， 3-{6-氟-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-苯酚， {1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， [(R)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [1-(4，6- 二氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，[1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤-6-基)_胺， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲基-丙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1- (6-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤-6-基)_胺， [1-(1-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺，[1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺，{1-[6-氟-1-(3-氟-吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，{1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， [1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [1-(6-氟-1-吡嗪-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺， 5-氟-3-苯基-2- [ (S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈， [1-(6-氟-1-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺， 4-氨基-6-[⑶-1 - (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲月青， [⑶-1- (6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， 4- {6-氟-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-芐腈， {1-[6_氟-1-(3-甲氧基-苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 3-{6-氟-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-苯酚， {1-[6_氟-1-(3-甲氧基-苯基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)-胺， 3-{6-氟-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-苯酚， 4-{6-氟-2-[1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-芐腈， 5-氟-N4-[l-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-嘧啶_2，4-二胺， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-噻唑啉-4-基-胺， 2- ((R) -3- {6-氟-2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-苯并咪唑_1_基} _哌啶-1-基)_乙醇， 2- ((R) -3- {6-氟-2-[ (R)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-苯并咪唑_1_基} _哌啶-1-基)_乙醇， N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-6_甲基-[1，3，5]三嗪-2，4-二胺， 2-((R) -3- {6-氟-2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-苯并咪唑-1-基}-哌啶-1-基)_乙醇， {⑶-1- [6-氟-1- (5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤-6-基)_胺，[⑶-1- (6-氟-1-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺，N- {6-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-9H-嘌呤_2_基}-乙酰胺， {1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1-(6-甲基氨基-吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} -(9H-嘌呤-6-基)_胺， N-[1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-嘧啶_4，6- 二胺， N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4- 二胺，N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-N’，N’-二甲基-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺， 6-氯-N-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4- 二胺， [(R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-甲氧基-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， 4-氨基-6- [ (R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑_2_基)-2-甲氧基-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， [1-(7-溴-6-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺，{5-氟-3-苯基-2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑_4_基}-嗎啉-4-基-甲酮， [⑶-1- (7-環(huán)丙基-6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， 4-氨基-6-[⑶-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， N-[(S)-l-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-6-甲氧基_[1，3，5]三嗪-2，4-二胺， 4-氨基-6-{⑶-1-[6-氟-1- (5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基氨基}_嘧啶-5-甲腈， 2-(⑶-3-{6-氟-2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-苯并咪唑_1_基} _哌I啶-1-基)_乙醇， 3-苯基-2-[ (S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲腈， (R) -2-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-2- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙醇， 5-氟-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-吡啶-3-基-3H-苯并咪唑-4-甲月青， [1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基-胺， [1-(6-氟-1-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺，[1-(6-氟-1-嘧啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(7H-嘌呤_6_基)-胺， 4-氨基-6- ((S)-1-{6-氟-1-[ (S)-1-(2-羥基-乙基)-哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-乙基氨基)-嘧啶-5-甲腈， N-[(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-[1，3，5]三嗪-2，4，6-三胺， 4-氨基-6-[⑶-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-醇， [(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H_嘌呤-6-基)_胺， 4-氨基-6-[(S)-1-(6-氟-7-甲基-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑_2_基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 5-氟-2-[(S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-4-甲月青， 2-[⑶-1- (6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-氟-3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-4-甲腈， [⑶-1- (7-溴-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， (9H-嘌呤-6-基)-[⑶- 1- (3-吡啶-2-基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-胺， [⑶-1- (7-環(huán)丙基-6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， {1-[6-氟-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-1Η-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H-嘌呤-6-基)_胺， 4-氨基-6-[l-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈，[(S)-1-(7-環(huán)丙基-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， (9H-嘌呤-6-基)-[⑶-1-(1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-胺， 4-氨基-6-[⑶-1- (7-環(huán)丙基-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6-[⑶-1-(1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲月青， 4-氨基-6-[⑶-1- (7-溴-6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑_2_基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)-乙基氨基]-嘧啶_5_甲月青， [1-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， (S)-3-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-(9H-嘌呤-6-基氨基)_丙烷-1-醇， 5-氟-3-苯基-2-[⑶-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑_4_甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺，4-氨基-6-[⑶-1- (7-環(huán)丙基-6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑_2_基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， [(R)-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [⑶-1- (6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [(R)-1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， (S)-N6-(1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-9H-嘌呤-2，6-二胺， 3-苯基-2-[(S)-l-(9H-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-苯并咪唑-4-甲酸酰胺， 4-[⑶-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-煙腈， [⑶-1- (6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(2-三氟甲基-9H-嘌呤-6-基)_胺， 2-氯-4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 4-[⑶-1- (6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， [(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-吡啶并[3，2-d]嘧唳~4~基-胺， 4-氨基-6- {(S)-1-[6-氟-7-(嗎啉-4-羰基)-1-苯基-1H-苯并咪唑_2_基]-乙基氨基}_嘧啶-5-甲腈， 4-[⑶-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-煙腈， [(S)-l-(l-苯并[1，3 ]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)-胺， [(S)-l-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-基-胺， [(S)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-基-胺， 5-氯-4-[⑶-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮， 4-氯-5-[⑶-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮， 5-[⑶-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮， 4-[⑶-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮， 5-氟-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)_乙基]-3H-苯并咪唑_4_醇， 2-氨基-4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-嘧唳-5-甲腈， {⑶-1- [6-氟-1- (3-嗎啉-4-基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基} - (9H-嘌呤-6-基)_胺， 2-[⑶-1- (6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-氟-3-苯基-3H-苯并咪唑_4_甲腈，4-氨基-6-{(R)-1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑_2_基]-乙基氨基}_嘧啶-5-甲腈， [⑶-1- (6-氟-1-嘧啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， 2-氨基-4-[⑶-1- (6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-6-甲基-嘧啶-5-甲腈， [(R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， 4-氨基-6-[(R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6- [ (R) -1- (3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6- [ (S) -1- (3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， [(S)-1-(6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤-6-基)_胺， 4-氨基-6-[⑶-1- (6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-煙腈， 6-氨基-5-氯-4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]_2_甲基-2H-噠嗪-3-酮， 6-氨基-4-氯-5-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]_2_甲基-2H-噠嗪-3-酮， 4-氨基-6- [ (R)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲月青， 6-氨基-4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮， 4-氨基-6-[⑶-1-(7-氰基甲基-6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 5-氟-3-(5-氟-吡啶-3-基)-2-[⑶-1- (9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-苯并咪唑_4_甲腈， 2-[(S)-1-(6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5_氟-3-(5-氟-吡啶-3-基)-3H-苯并咪唑-4-甲腈， 4-氨基-6-[⑶-1-(6-氟-1-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6-{(S)-l-[l-(3，5-二氟-苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基氨基}_嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-KS)-l-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑_2_基]-丙基氨基}_嘧啶-5-甲腈， [(S)-1-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-吡唑并[I, 5-a] [1,3, 5]三嗪-4-基-胺，[(S)-l-(6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(3H-咪唑并[4，5_b]批唆_7_基)-胺， 4-氨基-6-[⑶-1-(6-氟-7-羥基甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[⑶-1- (6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6-[ (R)-1-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑_2_基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， [(R)-1-(6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， [⑶-1- (6-氟-1-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(9H-嘌呤_6_基)-胺， 4-氨基-6-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基氨基]-嘧啶-5-甲月青， {⑶-1- [6-氟-1- (5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-丙基} - (9H-嘌呤-6-基)_胺， [⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-(7H-嘌呤-6-基)-胺，{(S)-l-[l-(3, 5- 二氟-苯基)-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基}-(9H_嘌呤-6-基)_胺， 2-氨基-4-[⑶-1- (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧啶-5-甲月青， 2-氨基-4-KS)-1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑_2_基]-乙基氨基}_嘧啶-5-甲腈， 2-氨基-4-KS)-1-[6-氟-1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-乙基氨基}-6_甲基-嘧啶-5-甲腈， 2-氨基-4-[1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)-乙基氨基]-嘧啶_5_甲月青， 2-氨基-4-甲基-6-[1-(3-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶_2_基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 2-氨基-4-[⑶-1- (6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]-嘧唳-5-甲腈， 2-[⑶-1- (2-氨基-5-氰基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-乙基]-5-氟-3-吡啶-2-基-3H-苯并咪唑-4-甲腈， 4-氨基-6-[ (R)-1-(6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑_2_基)-2-羥基-乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[⑶-1- (6-氟-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基氨基]_2_羥基-嘧啶-5-甲腈，和 4-氨基-6-((6-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基)嘧啶-5-甲腈。
24.權(quán)利要求1至21中任意一項的化合物，其選自: 9-[(6-氟-1-苯基-苯并咪唑-2-基)甲基]嘌呤-2-胺， N-[ (IS)-1-(1-環(huán)丁基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺，N-[ (IS)-1-(1-環(huán)丙基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 3-[(6-氟-1-苯基-苯并咪唑-2-基)甲基]嘌呤-6-胺， 9-[(6-氟-1-苯基-苯并咪唑-2-基)甲基]嘌呤-6-胺， 3-[6_氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁基酯， N-[1-[1-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-6-氟-苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， N-[1-(6-氟-1-異丙基-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺， N-[(IS)-1-[6-氟-1-(1-異丙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 2-( 二甲基氨基)-1_[3-[6-氟-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑_1_基]氮雜環(huán)丁烷-1-基]乙酮， 5-[6_氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]-1H-吡啶-2-酮， 2-[3-[6_氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷_1_基]乙醇， 3-[6_氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]苯酚， N-[1-(6-氟-1-吡嗪-2-基-苯并咪唑-2-基)乙基]-7H-嘌呤-6-胺， 3-環(huán)丙基-5-氟-2-[(IS)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑_4_甲酸甲酯， 3-[6_氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]苯酚， 3-[6_氟-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]苯酚， [3-環(huán)丙基-5-氟-2- [ (IS)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑_4_基]-嗎啉代-甲酮， 3-[6-氟-2-[(IS)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]環(huán)丁醇， 3-[6-氟-2-[(IS)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]環(huán)丁醇， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-(3-羥基環(huán)丁基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈， N-[ (IS)-1-(1-芐基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 4-氨基-6-[[(lS)-l-(l-芐基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧啶-5-甲月青， 4-氨基-6-[[(lS)-l-(7-溴-1-環(huán)丙基-6-氟-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈， N-[(IS)-1-[6-氟-1-(3-甲氧基環(huán)丁基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， N-[(IS)-1-[6-氟-1-(3-甲氧基環(huán)丁基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， (S)-N-(1-(7-氟-5,6-二氫-4H-咪唑并[4，5，l_ij]喹啉-2-基)乙基)_9H_ 嘌呤-6-胺， 3-[6-氟-2-[(IS)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]苯并咪唑-1-基]環(huán)丁烷甲腈， [3-環(huán)丙基-5-氟-2-[(lS)-l-(噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-基氨基)乙基]苯并咪唑-4-基]-嗎啉代-甲酮， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(嗎啉-4-羰基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈，4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-(1-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(IS)-1-[6-氟-1-(1-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺，4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-(3-羥基環(huán)丁基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈， [(S)-1-(5-氟-6，7, 8, 9-四氫 _2，9a- 二氮雜苯并[cd]奧-1-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺， 4-氨基-6-[ (S)-1- (5-氟-6，7, 8，9-四氫-2，9a- 二氮雜苯并[cd]奧,-1-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈， [(S)-1-(7-氟-4-甲基-5，6- 二氫-4H-咪唑并[4，5，Ι-1j]喹啉-2-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-異丙基-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(1S)-1_[6-氟-1-異丙基-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺，4-氨基-6-[[(IS)-1-[1-乙基-6-氟-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(IS)-1-[1-乙基-6 -氟-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺，N-[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺，4-氨基-6-[[(IS)-1-[1-環(huán)丙基-6-氟-7-(3-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-(1-環(huán)丙基-6-氟-7-苯基-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-(2-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(IS)-1-[6-氟-1-(2-甲基吡唑-3-基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(IS)-1-[6-氟-1-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 4-氨基-6-[[(lS)-l-[6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(lS)-l-(7-溴-1-甲基-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧啶-5-甲月青， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[7-(3-氰基苯基)-1-甲基-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[7-(4-氰基苯基)-1-甲基-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈，4-氨基-6-[[(lS)-l-(6-氟-1-甲基-7-苯基-苯并咪唑-2-基)乙基]氨基]嘧唳-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(3-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6- [ [ (IS)-1-[6-氟-7- (1H-吲唑-4-基)-1-甲基-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(1-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(1Η-吡唑-4-基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， 4-氨基-6-[[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(4-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(IS)-1-(7-溴-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺， N-[(IS)-1-(6-氟-1-甲基-7-苯基-苯并咪唑-2-基)乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 4-氨基-6- [[ (IS)-1-[7- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)-6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基]乙基]氨基]嘧啶-5-甲腈， N-[(IS)-1-[6-氟-1-甲基-7-(4-吡啶基)苯并咪唑-2-基]乙基]-9H-嘌呤-6-胺， 4-氨基-6-[1_(6_氟- 3，4- 二氫-5-氧雜-1，2a- 二氮雜危~2~基)乙基氨基]P密唳-5-甲腈， [1-(6-氟-3，4- 二氫-5-氧雜-1，2a- 二氮雜苊_2_基)乙基]-(9H_嘌呤-6-基)胺，4-氨基-6-[ (S)-1- (5-氟-8，9-二氫-7H-6-氧雜-2，9a_二氮雜苯并[c, d]奧,-1-基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈， [⑶_1_ (5-氟-8，9- 二氫-7H-6-氧雜-2，9a- 二氮雜苯并[c, d]奧-1-基)乙基]-(9H-嘌呤-6-基)胺， 4-氨基-6- [ (S)-1-((R) -6-氟-3-甲基-3，4- 二氫-5-氧雜-1，2a- 二氮雜苊 _2_ 基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈， [⑶_1_ ((R) _6_氟-3-甲基-3，4- 二氫-5-氧雜-1，2a- 二氮雜危~2~基)乙基](9H-嘌呤-6-基)胺， 4-氨基-6- [ (S)-1-((S) -6-氟-3-甲基-3，4- 二氫-5-氧雜-1，2a- 二氮雜苊 _2_ 基)乙基氨基]嘧啶-5-甲腈， [⑶_1_ (⑶_6_氟-3-甲基-3，4- 二氫-5-氧雜_1，2a- 二氮雜危~2~基)乙基](9H-嘌呤-6-基)胺， 4-氨基-6-[⑶-1-(1-環(huán)丙基-6-氟-7-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑_2_基)乙基氨基]-嘧啶-5-甲腈，和 (6-氟-1-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(9H-嘌呤-6-基)胺。
25.化合物，其選自式1:
26.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至25中任意一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
27.權(quán)利要求26的藥物組合物，其進(jìn)一步包含化療劑。
28.制備藥物組合物的方法，其包括使權(quán)利要求1至25中任意一項的化合物與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合。
29.治療疾病或障礙的方法，該方法包括給患有疾病或障礙的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1至25中任意一項的化合物，所述疾病或障礙選自癌癥、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)病學(xué)障礙，并且由PI3激酶的pllO δ同工型介導(dǎo)。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述疾病或障礙是免疫障礙。
31.權(quán)利要求29的方法，其中所述疾病或障礙是全身性和局部炎癥、關(guān)節(jié)炎、與免疫抑制有關(guān)的炎癥、器官移植物排斥、變態(tài)反應(yīng)、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、皮炎、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、多發(fā)性硬化、硬皮病/系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、抗嗜中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)血管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、銀屑病。
32.權(quán)利要求29的 方法，其中所述疾病或障礙是癌癥，其選自乳癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺瘤、甲狀腺癌、濾泡型癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、胰腺癌、骨髓障礙、淋巴瘤、多毛細(xì)胞癌、口腔前庭癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小腸癌、結(jié)腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥、霍奇金病、白血病、支氣管癌、甲狀腺癌、肝和肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤/成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑素瘤、腎和腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、急性骨髓性粒細(xì)胞白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性粒細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞白血病、髓性白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤或絨毛狀結(jié)腸腺瘤。
33.權(quán)利要求29的方法，其中所述疾病或障礙是造血系統(tǒng)惡性病，其選自白血病、非霍奇金淋巴瘤、彌漫型大造血系統(tǒng)淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)和髓樣細(xì)胞白血病(MCL)。
34.權(quán)利要求29的方法，其進(jìn)一步包括施用另外的治療劑，所述另外的治療劑選自化療劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、親神經(jīng)因子、治療心血管疾病的物質(zhì)、治療肝病的物質(zhì)、抗病毒劑、治療血液障礙的物質(zhì)、治療糖尿病的物質(zhì)和治療免疫缺陷障礙的物質(zhì)。
35.用于治療由ΡΙ3激酶的pllOδ同工型介導(dǎo)的病癥的藥盒，其包含: a)權(quán)利要求26的第一藥物組合物；和 b)使用說明書。
36.用作藥劑的權(quán)利要求1至25中任意一項的化合物。
37.權(quán)利要求1至25中任意一項的化合物用于治療疾病或障礙的用途，所述疾病或障礙選自癌癥、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)病學(xué)障礙，并且由PI3激酶的pllO δ同工型介導(dǎo)。
38.權(quán)利要求1至25中任意一項的化合物，其用于治療疾病或障礙，所述疾病或障礙選自癌癥、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)病學(xué)障礙，并且由ΡΙ3激酶的pllO δ同工型介導(dǎo)。
39.權(quán)利要求1至25中任意一項的化合物在制備藥劑中的用途。
40.權(quán)利要求39的用途，其中所述藥劑用于治療癌癥、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)病學(xué)障礙。
41.如上文所述的本 發(fā)明。
【文檔編號】C07D519/00GK103476767SQ201280017361
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年2月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月9日
【發(fā)明者】R·海爾德, S·普賴斯, B·薩菲納, P·P·A·薩維, E·M·蘇厄德, D·P·薩瑟琳, B·瓦什考伊茨 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司