專利名稱：一種4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的制備方法，屬于原料藥合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺，俗稱奧拉西坦，英文名為Oxiracetam。該藥品屬于Y氨基丁酸的環(huán)形衍生物，在醫(yī)學上作為大腦功能改進劑，是一種作用于腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膽堿能的益智藥，該藥主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有選擇性活化復雜的大腦皮質(zhì)功能，能促進合成腦內(nèi)ATP及乙酰膽堿，可以促進大腦新陳代謝并修復因物理因素、化學因素造成的腦組織損傷。由于其在恢復大腦皮層的功能和活性，治療大腦急性損傷和發(fā)育演化期損傷的出色療效，得到了廣泛應用。4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺(以下稱奧拉西坦)，是由意大利I. S. F公司于1977年首次合成，并于1984年上市。多年來，國內(nèi)外關(guān)于奧拉西坦的合成方法也大量出現(xiàn)。美國專利US4824861和US4868313中述及了奧拉西坦的準備方法，它們是經(jīng)過羥基保護、合環(huán)、脫去保護基、氨化等化學反應過程制備目標產(chǎn)物，但該方法工藝復雜、收率低、成本較高，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。日本專利JP62026267中提出以3_羥基_4_鹵代丁酸衍生物與甘氨酰胺鹽酸鹽反應制備目標產(chǎn)物，國際專利W02005/115978中使用劇毒的氰化鈉制備3-羥基-4-鹵代丁酸衍生物，再與甘氨酰胺鹽酸鹽反應制備目標產(chǎn)物。這兩種方法均采用碳酸鈉在無水乙醇回流條件下作縛酸劑，在反應過程生成氯化銨、碳酸銨等受熱易分解的無機鹽，極易在冷凝器上固化堵塞，造成危險，且副產(chǎn)物成分復雜，難以分離得到符合藥用標準的目標產(chǎn)物。中國專利CN1513836中提出以4_鹵代乙酰乙酸衍生物為起始原料，通過氫化、合環(huán)、取代及氨化等化學反應過程制備目標產(chǎn)物，但在該方法中使用了易爆炸的疊氮化物，在氨化過程中須使用液氨并要求加壓反應條件，危險性高，操作難度大。中國專利CNlO 1121688和CN1948258均以雙乙烯酮為起始原料，經(jīng)由不同反應過程，制備目標產(chǎn)物。但兩方法都存在步驟復雜，收率低導致成本高的問題。中國專利CN101704778提出將3-羥基-4-鹵代丁酸衍生物與甘氨酰胺鹽酸鹽分別進行羥基保護和氨基保護、縮合、環(huán)合、氫化脫保護等化學反應過程制備目標產(chǎn)物，但該方法使用兩種取代基且不可回收，后續(xù)須在加壓氫氣條件下利用鈀碳脫保護基，對設(shè)備要求較高、間接提高了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種簡便的、能夠滿足工業(yè)化生產(chǎn)的、符合藥 用標準的4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的制備方法，本發(fā)明不僅簡化了操作步驟，而且提高了產(chǎn)率，降低了成本。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下一種4-羥基-2-氧代-I-卩比咯烷乙酰胺的制備方法，包括以下步驟I)將還原劑加入到質(zhì)子性溶劑中，攪拌，然后再滴加4-鹵代乙酰乙酸酯進行反應，制得3-羥基-4-鹵代丁酸酯，其中，所述4-鹵代乙酰乙酸酯的結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.ー種4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷こ酰胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 1)將還原劑加入到質(zhì)子性溶劑中，攪拌，然后再滴加4-鹵代こ酰こ酸酯進行反應，制得3-羥基-4-鹵代丁酸酷， 其中，所述4-鹵代こ酰こ酸酯的結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀或四氫鋁鋰中的任意ー種；所述質(zhì)子性溶劑為醇、腈基化合物、酮類化合物、酯類化合物、N，N- ニ甲基甲酰胺或水中的任意ー種或幾種的混合物；所述鹵元素為Br或Cl。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述醇包括甲醇、こ醇、叔丁醇、異丙醇中的任意ー種；所述腈基化合物包括こ腈；所述酮類化合物包括丙酮或甲基こ基酮；所述酯類化合物包括こ酸こ酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述4-鹵代こ酰こ酸酯為4_氯-3-氧代-丁酸甲酷、4-氯-3-氧代-丁酸こ酷、4-氯-3-氧代-丁酸丙酷、4-氯-3-氧代-丁酸異丙酷、4-氯-3-氧代-丁酸正丁酷、4-氯-3-氧代-丁酸叔丁酷、4-溴-3-氧代-丁酸甲酷、4-溴-3-氧代-丁酸こ酷、4-溴-3-氧代-丁酸丙酷、4-溴-3-氧代-丁酸異丙酷、4-溴-3-氧代-丁酸正丁酷、4-溴-3-氧代-丁酸叔丁酯中的任意ー種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述堿性溶液為濃度為5% 60%的水溶液，所述堿性溶液中的堿包括磷酸鉀、磷酸氫ニ鉀、磷酸ニ氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫ニ鈉、磷酸ニ氫鈉、四硼酸鉀、偏硼酸鉀、四硼酸鈉或偏硼酸鈉中的任意ー種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述堿性溶液為磷酸鉀水溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述混合型離子交換樹脂為含有化學當量為I : I的強堿陰離子和強酸陽離子的60SG型離子交換樹脂。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟I)中，所述攪拌的時間為10 40分鐘；所述滴加4-鹵代こ酰こ酸酯的速度為I 10滴/秒；所述反應溫度為O 50°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至7任一項所述的制備方法，其特征在于，在步驟2)中，所述反應溫度為20 100°C，所述滴加堿性溶液的滴加速度為I 10滴/秒，所述調(diào)節(jié)pH至7. 2 9. O ο
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在干，所述反應溫度為78°C，所述pH為8.I。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法，包括以下步驟1)將還原劑加入到質(zhì)子性溶劑中，攪拌，然后再滴加4-鹵代乙酰乙酸酯進行反應，制得3-羥基-4-鹵代丁酸酯，2)將甘氨酰胺或甘氨酰胺鹽酸鹽加入3-羥基-4-鹵代丁酸酯中進行反應，然后滴加堿性溶液，在回流條件下調(diào)節(jié)pH，制得4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，3)將4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品溶于水中，然后經(jīng)混合型離子交換樹脂純化，再經(jīng)乙醇、活性炭脫色重結(jié)晶，即制得所述4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。本發(fā)明的制備方法簡化了操作步驟，提高了產(chǎn)率，降低了成本。
文檔編號C07D207/273GK102627596SQ20121007101
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月16日
發(fā)明者鄭維維, 郭希圣, 金小明 申請人:天津景寅醫(yī)藥生物技術(shù)發(fā)展有限公司