專利名稱：合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔锏姆椒?br>
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔锏姆椒ǎ瑢儆诨瘜W(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
某些取代2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-IH-苯并咪唑類化合物具有抑制胃酸分泌的作用，臨床上作為質(zhì)子泵抑制劑(PPI)用于胃酸相關(guān)疾病的治療，這類化合物包括奧美拉唑，泮托拉唑，蘭索拉唑等。此類化合物的結(jié)構(gòu)中都含有亞磺?；鶊F(tuán)，在硫原子上具有立體構(gòu)型中心，使其可能具有兩個(gè)對(duì)映光學(xué)異構(gòu)體，而其前體，即對(duì)應(yīng)的硫醚不具有手性， 通常被稱為前手性硫醚。藥理研究表明，這類化合物中，具有生理活性或者活性較強(qiáng)的都是一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體中的某個(gè)單一構(gòu)型，因此，如何采用簡(jiǎn)便的合成手段大規(guī)模的得到某一單一構(gòu)型異構(gòu)體的方法引起人們的關(guān)注。目前，已有多種獲得光學(xué)純的取代亞砜類化合物的方法的相關(guān)報(bào)道。如專利申請(qǐng) CN101391993中，公開了一種采用拆分手段分離取代2-(2-吡啶基甲基亞磺?；?-IH-苯并咪唑類化合物的光學(xué)混合物的技術(shù)，但這種采用拆分手段獲得光學(xué)純物質(zhì)的方法具有以下不足首先是必須使用大量高精細(xì)的拆分試劑，其次是拆分過程涉及大量繁瑣的分離純化步驟。又如專利申請(qǐng)W02009066321公開了一種通過不對(duì)稱氧化合成得到光學(xué)純的取代亞砜類化合物的方法，該方法采用手性多元醇及鈦化合物作為不對(duì)稱氧化的助劑，經(jīng)過不對(duì)稱氧化和多次純化，可得到單一構(gòu)型的異構(gòu)體，但是，該方法所采用的手性配體立體選擇性不高，導(dǎo)致不對(duì)稱氧化的光學(xué)收率不高，因此需要多次純化，使得總體收率仍然偏低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔锏姆椒?，該方法的收率較高。本發(fā)明合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔锏姆椒椴捎醚趸瘎┰谑中遭伵浜衔锎嬖谙拢谟袡C(jī)溶劑中，將前手性硫醚氧化得到單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺酰基類化合物； 其中，所述的亞磺酰基類化合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，所述的前手性硫醚的結(jié)構(gòu)式如式 (VI)所示，當(dāng)X為Rl時(shí)，Y為R2 ;當(dāng)X為R3時(shí)，Y為R4 ;R1、R2、R3、R4的結(jié)構(gòu)式分別如式
(II)、(III)、(IV)、(V)所示；
權(quán)利要求
1.合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔锏姆椒?，其特征在于采用氧化劑在手性鈦配合物存在下，于有機(jī)溶劑中，將前手性硫醚氧化得到單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔?； 其中，所述的亞磺?；惢衔锏慕Y(jié)構(gòu)式如式(I)所示，所述的前手性硫醚的結(jié)構(gòu)式如式 (VI)所示，當(dāng)X為Rl時(shí)，Y為R2 ;當(dāng)X為R3時(shí)，Y為R4 ;R1、R2、R3、R4的結(jié)構(gòu)式分別如式
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔锏姆椒ǎ涮卣髟谟谒龅氖中遭伵浜衔餅殁?IV)與5-[(R)-2’-羥基丙?；鵠胺基-I-羥乙基吡唑形成的配合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔锏姆椒ǎ涮卣髟谟谒龅挠袡C(jī)溶劑為甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、甲基乙基酮、四氫呋喃和/或二氯甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺酰基類化合物的方法， 其特征在于所述的氧化劑為間氯過氧苯甲酸或過氧化氫異丙苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 3任一項(xiàng)所述的合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔锏姆椒?， 其特征在于所述的氧化劑為間氯過氧苯甲酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求I 5任一項(xiàng)所述的合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔锏姆椒?， 其特征在于包括如下步驟a、將O.9 I. I摩爾份前手性硫醚溶解于有機(jī)溶劑中，再加入O. 01 O. I份水，將溶液冷卻至10 -20°C ;其中，水的份數(shù)為前手性硫醚與其相比的重量體積比；b、于a步驟所得溶液中加入O.2 I摩爾份手性鈦配合物，然后于-20 40°C反應(yīng)I 2h，再加入I. 5 3摩爾份氧化劑，于-20 40°C反應(yīng)I 5h，然后使溶液于20 50°C反應(yīng)O. 5 2h ;c、b步驟所得溶液用10 20wt%的氨水萃取，萃取液用乙酸或鹽酸調(diào)節(jié)pH至中性，再用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，水洗、濃縮、干燥，所得固體用丙酮或2- 丁酮溶解，加入O. 8 I摩爾份的氫氧化鈉，攪拌2 24h，過濾，濾餅洗滌、干燥，得到單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔?。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔锏姆椒?，其特征在于a步驟中的有機(jī)溶劑加入量為2 10份，c步驟中的丙酮或2- 丁酮加入量為5 30 份；有機(jī)溶劑、丙酮或2- 丁酮的份數(shù)為前手性硫醚與其相比的重量體積比。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔锏姆椒ǎ涮卣髟谟赾步驟中所述的氫氧化鈉為I 10mol/L的氫氧化鈉溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺酰基類化合物的方法，屬于化學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供了一種合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔锏姆椒?，該方法的收率較高。本發(fā)明合成單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺?；惢衔锏姆椒椴捎醚趸瘎┰谑中遭伵浜衔锎嬖谙?，于有機(jī)溶劑中，將前手性硫醚氧化得到單一光學(xué)構(gòu)型的亞磺酰基類化合物；其中，所述的亞磺?；惢衔锏慕Y(jié)構(gòu)式如式(I)所示，所述的前手性硫醚的結(jié)構(gòu)式如式(VI)所示，當(dāng)X為R1時(shí)，Y為R2；當(dāng)X為R3時(shí)，Y為R4；R1、R2、R3、R4的結(jié)構(gòu)式分別如式(II)、(III)、(IV)、(V)所示。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102603714SQ20121002987
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月18日
發(fā)明者楊軍, 王勇, 黎鵬 申請(qǐng)人:四川樵楓生物醫(yī)藥有限公司