專利名稱：吡啶酮和氮雜吡啶酮化合物及使用方法
吡啶酮和氮雜吡啶酮化合物及使用方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明概括地涉及用于治療包括炎癥、免疫性病癥和癌癥在內(nèi)的由Bruton酪氨酸激酶(Btk)介導(dǎo)的病癥的化合物，更具體地涉及抑制Btk活性的化合物。本發(fā)明還涉及利用所述化合物在體外、原位及體內(nèi)診斷或治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞或相關(guān)病理狀態(tài)的方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶是最大的人類酶家族,包括超過500種蛋白質(zhì)。Bruton酪氨酸激酶(Btk) 是酪氨酸激酶中的Tec家族的成員，并且是早期B細(xì)胞發(fā)育及成熟B細(xì)胞活化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和存活的調(diào)節(jié)劑。
經(jīng)B細(xì)胞受體(BCR)的B細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)輸出信號 (biological output)，而所述信號轉(zhuǎn)而取決于B細(xì)胞的發(fā)育階段。BCR信號的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間必須被精確地調(diào)節(jié)。異常的BCR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能造成失調(diào)的B細(xì)胞活化和/或形成導(dǎo)致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病的致病性自身抗體。人體內(nèi)Btk的突變導(dǎo)致X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)。這種疾病與B細(xì)胞成熟受損、免疫球蛋白產(chǎn)生減少、不依賴T細(xì)胞的免疫應(yīng)答受損以及在BCR刺激時(shí)持續(xù)的鈣信號的顯著減弱有關(guān)。
Btk在變態(tài)反應(yīng)性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起作用的證據(jù)已經(jīng)在Btk-缺陷小鼠模型中得到確定。例如，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的標(biāo)準(zhǔn)鼠類臨床前模型中，已經(jīng)表明Btk缺陷引起疾病進(jìn)展的明顯改善。而且，Btk缺陷小鼠還能抵抗形成膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎并能對葡萄球菌誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎更不易感。
大量的證據(jù)支持B細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)在自身免疫疾病和/或炎性疾病的發(fā)病機(jī)制中的作用。已開發(fā)的為了耗竭B細(xì)胞的蛋白質(zhì)系治療劑(諸如Rituxan)代表治療許多自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法。由于Btk在B細(xì)胞活化中的作用，Btk抑制劑可以被用作B細(xì)胞介導(dǎo)的致病性活動(dòng)(例如產(chǎn)生自身抗體)的抑制劑。
Btk也在破骨細(xì)胞、肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞中表達(dá)，并且顯示其對于這些細(xì)胞的功能很重要。例如，小鼠Btk缺陷與IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化受損(顯著減少TNF-α及其它炎性細(xì)胞因子的釋放)有關(guān)，并且人Btk缺陷與激活的單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF- α大大減少有關(guān)。
因此，抑制Btk活性可以用于治療變態(tài)反應(yīng)性病癥和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、重癥肌無力、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。此外，據(jù)報(bào)道，Btk在凋亡中起作用；因此，抑制Btk活性可用于癌癥以及治療B細(xì)胞淋巴瘤和白血病。而且，考慮到Btk在破骨細(xì)胞功能方面的作用，抑制Btk 活性可用于治療骨病例如骨質(zhì)疏松。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明概括地涉及具有Bruton酪氨酸激酶(Btk)調(diào)節(jié)活性的式I的化合物。
式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.選自式I的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其選自式Ia-C
3.權(quán)利要求1的化合物，其選自式Id-f
4.權(quán)利要求1的化合物，其選自式Ig-n
5.權(quán)利要求1的化合物，其選自式Io-t
6.權(quán)利要求1的化合物，其選自式Iu-z
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Z1和Z2形成五元、六元或七元芳基環(huán)、碳環(huán)基環(huán)、雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)，并且所述化合物選自式Iaa-ap
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Zl形成五元、六元或七元的芳基環(huán)、碳環(huán)基環(huán)、雜環(huán)基環(huán)或雜芳基環(huán)，并且X不是S，并且所述化合物選自式Iaq-bf
9.權(quán)利要求1的化合物，其中基團(tuán)
10.權(quán)利要求1-8的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自是H。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自F、-CH3>-CH2F, -CHF2和_CF3。
12.權(quán)利要求1-8的化合物，其中R1是-CH2OH。
13.權(quán)利要求1-8的化合物，其中R3是F。
14.權(quán)利要求1-8的化合物，其中R1是-CH2OH,R2和R4各自是H，并且R3是F。
15.權(quán)利要求1-8的化合物，其中R5是任選取代的選自苯基和萘基的C6-C2tl芳基。
16.權(quán)利要求1-8的化合物，其中R5是任選取代的選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的C3-C12碳環(huán)基。
17.權(quán)利要求1-8的化合物，其中R5是任選取代的選自氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和四氫吡喃基的C2-C2tl雜環(huán)基。
18.權(quán)利要求1-8的化合物，其中R5是任選取代的選自吡唑基、吡啶基、嘧啶基、5-甲基-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基、5-乙?；?4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5_a]吡嗪-2-基、6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c] [1,4]噁嗪_2_基和1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基的C1-C2tl雜芳基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中R5被選自F、Cl、-CH3、環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基和嗎啉代中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
20.權(quán)利要求1-8的化合物，其中R5選自以下結(jié)構(gòu)
21.權(quán)利要求1-8的化合物，其中R6是H。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中X是S。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中X是N。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中X是CR7。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中Y1是CR6并且Y2是N。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中Y1是N并且Y2是CR6。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中Y1和Y2各自是CR6。
28.權(quán)利要求1的化合物，其選自 2-(2-甲基-3-(5-(5-甲基-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5_a]吡嗪_2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫噠嗪-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[1，2_a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(2-甲基-3-(5-(5-甲基-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5_a]吡嗪_2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫噠嗪-3-基)苯基)-3，4- 二氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 4-{2-甲基-3-[l-甲基-5-({5-甲基-4H,5H, 6H, 7H-吡唑并[1，5_a]吡嗪 _2_基}氨基)-6-氧代-1，6- 二氫噠嗪-3-基]苯基}-7_硫雜-4-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二-1 (8)，2 (6)，9，11-四烯-5-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6-二氫吡啶_3_基]苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)- 二烯-6-酮； 10-[2-(羥甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6- 二氫吡啶_3_基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. 02，6]十二 -1(8),2 (6) - 二烯-9-酮； 2-(3-(5-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)-2-(羥甲基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[I, 2-a]吲哚_1(2Η)_酮； 2-(2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-嗎啉代吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(3-(5-(5-乙?；?4，5,6, 7-四氫吡唑并[1，5_a]吡嗪_2_基氨基)_1_甲基-6-氧代_1，6- 二氫批P定-3-基)-2-(輕甲基)苯基)-3，4, 6, 7, 8，9-六氫卩比嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 2-(2-(羥甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6- 二氫吡啶_3_基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[I, 2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(3-(5-(6, 7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c] [1,4]噁嗪 _2_ 基氨基)_1_ 甲基-6-氧代_1，6- 二氫批P定-3-基)-2-(輕甲基)苯基)-3，4, 6, 7, 8，9-六氫卩比嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 5- [2-(羥甲基)-3- [4-甲基-5-氧代-6-(吡啶-3-基氨基)-4，5- 二氫吡嗪_2_基]苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9) ,2(7)- 二烯-6-酮； 2-(2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5- (5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(3-(6-(1-環(huán)丙基-1H-吡唑-4-基氨基)-4-甲基-5-氧代-4，5- 二氫吡嗪-2-基)-2-(羥甲基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[I, 2-a]吲哚_1(2Η)_酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)_1，6- 二氫吡啶-3-基]苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9) ,2(7)- 二烯-6-酮； 5-[3-(6-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基}_4_甲基-5-氧代-4，5- 二氫吡嗪-2-基)-2-(羥甲基)苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 2-(2-甲基-3-(5-(5-甲基-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5_a]吡嗪_2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫噠嗪-3-基)苯基)-2，3，4，9-四氫-1H-吡啶并[3，4_b]吲哚-1-酮； 2-(2-(羥甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6- 二氫吡啶_3_基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫吡啶并[3，4_b]中氮茚-1 (2H)-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-(5-{[5-(2_羥基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑_3_基]氨基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5- [5-氟-2-(羥甲基)-3- [4-甲基-5-氧代-6- (1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)_4，5-二氫吡嗪-2-基]苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮；5- [2-(羥甲基)-3- (4-甲基-5-氧代-6- {[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基} -4，5- 二氫吡嗪-2-基)苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9) ,2(7)- 二烯-6-酮；5-[5_氟-2-(羥甲 基)-3-(4-甲基-6-{[4-(嗎啉-4-基)苯基]氨基}_5_氧代-4，5- 二氫吡嗪-2-基)苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. 02，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 5- (3- {5- [ (5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-6-氧代_1，6- 二氫吡啶-3-基}-2-(羥甲基)苯基)-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,2-二氫吡啶-2-酮； 3-[(5-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-[2-(羥甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氫吡啶-2-酮； 2-(2-(羥甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(4，5,6, 7-四氫吡唑并[1，5_a]吡嗪_2_基氨基)-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[I, 2-a]吲哚_1(2Η)_酮； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(4-甲基-6-(4-嗎啉代苯基氨基)_5_氧代-4，5- 二氫吡嗪-2-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(3- (5- (5- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)-2-(羥甲基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[I, 2-a]吲哚_1(2Η)_酮； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(4-甲基-5-氧代-6-(1，2，3，4-四氫異喹啉_6_基氨基)_4，5- 二氫吡嗪-2-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮；2-(2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶_2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮；和5-(3-(6, 6- 二甲基-3，4，6，7-四氫-5H-環(huán)戊二烯并[4，5]噻吩并[2，3_c]吡啶-1 (2H)-基)-2-(羥甲基)苯基)-1_甲基-3-(1-乙基-1H-吡唑_4_基氨基)吡嗪-2 (IH)-酮。
29.權(quán)利要求1的化合物，其選自 2-(2-(羥甲基)-3- (5- (5- (2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫噠嗪-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-1(2H)-酮； 5- [2-(羥甲基)-3- [6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6- 二氫噠嗪-3-基]苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)- 二烯-6-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a] 口引哚-2-基}苯基]-3-{[5-(2-羥基丙烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}_1_甲基-1，2- 二氫吡啶-2-酮； 3-({5-環(huán)丙基-4H，5H, 6H, 7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}氨基)_5-[5_ 氟 _2_(羥甲基)-3-{1-氧代-1H，2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[1，2_a]吲哚 _2_基}苯基]_1_ 甲基-1，2- 二氫吡啶-2-酮； 5-(3-{5-[(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氫!卩比唳_3_基}_5_氣-2_(輕甲基)苯基)-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7. 4. O. O2,7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5- [5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5- {[5-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-4H, 5H, 6H, 7H-吡唑并[1，5~a]批嚷_2_基]氛基} -6-氧代_1，6- 二氧批唳-3-基)苯基]-8-硫雜-5-氣雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)-二烯-6-酮； 3-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-5-[2-(羥甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基 _1，2- 二氫吡啶-2-酮； 3-{[4- (3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯基]氨基} -5-[2-(羥甲基)-3- {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氫吡嗪-2-酮； 3-{[1-(2-羥基乙基)-1Η-吡唑-4-基]氨基}-5-[2-(羥甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氫吡嗪-2-酮； 2-(2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-甲基-4，5,6,7-四氫噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1，6- 二氫批卩定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氫批嗪并[1，2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 3-[(l，5- 二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-[2-(羥甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氫吡啶-2-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基_3-{[5-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-4H，5H，6H，7H-吡唑并[I, 5-a]批嗪_2_基]氨基} -1, 2- 二氫批唳-2-酮； 5-{3-[5-({5-環(huán)丙基-4H，5H, 6H, 7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪 _2_ 基}氨基)_1_ 甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基]-5-氟-2-(羥甲基)苯基}-8_硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)-二烯-6-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a] 口引哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[4-(哌啶-4-基)苯基]氨基}_1，2-二氫吡嗪-2-酮；.5-[2-(B 甲基)-3-{l-氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a] 口引哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-({5-甲基-銀5!1，6!1，7!1-吡唑并[1，5_a]吡嗪-2-基}氨基)-1，2-二氫吡啶-2-酮； .6-[2-(羥甲基)-3-{1_氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-2-甲基-4-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [1,4]噁嗪 _2_ 基氨基}_2，3-二氫咕嗪-3-酮； .3-[(5_氟吡啶-2-基)氨基]-5-[2-(羥甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氫吡啶-2-酮； .5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [1,4]噁嗪 _2_ 基氨基}-1，2-二氫吡啶-2-酮； .5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5- {4H, 6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [I, 4]口惡嚷_2_基氛基} -1, 6_ 二氧卩比唳_3_基)苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； .3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-5-[2-(羥甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氫吡啶-2-酮； .11-[2-(羥甲基)-3- [1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6- 二氫吡啶_3_基]苯基]-l,8, 11-三氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-2 (7)，8- 二烯-10-酮； .5- [2-(羥甲基)-3- [4-甲基-5-氧代-6- (1，2，3，4-四氫異喹啉_6_基氨基)-4，5- 二氫吡嗪-2-基]苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1(9),2 (7) - 二烯-6-酮；5- [2-(羥甲基)-3- [6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6- 二氫吡啶-3-基]苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)- 二烯-6-酮； .11，11，12，12，13，13-六氘代 _5_[2-(羥甲基)-3-(1-甲基 _5-{[5-(1_ 甲基氮雜環(huán)丁燒-3-基)批唳-2-基]氛基} -6-氧代_1，6- 二氧批唳-3-基)苯基]-8-硫雜-5-氣雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)-二烯-6-酮； .3-({5-[(3，3_二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}氨基)-5-[2-(羥甲基)-3-(1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-1，2- 二氫吡啶-2-酮；5-[2-(羥甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-3-[(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮；5-[2-(羥甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-基氨基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； .5-[2-(羥甲 基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6- 二氫吡啶_3_基]苯基]-1,5, 8-三氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-2 (7)，8- 二烯-6-酮； .3-({4-[(2 R)-l ，4- 二甲基-3-氧代哌嗪-2-基]苯基}氨基)-5_[2_(羥甲基)-3_ {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1，2- 二氫吡嗪-2-酮； 3- {[1- (2-羥基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基} -5-[2-(羥甲基)-3- {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氫吡啶-2-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-1，2-二氫吡啶-2-酮； 3-{[l-(2-羥基乙基)-1Η-吡唑-3-基]氨基}-5-[2-(羥甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氫吡啶-2-酮； 5-[3-(5-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-1Η-吡唑-3-基]氨基}_1_甲基-6-氧代-1，6- 二氧卩比唳-3-基)-5-氣_2_ (輕甲基)苯基]-8-硫雜-5-氣雜二環(huán)[7. 4. O. O2,7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基]氨基} -5- [5-氟_2_ (羥甲基)_3_ {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基 _1，2- 二氫吡啶-2-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-(5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-基氨基)-1，2-二氫吡啶-2-酮； 10-[2-(羥甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1, 6- 二氫吡啶_3_基]苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二-2 (6)，7-二烯-9-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a] 口引哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{ [5-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基]氨基}-1，2-二氫吡啶-2-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [I, 4]噁嚷_2_基氛基}-1，6_ 二氧卩比卩定_3_基)苯基]_8_硫雜_5_氣雜二環(huán)[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氨基}_6_氧代-1, 6- 二氫吡啶-3-基)苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_ 二氫吡啶-2-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-(1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(l-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_二氫吡啶-2-酮； 10-[2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基]氨基} _6~氧代_1，6- _■氧卩比淀-3-基)苯基]-4，4- _■甲基-1，10- _■氣雜二環(huán)[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)-1，2-二氫吡嗪-2-酮； 10-[2-(羥甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [I, 4]噁嗪-2-基氨基}_1，6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-3-{[5-(甲氧基甲基)-1_甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}-1_甲基-1，2-二氫吡啶-2-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-(5-{[5-(甲氧基甲基)-1_甲基-1H-吡唑_3_基]氨基}_1_甲基_6_氧代-1，6- _二氧卩比淀-3-基)苯基]-8-硫雜-5-氣雜二環(huán)[7. 4. O. O2'7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-3-{[5-(甲氧基甲基)-1_甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}-1_甲基-1，2-二氫吡啶-2-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(l-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)吡啶-2-基]氛基} _6_氧代-1，6_ 二氧批卩定_3_基)苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 6-[2-(羥甲基)-3-{1_氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-2-甲基-4-[(5-{[甲基(丙烷-2-基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基]-2，3-二氫噠嗪-3-酮； 5-[3-(5-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1-甲基_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-(羥甲基)苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氫吡啶-3-基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8)，2 (6) - 二烯-9-酮； 10-[2-(羥甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [I, 4]噁嗪-2-基氨基}_1，6-二氫吡啶-3-基)苯基]_4，4-二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮；10-[2-(羥甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(吡啶-2-基氨基)-1, 6- 二氫吡啶_3_基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10-(3-{5-[ (1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]_1_ 甲基 _6_ 氧代-1，6-二氫吡啶-3-基} -2-(羥甲基)苯基)-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮; 5-[2-(羥甲基)-3-{1_氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚_2_基}苯基]-1-甲基-3_[ (5_{[甲基(丙燒-2-基)氨基]甲基}卩比唳-2-基)氨基]-1，2-二氫吡啶-2-酮； 6-[2-(羥甲基)-3-{1_氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-4-{[5-(甲氧基甲基)-1_甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}-2_甲基_2，3-二氫咕嗪-3-酮；5-[2-( B 甲基)-3-{l-氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a] 口引哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-( {5-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶_2-基}氨基)_1, 2- 二氫批唳-2-酮；10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6- 二氫吡啶-3-基]苯基]-4，4- 二甲基-1，10- 二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮；10-[3-(5-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1_甲基_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-2-(羥甲基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [1,4]噁嗪-2-基氨基}_1，6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-{4H，6H，7H-吡唑并[3，2_c] [1,4]噁嗪-2-基氨基}_1，6- 二氫吡啶-3-基)苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10- [2-(羥甲基)-3- [4-甲基-5-氧代-6-(吡啶-3-基氨基)-4，5- 二氫吡嗪_2_基]苯基]-4，4-二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二-1⑶，2 (6) - 二烯-9-酮; 10-[2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基]氨基}-6-氧代-1，6- _■氧批淀-3-基)苯基]-4, 4- _■甲基-rJ-硫雜-10-氣雜二環(huán)[6. 4. O. 02’6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮; 5-[2-(羥甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲 基-3-({5-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-1，2-二氫吡啶-2-酮； 10-(3-{5-[ (1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]_1_ 甲基 _6_ 氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}-5_氟-2-(羥甲基)苯基)-4,4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2'6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1, 6_ 二氫批P定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氫批嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基]氨基} _6~氧代_1，6- _■氧卩比淀-3-基)苯基]-4，4- _■甲基-1，10- _■氣雜二環(huán)[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5_氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[(l-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_基)氧基]吡P定_2_基}氛基)_6_氧代_1，6_ 二氧卩比唳_3_基]苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基} -5- [5-氟-2-(羥甲基)-3- {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-1，2- 二氫吡啶-2-酮； 3-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1, 2- 二氫吡啶-2-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_ 二氫吡啶-2-酮； 10-[2-(羥甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1, 6- 二氫吡啶_3_基]苯基]-4，4-二·甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二-1 (8)，2 (6)，11-三烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基]氨基} _6-氧代-1,6- _■氧卩比淀-3-基)苯基]-4，4- _■甲基_7-硫雜-10-氣雜二環(huán)[6. 4. O. 02’6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3- [ (6-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-基)氨基]-1, 2- 二氫吡啶-2-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-( {1-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}氨基)-1,2-二氫吡啶-2-酮； 3-{[5-(3_羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}-5-[2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，8!1，9!1-吡嗪并[I, 2-a]吲哚 _2_基}苯基]-1-甲基-1，2- 二氫吡啶-2-酮； 3-[(6-乙基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶_2_基)氨基]-5-[5_氟_2_(羥甲基)-3_ {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]_1_ 甲基-1，2- 二氫吡啶-2-酮； 5-[2-(羥甲基甲基_5-({5-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡P定_2_基}氛基)_6_氧代_1，6_ 二氧卩比唳_3_基]苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (4-(氧雜環(huán)丁烷_3_基)哌嗪-1-基)吡P _2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氫批嗪并[1，2-a]吲哚-1(2H)_酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5-( {5-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪_1_基]吡P定_2_基}氛基)_6_氧代_1，6_ 二氧卩比唳_3_基]苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 2-(5-氟-2-羥甲基-3- {1-甲基-5- [5- (4-甲基哌嗪_1_基)_吡啶_2_基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基}苯基)-3，4，5，6，7，8-六氫-2H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-1-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(l-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_二氫吡啶-2-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-({4-[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-1，2-二氫吡嗪-2-酮； ο-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(4-甲基-6-{[4-(l-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_基)苯基]氨基}-5-氧代-4，5-二氫吡嗪-2-基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； [(2- {4，4- 二甲基-9-氧代-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8)，2 (6) - 二烯-10-基} -6-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6- 二氫吡啶_3_基]苯基)甲氧基]膦酸； 10-{5_氟-3-[5-({5-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶_2_基}氨基)_1_甲基_6_氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基]-2-(羥甲基)苯基}_4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. 02’6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 5-(3-{5-[(6-乙基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶 _2_ 基)氨基]_1_ 甲基-6-氧代_1，6- 二氧卩比唳-3-基} -5-氣_2_ (輕甲基)苯基)-8-硫雜-5-氣雜二環(huán)[7. 4. O. O2,7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[5_ 氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基 _5-{[6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-5，6，7,8-四氧-1, 6-蔡唳-2-基]氛基} -6-氧代_1，6- 二氧批唳-3-基)苯基]-8-硫雜-5-氣雜二環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)-二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5- ({5-[4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]批唳_2_基}氛基)-1，6- 二氧卩比唳-3-基]苯基]-8_硫雜-5-氣雜二環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[5_氟-2-(羥甲基)-3-{4-甲基-6-[(2-甲基_1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氛基]_5_氧代_4，5_ 二氧卩比嚷_2_基}苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5- [5-氟-2-(羥甲基)-3- (4-甲基-6- {[2-(氧雜環(huán)丁烷_3_基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]氨基}-5-氧代-4，5-二氫吡嗪-2-基)苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3- {1-甲基-5-[ (6-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-基)氛基]_6_氧代-1，6_ 二氧批卩定_3_基}苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基甲基-5-[(5-{[甲基(丙烷-2-基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮；5-[2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚-2-基}苯基]-1-甲基-3-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,2-二氫吡啶-2-酮；5-[2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮卻-2-基}苯基]-1-甲基-3- (5, 6, 7，8-四氫-2，6-萘卩定-3-基氨基)-1, 2- 二氫批啶-2-酮； 3-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-5-[2-(羥甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚 _2_ 基}苯基]-1-甲基-1, 2- 二氫吡啶-2-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚-2-基}苯基]-1-甲基-3-(1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氨基)-1，2-二氫吡嗪-2-酮；5-[2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_ 二氫吡啶-2-酮； 10-[3-(5-{[5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]氨基}_1_甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)-5-氟-2-(羥甲基)苯基]-4，4- 二甲基-1，10- 二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-[(2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基)氨基]_1，2_ 二氫吡嗪-2-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{4-甲基-6-[ (2-甲基-2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)氛基]_5_氧代_4，5_ 二氧卩比嚷_2_基}苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[3-(5-{[5-(1-乙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1_甲基-6-氧代-1，6_ 二氧卩比唳_3_基)_5_氣_2_ (輕甲基)苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-({5-甲基-4H，5H, 6H, 7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪_2_基}氨基)-1，2-二氫吡啶-2-酮； 10- [5-氟-2-(羥甲基)-3- {4-甲基-6- [ (2-甲基-2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)氨基]-5_氧代-4，5- 二氫吡嗪-2-基}苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜_10_氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5- {[5- (3-甲基氮雜環(huán)丁烷_1_基)吡啶_2_基]氨基}-6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基]_4，4-二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5- ({5-[4-(氧雜環(huán)丁烷_3_基)哌嗪-1-基]批唳_2_基}氛基)-6-氧代-1，6- 二氧卩比唳-3-基]苯基]-4, 4_ 二甲基_7_硫雜-10-氣雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10-[3-(5-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1_甲基_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-5-氟-2-(羥甲基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羥甲基)-3- [1-甲基-6-氧代-5- ({5- [4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-1, 6- 二氫吡啶-3-基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羥甲基)-3- {1-甲 基-5- [ (6-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-基)氨基]-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基}苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10-(3-{5-[(6-乙基-5，6，7，8-四氫 _1，6-萘啶-2-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1, 6- 二氫吡啶-3-基} -5-氟-2-(羥甲基)苯基)-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氫吡啶-2-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(1-甲基吡咯烷_2_基)吡啶_2_基]氨基} _6~氧代_1，6- _■氧卩比淀-3-基)苯基]-4，4- _■甲基-1，10- _■氣雜二環(huán)[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羥甲基)-3- [4-甲基-6- ({4- [1-(氧雜環(huán)丁烷_3_基)哌啶-4-基]苯基}氨基)-5_氧代_4，5-二氫吡嗪-2-基]苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羥甲基)-3- [1-甲基-6-氧代-5- ({5- [4-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]批唳_2_基}氛基)-1, 6_ 二氧卩比卩定_3_基]苯基]-4, 4_ 二甲基_1，10- 二氣雜二環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5-({5-甲基-4H，5H, 6H, 7H-吡唑并[I, 5-a]吡嗪-2-基}氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5_氟-2-(羥甲基)-3-{4_甲基-6-[(2-甲基_1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氨基]-5-氧代-4，5- 二氫吡嗪-2-基}苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜_10_氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10- (3- {6- [ (2 -乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉_6_基)氨基]_4_甲基-5-氧代-4，5- 二氫吡嗪-2-基} -5-氟-2-(羥甲基)苯基)-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮; 10- [5-氟-2-(羥甲基)-3- (4-甲基-6- {[2-(氧雜環(huán)丁烷_3_基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基]氨基} -5-氧代-4，5- 二氫吡嗪-2-基)苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 3-{[5-(1-乙基氮雜環(huán)丁燒-3-基)卩比卩定-2-基]氨基}-5_[5_氟_2_(輕甲基)-3-{1-氧代-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，8!1，9!1-吡嗪并[I, 2-a]吲哚 _2_ 基}苯基]-1-甲基-1，2- 二氫吡啶-2-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[(1-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_基)氧基]吡啶-2-基}氨基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羥甲基)-3- (1-甲基-5- {[5-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-4H, 5H, 6H, 7H-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基]氨基}-6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4，4-二甲基-1, 10- 二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-({5-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]吡啶-2-基}氨基)-1，2-二氫吡啶-2-酮； 5_[5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-({5-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]吡啶-2-基}氨基)-1，2-二氫吡啶-2-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_ 二氫吡啶-2-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(嗎啉-4-基)吡啶_2_基]氨基}-6-氧代-1，6_ _苯基]-4，4- _■甲基 _7-硫雜-10-氣雜二環(huán)[6. 4. O. 02’6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮; 10-[3-(5-{[5-(l-乙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1_甲基-6-氧代-1, 6- 二氫吡啶-3-基)-5-氟-2-(羥甲基)苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[2-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉_6_基]氨基} _1, 2- 二氫批唳-2-酮；· 5- [2-(羥甲基)-3- [1-甲基-5- ({5-甲基-4H, 5H, 6H, 7H-吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基}氛基)_6_氧代-1，6_ 二氧批卩定_3_基]苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(1-甲基哌啶_4_基)吡啶-2-基]氨基} _6~氧代_1，6- _■氧卩比淀-3-基)苯基]-4，4- _■甲基-1，10- _■氣雜二環(huán)[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羥甲基)-3- {1-甲基-5- [ (6-甲基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶-2-基)氨基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[3-(5-{[5-(1-乙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)-5-氟-2-(羥甲基)苯基]-4，4- 二甲基-1，10- 二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-3-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-1-甲基-1，2-二氫吡啶-2-酮；10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]批唳_2_基}氛基)-6-氧代_1，6- 二氧卩比唳-3-基]苯基]-4, 4_ 二甲基_1，10- 二氣雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-( {5-[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基}氨基)_1, 2- 二氫批唳-2-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{4-甲基-6-[(2-甲基-1，2，3,4-四氫異喹啉_6_基)氨基]-5-氧代_4，5-二氫吡嗪-2-基}苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5_氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(l-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]氛基} _6_氧代-1，6_ 二氧批卩定_3_基)苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮；5-{3-[5-({5-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}氨基)-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氧卩比唳-3-基]-5-氣_2_ (輕甲基)苯基} -8-硫雜-5-氣雜二環(huán)[7. 4. O. O2,7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[3-(5-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1_甲基_6_氧代-1，6-二氫!卩比唳_3_基)_5_氣-2_(輕甲基)苯基]_8_硫雜_5_氣雜二環(huán)[7. 4. O. O2,7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 10-(3-{5-[(5-{[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}吡啶-2-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基} -5-氟-2-(羥甲基)苯基)-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_基)吡啶-2-基]氨基}-6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[3-(5-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1-甲基_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)-5-氟-2-(羥甲基)苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮; 10-{5-氟-3-[5-({5-[4-(2-氟乙基)哌嗪_1_基]吡啶_2_基}氨基)_1_甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基]-2-(羥甲基)苯基} -4，4- 二甲基-1，10- 二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5_氟-2-(羥甲基) -3-(1-甲基-5-{[5-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-2-基]氨基} _6~氧代_1，6- _■氧卩比淀-3-基)苯基]-4，4- _■甲基-1，10- _■氣雜二環(huán)[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,2-二氫吡啶-2-酮； 10-[5_氟-2-(羥甲基甲基-5-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]_6_氧代-1，6- _■氧批 P定-3-基}苯基]_4，4- _■甲基-1，10- _■氣雜二環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5_氟-2-(羥甲基甲基_5-[(5-{[甲基(丙烷-2-基)氨基]甲基}吡P定_2_基)氛基]_6_氧代_1，6_ 二氧卩比唳_3_基}苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(4-甲基-6-{[4-(1-甲基哌啶_4_基)苯基]氨基}-5-氧代-4，5-二氫吡嗪-2-基)苯基]_4，4-二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮; 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5-({5-甲基-4H，5H, 6H, 7H-吡唑并[I, 5-a]吡嗪-2-基}氨基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10-[5_ 氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基 _5-{[6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-5，6，7,8-四氫-1，6-萘啶-2-基]氨基} -6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮；5-[5_氟-2-(羥甲基)-3-(4-甲基-6-{[4-(l-甲基哌啶_4_基)苯基]氨基}-5_氧代-4，5- 二氫吡嗪-2-基)苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[4-(l-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-1，2_ 二氫吡嗪-2-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-[(2-甲基_1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)氨基]_1，2-二氫吡嗪-2-酮； 10-(3-{5-[(6-乙基-5，6，7，8-四氫-1，6-萘啶 _2_ 基)氨基]_1_ 甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基} -5-氟-2-(羥甲基)苯基)-4，4- 二甲基-1，10- 二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-{3-[5-({5-乙基-4!1，5H, 6H, 7H-吡唑并[1，5-a]吡嗪_2_基}氨基)_1_ 甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基]-5-氟-2-(羥甲基)苯基} -4，4- 二甲基-1，10- 二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-(3-{5-[(5-{[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}吡啶-2-基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基}-5-氟-2-(羥甲基)苯基)-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)-二烯-6-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(1-甲基吡咯烷_2_基)吡啶-2-基]氨基}-6_氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 5-[5_氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(l-甲基吡咯烷_2_基)吡啶-2-基]氛基} _6_氧代-1，6_ 二氧批卩定_3_基)苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(嗎啉-4-基)吡啶_2_基]氨基}_6_氧代-1, 6- 二氫吡啶-3-基)苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]吡啶-2_基}氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[(2R)-l-甲基吡咯烷-2-基]吡啶-2_基}氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5_ 氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基 _5-{[6-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-5，6，7,8-四氫-1，6-萘啶-2-基]氨基} -6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)苯基]-4，4- 二甲基_1，10- 二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-({5-[(l-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氧基]吡啶-2-基}氨基)-1，2-二氫吡啶-2-酮；10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(4-甲基-6-{[4-(l-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}-5-氧代_4，5-二氫吡嗪-2-基)苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5_氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(l-甲基哌啶_4_基)吡啶-2-基]氨基}-6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基]_4，4-二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10-{3-[5-({5-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]吡啶-2-基}氨基)-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基]-5-氟-2-(羥甲基)苯基} -4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 3-({5-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]卩比唳~2~基}氨基)-5_ [5-氟_2_(輕甲基)-3-{1-氧代-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，8!1，9!1-吡嗪并[I, 2-a]吲哚 _2_ 基}苯基]-1-甲基-1，2- 二氫吡啶-2-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-(4-甲基-6-{[4-(l-甲基氮雜環(huán)丁烷_3_基)苯基]氨基}-5_氧代-4，5-二氫吡嗪-2-基)苯基]_4，4-二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)-二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]批唳_2_基}氛基)-6-氧代-1，6- 二氧卩比唳-3-基]苯基]-4, 4_ 二甲基_7_硫雜-10-氣雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10-[5_氟-2-(羥甲基)-3-{5-[(2_甲氧基嘧啶-4-基)氨基]_1_甲基-6-氧代-1，6- _二氧批 P定-3-基}苯基]_4，4- _二甲基-1，10- _二氣雜二環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-{1_ 氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a]叼丨哚-2-基}苯基]-1-甲基_3-{[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1，2_ 二氫吡啶-2-酮； 10-(3-{5-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1-甲基_6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}-5-氟-2-(羥甲基)苯基)-4,4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5-( {5-[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶_4_基]吡P定_2_基}氛基)_6_氧代_1，6_ 二氧卩比唳_3_基]苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7. 4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 10- [5-氟-2-(羥甲基)-3- [1-甲基-5- ({5- [4-(氧雜環(huán)丁烷_3_基)哌嗪-1-基]批唳_2_基}氛基)-6-氧代_1，6- 二氧卩比唳-3-基]苯基]-4, 4_ 二甲基_1，10- 二氣雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-[4_甲基-6-({4-[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶_4_基]苯基}氛基)_5_氧代_4，5_ 二氧卩比嚷_2_基]苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 10-[2-(羥甲基)-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6- 二氫噠嗪_3_基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 6-[2-(羥甲基)-3-{1_氧代-1H，2H，3H，4H，6H，7H，8H，9H-吡嗪并[I, 2-a] 口引哚-2-基}苯基]-2-甲基-4-{[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基} _2，3-二氫噠嗪-3-酮； 5-[5_氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-{[5-(l-甲基吡咯烷_3_基)吡啶-2-基]氛基} _6_氧代-1，6_ 二氧批卩定_3_基)苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{4H，6H, 7H-吡唑并[3，2_c] [1,4]噁嗪 _2_ 基氨基}-1，2-二氫吡啶-2-酮； 3-{[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-5-[2-(羥甲基氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚 _2_ 基}苯基]-1-甲基-1, 2- 二氫吡啶-2-酮； 10-[2-(羥甲基)-3-[1-甲基_5-({5-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2_基}氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基]-4，4-二甲基-1，10-二氮雜三環(huán)[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[2-(羥甲基)-3-[1-甲基_5-({5-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基]苯基]-4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 5- [5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5- {[5- (2S) - (1-甲基吡咯烷_2_基)吡啶-2-基]氛基} _6_氧代-1，6_ 二氧卩比卩定_3_基)苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5- [5-氟-2-(羥甲基 )-3-(1-甲基-5- {[5- (2R) - (1-甲基吡咯烷_2_基)吡啶-2-基]氛基} _6_氧代-1，6_ 二氧卩比卩定_3_基)苯基]-8-硫雜_5_氣雜二環(huán)[7.4. O. 02’7]十三-1 (9)，2 (7)-二烯-6-酮； 5-[2-(羥甲基)-5-[1-甲基-5-({4-[1-甲基哌啶-4-基]吡啶_2_基}氨基)_6_氧代-1, 6- 二氫吡啶-3-基]苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9)，2 (7) - 二烯-6-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-[(4-(l-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)氨基)-1，2_ 二氫吡嗪-2-酮； 10- [2-(羥甲基)-3- [1-甲基-5- ({5-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-4H, 5H, 6H, 7H-吡唑并[I, 5-a]吡嗪-2-基}氨基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶_3_基]苯基]_4，4- 二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10- [5-氟-2-(羥甲基)-3- [1-甲基-5- ({5-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-4H, 5H, 6H, 7H-吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基}氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基]_4，4-二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 3-({5-[5-(氧雜環(huán)丁燒-3-基)-銀5!1，6!1，7!1-吡唑并[I, 5-a]吡嗪_2_基]氨基]-5-[2-(羥甲基)-3-(1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-1，2- 二氫吡啶-2-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3- {1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡啶并[3，4_b]中氮茚-2-基}苯基]-3- {1-甲基-5- (N-甲基，N-氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲基-1H-吡唑-3-基)氨基} _1, 2- 二氫批唳-2-酮； 10-[5_氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5-({l-甲基-5-(N-甲基，N-氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)苯基)-4，4- 二甲基-1, 10- 二氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 10-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5-({1-甲基-5-(N-甲基，N-氧雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)-4,4-二甲基-7-硫雜-10-氮雜三環(huán)[6. 4. O. O2，6]十二 -1 (8) ,2(6)- 二烯-9-酮； 10-[2-(羥甲基甲基-5-({5-[l-甲基哌嗪-4-基]吡啶-2-基}氨基)_6~氧代_1，6- _■氧卩比淀-3-基]苯基]-4，4- _■甲基-1，10- _■氣雜二環(huán)[6. 4. O. 02’6]十二 -2 (6)，7- 二烯-9-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-5-[1-甲基-5- ({1-甲基-5- (N-甲基，N-氧雜環(huán)丁烷_3_基氨基甲基)-1H-吡唑-3-基}·氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯基]-8-硫雜-5-氮雜三環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7)-二烯-6-酮； 10-[2-(羥甲基)-3-[1-甲基-5-({5-[1-(甲基哌啶-4-基)吡啶_2_基)氨基)_6_氧代-1，6- _■氧批淀-3-基)苯基)-4, 4- _■甲基-rJ-硫雜-10-氣雜二環(huán)[6. 4. O. 02’6]十二-1 ⑶，2(6)-二烯-9-酮;2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)苯基)-3，4- 二氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮；5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基_3-{[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]}苯基}氨基}-1，2_二氫吡嗪-2-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-2-甲基-4-{[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]}苯基}氨基}_2，3-二氫吡嗪-3-酮； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代_1，6- 二氧卩比唳-3-基)苯基)-3, 4- 二氧-2H-[1]苯并喔唑并[2，3_c]批啶-1-酮； 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-( {5-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]吡嗪_2-基}氨基)_1, 2- 二氫批唳-2-酮；5_[5-氟-2-(羥甲基)-3-{1-氧代-1H, 2H, 3H, 4H, 6H, 7H, 8H, 9H-吡嗪并[I, 2-a]吲哚-2-基}苯基]-1-甲基-3-{[4-甲基哌嗪-1-基]苯基]氨基}_1，2-二氫吡嗪-2-酮；2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基_2_氧代哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1，6- 二氫批卩定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氫批嗪并[1，2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 2-(5-氟-2-(甲氧基甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1，6- 二氫批卩定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氫批嗪并[1，2-a] 口引哚-1(2H)-酮；·2- (5-氟-2-(羥甲基)-3- (1-甲基-5- (5- (4-(氧雜環(huán)丁烷_3_基)-哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫-6，9-橋亞甲基吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； ·2- (2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (5-甲基-1，3，3a, 6a-四氫吡咯并[3，4_c]吡略_2_基)批唳-2-基氛基)-6-氧代_1，6- 二氧批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氧吡嗪并[l，2-a]吲哚-1(2H)_酮； ·2- (5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (4-甲基-3-氟甲基哌嗪_1_基)吡啶_2_基氨基)-6-氧代-1，6-二氫批卩定-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氫卩比嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； ·2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氫吡啶-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氫-6，9-橋亞甲基吡嗪并[I, 2-a]吲哚-1 (2H)-酮； · 2- (5-氟-2-(羥甲基)-3- (1-甲基-5- (5- (4-甲基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基吡P _2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氫批嗪并[1，2-a]吲哚-1(2H)_酮； · 5-[5-氟-2-(羥甲基)-3-[l-甲基-5-({5-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]批唳_2_基}氛基)-6-氧代_1，6- 二氧卩比唳-3-基]苯基]-8-硫雜-4，5- 二氣雜二環(huán)[7. 4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7),3 (4)-三烯-6-酮； ·2- (5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (4-甲基哌嗪_1_基吡啶_2_基氨基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氫-6，9-橋亞甲基吡嗪并[1，2_a]吲哚-1(2H)-酮； ·5-[5_氟-2-(羥甲基)-3-[l-甲基-5-({5-[4-甲基哌嗪-1-基]吡啶_2_基}氨基)_6_氧代-1，6_ 二氧批P定_3_基]苯基]-8-硫雜-4, 5_ 二氣雜二環(huán)[7.4. O. O2，7]十三-1 (9) ,2(7),3 (4)-三烯-6-酮；和 ·2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)噠嗪_3_基氨基)_6_氧代-1, 6_ 二氫批P定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氫批嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮。
30.權(quán)利要求1的化合物，其選自 · 2-(5-氟-2-(甲氧基甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)-6-氧代-1，6-二氫批卩定-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氫卩比嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； ·4-氟-2-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)-6-氧代-1,6-二氫批P定-3-基)-6-(1-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫卩比嗪并[I, 2-a] 口引哚-2 (IH)-基)節(jié)基乙酸酷； ·2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基_2_氧代哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1，6- 二氫批卩定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氫批嗪并[1，2-a] 口引哚-1(2H)-酮； ·2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(6-(4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪_1_基)噠嗪_3_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氫批嗪并[1，2-a]吲哚-1(2H)_酮；4-(6-(5-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[1，2_a]吲哚-2 (IH)-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基)_1_甲基哌嗪1-氧化物； 1-(6-(5-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-氧代-3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[I,2-a]吲哚-2 (IH)-基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2- 二氫吡啶-3-基氨基)吡啶-3-基)_4_甲基哌嗪1，4- 二氧化物； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(4-甲基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_3_基氨基)-5_氧代_4，5- 二氫吡嗪-2-基)苯基)-3, 4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[I, 2-a]吲哚-1(2H)-酮； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基嗎啉_2_基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1, 6_ 二氫批P定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氫批嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(9-甲基_3_氧雜-7，9-二氮雜雙環(huán)[3. 3.1]壬燒~ ~基)卩比唳~2~基氛基)-6-氧代_1，6- 二氧卩比唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基嗎啉-2-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1, 6_ 二氫批P定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氫批嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(4-甲基-6-(6-(4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪_1_基)吡啶-3-基氨基)-5-氧代-4，5- 二氫吡嗪-2-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-1(2H)_酮； 2- (5-氟-2-(羥甲基)-3- (1-甲基-6-氧代-5- (3- (4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪_1_基)批唳_6_基氨基)-1, 6- 二氫批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氫-6，9-橋亞甲基吡嗪并[l，2-a]吲哚-1(2H)_酮； 2-(6-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1, 6_ 二氫批P定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氫批嗪并[I, 2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 2- (6-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (4-(氧雜環(huán)丁烷_3_基)哌嗪-1-基)吡P _2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氫批嗪并[1，2-a]吲哚-1(2H)_酮； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(3-(4-甲基哌嗪_1_基)吡啶_6_基氨基)-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)_3，4，6，7，8，9-六氫-6，9-橋亞甲基吡嗪并[1，2_a]吲哚-1(2H)_酮； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3- (1-甲基-5- (5- (6-甲基-2，6- 二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)批唆~2~基氛基)_6_氧代-1, 6- 二氧卩比唆-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氧批嚷并[I, 2-a]吲哚-1(2H)_ 酮； 3-(5-氟-2-羥甲基-3-{1-甲基-5-[6-(4-甲基哌嗪_1_基)噠嗪_3_基氨基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}苯基)-6，7，8，9_四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3_d]噠嗪-4-酮；2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-6-氧代-5-(3-(4-甲基哌嗪_1_基)噠嗪_6_基氨基)-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫_6，9-橋亞甲基吡嗪并[I, 2-a]吲哚-1(2H)_酮； 3-(5-氟-2-羥甲基-3- {1-甲基-5-[6- (4-氧雜環(huán)丁烷_3_基哌嗪_1_基)噠嗪_3_基氨基]-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基}苯基)-6，7，8，9_四氫-3H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]噠嗪-4-酮； 2- (5-氟-2-羥甲基-3- {1-甲基-5-[6- (4-氧雜環(huán)丁烷_3_基哌嗪_1_基)噠嗪_3_基氨基]-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基}苯基)-3，4，5，6，7，8-六氫-2H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-1-酮； 2- (5-氟-2-(羥甲基)-3- (1-甲基-6-氧代-5- (3- (4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基)噠嗪-6-基氨基)-1, 6- 二氫吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫-6，9-橋亞甲基吡嗪并[l，2-a]吲哚-1(2H)_酮； 2- (5-氟-2-(羥甲基)-3- (5- (5- (4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-基)苯基)-3，4，6，7，8，9-六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚-1 (2H)-酮； 4-氟-2-(1-甲基-5-(5-(4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1，6- 二氫卩比唳-3-基)-6-(1-氧代-3，4, 6, 7, 8, 9-六氫卩比嗪并[1，2-a] 口引哚-2 (IH)-基)芐基乙酸酯； 2- (5-氟-2-(羥甲基)-3- (5- (5- (4-(氧雜環(huán)丁烷_3_基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)_6_氧代-1，6- 二氫批卩定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氫批嗪并[1，2-a] 口引哚-1(2H)-酮； 2- (5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (4-(氧雜環(huán)丁烷_3_基)哌嗪-1-基)吡唆-2-基氨基)-6-氧代-1, 6- 二氫卩比唳-3-基)苯基)-6, 7, 8，9-四氫-[I, 2, 4] 二嗪并[4，5-a]吲哚-1(2H)_ 酮； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)-6_氧代-1，6-二氫吡啶-3-基)苯基)-6，7，8，9-四氫-[1，2，4]三嗪并[4, 5-a]吲哚-1(2H)-酮； 2- (5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5- (5- (4-(氧雜環(huán)丁烷_3_基)-1, 4- 二氮雜環(huán)庚燒-1-基)批唳_2_基氛基)-6-氧代_1，6- 二氧批唳-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8, 9-六氧吡嗪并[I, 2-a]吲哚-1(2H)_酮； 2-(5-氟-2-(羥甲基)-3-(1-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶_2_基氨基)_6_氧代-1, 6_ 二氫批P定-3-基)苯基)-3, 4, 6, 7, 8，9-六氫批嗪并[I, 2-a] 口引哚-1 (2H)-酮；和 2-(5-氟-2-羥甲基-3-{l-甲基-5-[5-(4-氧雜環(huán)丁烷_3_基-[1，4] 二氮雜環(huán)庚燒-1-基)卩比唳_2_基氛基]_6_氧代_1，6_ 二氧卩比唳_3_基}苯基)-3，4，5，6，7，8-六氫-2H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-1-酮。
31.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1- 30中的任一項(xiàng)的化合物，以及藥學(xué)可接受的載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其還包含另一治療劑。
33.制備藥物組合物的方法，其包括將權(quán)利要求1-30中的任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)可接受的載體混合。
34.治療疾病或病癥的方法，其包括向患有疾病或病癥的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-30中的任一項(xiàng)的化合物，所述疾病或病癥選自免疫性病癥、癌癥、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)病，并由Bruton酪氨酸激酶介導(dǎo)。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述疾病或病癥是免疫性病癥。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述疾病或病癥是系統(tǒng)性和局部性炎癥、關(guān)節(jié)炎、與免疫抑制相關(guān)的炎癥、器官移植排斥、變態(tài)反應(yīng)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、皮炎、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、斯耶格倫綜合征、多發(fā)性硬化、硬皮病/系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)型血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、銀屑病。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
38.權(quán)利要求34的方法，其中所述疾病或病癥是選自以下的癌癥乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表·皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、胰腺癌、骨髓病癥、淋巴瘤、毛細(xì)胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小腸癌、結(jié)直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、何杰金淋巴瘤、白血病、支氣管癌、甲狀腺癌、肝和肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤/成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑素瘤、腎和腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴細(xì)胞白血病、髓樣白血病、口腔和咽癌、非何杰金淋巴瘤、黑素瘤和結(jié)腸絨毛腺瘤。
39.權(quán)利要求34的方法，其還包括給藥選自以下的其它治療劑抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、化療劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥劑、治療肝病的藥劑、抗病毒劑、治療血液疾病的藥劑、治療糖尿病的藥劑以及治療免疫缺陷病癥的藥劑。
40.用于治療由Bruton酪氨酸激酶介導(dǎo)的病癥的藥盒，其包含 a)包含權(quán)利要求1-30中的任一項(xiàng)的化合物的第一藥物組合物；和 b)使用說明書。
41.權(quán)利要求1- 30中的任一項(xiàng)的化合物，其用作治療疾病或病癥的藥物，所述疾病或病癥選自免疫性病癥、癌癥、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)病，并由Bruton酪氨酸激酶介導(dǎo)。
42.權(quán)利要求1- 30中的任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療免疫性病癥、癌癥、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)病的藥物中的用途；并且其中所述藥物調(diào)節(jié)Bruton酪氨酸激酶。
全文摘要
本發(fā)明提供式I的吡啶酮和氮雜吡啶酮化合物，包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥學(xué)可接受的鹽，其用于抑制Btk激酶，并用于治療免疫性病癥例如由Btk激酶介導(dǎo)的炎癥。本發(fā)明公開使用式I化合物在體外、原位和體內(nèi)診斷和治療哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的此類病癥或相關(guān)的病理狀態(tài)的方法。
文檔編號C07D498/04GK103038233SQ201180033536
公開日2013年4月10日 申請日期2011年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月7日
發(fā)明者A·J·M·巴爾博薩, P·A·布羅姆格倫, K·S·柯里, R·克里什納穆爾蒂, J·E·克羅普夫, S·H·李, S·A·米切爾, D·奧特瓦恩, A·C·施密特, X·王, 許建軍, W·楊, 張洪祿, 趙仲冬, P·E·日奇金 申請人:吉利德康涅狄格有限公司, 遺傳技術(shù)研究公司