專利名稱：一種高對(duì)映體選擇性制備s-(-)-奧美拉唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及高對(duì)映體選擇性制備S-(-)-奧美拉唑的方法。
背景技術(shù)：
S-(-)-奧美拉唑(Esom印razole)，化學(xué)名為S-(-)_5-甲氧基_2-[[ (4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-IH-苯并咪唑，是首個(gè)應(yīng)用于臨床的質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑的單一對(duì)映體。奧美拉唑于1988年在瑞士首先上市，廣泛地用于胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、消化性食管炎以及胃炎的治療。但在臨床中發(fā)現(xiàn)，S-構(gòu)型奧美拉唑較外消旋體和R-構(gòu)型奧美拉唑具有更好的療效、更低的毒副作用，因而引起醫(yī)藥界的極大關(guān)注， 具有更好的市場(chǎng)前景。在不對(duì)稱取代的亞砜化合物中，硫原子是手性的。奧美拉唑的手性就表現(xiàn)在亞砜的硫原子上。在合成S-(-)-奧美拉唑的過程中，用簡(jiǎn)單和低廉的方法制備對(duì)映體含量較高的S-奧美拉唑是關(guān)鍵步驟?，F(xiàn)有技術(shù)中，得到S-奧美拉唑的方法主要有以下三種
1、采用手性拆分試劑的方法對(duì)消旋體奧美拉唑進(jìn)行拆分，但是傳統(tǒng)的拆分方法很難有效的對(duì)奧美拉唑自由堿進(jìn)行拆分，而且這種方法會(huì)浪費(fèi)1/2的奧美拉唑原料；
2、采用生物化學(xué)的方法，使用生物酶來對(duì)奧美拉唑硫醚進(jìn)行氧化或者對(duì)奧美拉唑砜進(jìn)行還原，得到奧美拉唑的單一對(duì)映體，但是這種方法需要專門的實(shí)驗(yàn)裝置和實(shí)驗(yàn)方法，過于繁瑣和麻煩；
3、采用不對(duì)稱氧化的方法，使用手性的輔基或者催化劑制備奧美拉唑的單一對(duì)映體， 這種方法相對(duì)于前兩種方法來說方便易行。W09602535公開了在手性雙齒配體酒石酸二乙酯、鈦金屬絡(luò)合物和堿的存在下，不對(duì)稱催化氧化前手性硫醚5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-IH-苯并咪唑制備奧美拉唑單一對(duì)映體的制備方法；W003/089408公開了在手性單齒配體(S)- ( + )-扁桃酸酯、鈦或者釩絡(luò)合物和堿的存在下，立體選擇性氧化奧美拉唑硫醚的方法制備奧美拉唑的單一對(duì)映體；W004/002982公開了奧美拉唑鈉鹽在D-酒石酸二乙酯、 鈦絡(luò)合物、堿和L-扁桃酸的存在下，得到L-扁桃酸-(S)-奧美拉唑鈦絡(luò)合物，堿性溶液處理即可得到奧美拉唑的單一對(duì)映體。但是這些方法中存在以下缺陷1、使用大量手性金屬配體，其價(jià)格昂貴，并在最終產(chǎn)物中可能存在大量重金屬殘留；2、使用特殊的有機(jī)堿，價(jià)格昂貴，并增加了操作的復(fù)雜性。為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種成本低廉、操作簡(jiǎn)便并且產(chǎn)物中無重金屬殘留的制備方法，高對(duì)映體選擇性制備S- (_)-奧美拉唑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種高對(duì)映體選擇性制備S-(-)_5-甲氧基-2_[[ (4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑的方法1、包合步驟將5-甲氧基-2-[ [(4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-IH-苯并咪唑加入到β -⑶ 水溶液中，攪拌，然后冷卻放置；2、氧化步驟將包合物懸浮于含過氧乙酸的水中，攪拌反應(yīng)；3、后處理步驟使用還原劑除去未反應(yīng)的過氧乙酸，經(jīng)有機(jī)溶劑萃取得到S-(-)-5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑。反應(yīng)式如下所述
權(quán)利要求
1.一種高對(duì)映體選擇性制備S- (-) -5"甲氧基-2-[ [(4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑的方法，特征在于包括以下步驟1、包合步驟將5-甲氧基-2-[ [(4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-IH-苯并咪唑加入到β -⑶ 水溶液中，攪拌，然后冷卻放置；2、氧化步驟將包合物懸浮于含過氧乙酸的水中，攪拌反應(yīng)；3、后處理步驟使用還原劑除去未反應(yīng)的過氧乙酸，經(jīng)有機(jī)溶劑萃取得到S-(-)-5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟1中β-CD的摩爾量大于或等于5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-IH-苯并咪唑的摩爾量。
3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟1中⑶與5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3， 5- 二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1Η-苯并咪唑的混合在0-100°C下進(jìn)行，優(yōu)選在室溫下進(jìn)行；混合時(shí)間為1-5小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)；包合完成后在0°C下放置1-3天，優(yōu)選1天。
4.權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟2中過氧乙酸的摩爾量大于或等于包合物的摩爾量。
5.權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟2中過氧乙酸的水溶液濃度為20%-60%，優(yōu)選 40% ；反應(yīng)在0-20°C下進(jìn)行，優(yōu)選在0°C下進(jìn)行；反應(yīng)時(shí)間為3-60小時(shí)，優(yōu)選8小時(shí)；反應(yīng)優(yōu)選在隊(duì)氛下進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1的方法，其特征在于步驟3中還原劑優(yōu)選Naj2O3；有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷。
7.一種高對(duì)映體選擇性制備S-(-)-5-甲氧基_2-[[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-IH-苯并咪唑的方法，特征在于包括以下步驟1、包合步驟將與β-⑶等摩爾量的5-甲氧基_2-[[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-IH-苯并咪唑加入到β -⑶水溶液中，在80°C下攪拌30min，再室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻至0°C放置1天；2、氧化步驟將與過氧乙酸等摩爾量的包合物懸浮于40%濃度的過氧乙酸的水溶液中，在N2氛下，在0°C攪拌反應(yīng)8小時(shí)；3、后處理步驟使用Naj2O3除去未反應(yīng)的過氧乙酸，經(jīng)二氯甲烷萃取得到S-(-)-5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-IH-苯并咪唑。
全文摘要
本發(fā)明目的是提供一種高對(duì)映體選擇性制備S-(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的方法1、包合步驟將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑加入到β-CD水溶液中，攪拌，然后冷卻放置；2、氧化步驟將包合物懸浮于含過氧乙酸的水中，攪拌反應(yīng)；3、后處理步驟使用還原劑除去未反應(yīng)的過氧乙酸，經(jīng)有機(jī)溶劑萃取得到S-(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102351845SQ201110239830
公開日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2011年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月21日
發(fā)明者朱煒, 陳學(xué)文, 陳洋洋 申請(qǐng)人:蘇州二葉制藥有限公司