專利名稱：乙?；?8-α甘草酸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型的乙酰化18-α甘草酸及其制備方法以及其作為治療肝病藥物的用途，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域范疇。
背景技術(shù)：
甘草為豆科植物甘草(Glycyrrhizauralensis Fisch.)、脹果甘草(G. inflata Bat.)或光果甘草(G. glabra L.)的根及根莖，主產(chǎn)于內(nèi)蒙古、新疆、甘肅等地。甘草入藥已有悠久歷史，《神農(nóng)本草經(jīng)》就將其列為藥之上乘，古代醫(yī)學(xué)家尊稱其為“國老”。由于其資源珍貴，被國家列入國家二級保護野生藥材。甘草化學(xué)成分種類較多，主要含三萜皂苷類、 黃酮類、生物堿、多糖等成分。以甘草入藥開發(fā)的制劑很多，臨床上得到了較廣泛的應(yīng)用，主要用于肝病、呼吸道疾病、胃病等方面的治療。甘草酸(C42H62O16)屬于甘草中三萜皂苷類成分，也是甘草中起抗病毒、保肝、抗炎作用的主要成分。以甘草酸為中間體開發(fā)出的藥用原料及制劑很多，臨床主要用于肝炎的治療，如甘草酸單銨鹽、甘草酸二鉀鹽、異甘草酸鎂等。由于甘草酸分子結(jié)構(gòu)的18位碳原子是一個手性碳，因此甘草酸具有一對同分異構(gòu)體，即18-α甘草酸和18-β甘草酸，其中 18-α甘草酸又稱異甘草酸。構(gòu)象研究表明，由于空間位阻效應(yīng)，18-α甘草酸在溶解性、旋光度等理化性質(zhì)以及藥理活性等許多方面與18-β甘草酸都具有很大的差別。目前對于18-α甘草酸的衍生物的研究并不是很多，主要集中在簡單成鹽的結(jié)構(gòu)改造方面，如在申請?zhí)枮?2111693. 8名為《一種新的化合物異甘草酸鎂及其生產(chǎn)方法和用途》的發(fā)明專利中，公開了一種可用于肝病治療的新的化合物異甘草酸鎂及其生產(chǎn)方法和用途，其生產(chǎn)方法是將異甘草酸(18-α甘草酸)加計算量的堿式碳酸鎂形成異甘草酸鎂， 是一種簡單的成鹽結(jié)構(gòu)改造。在申請?zhí)枮?0041004 . 7名為《異甘草酸有機胺鹽及其制備方法和用途》的發(fā)明專利中，提供了一類異甘草酸有機胺鹽及其制備方法，該制備方法是將異甘草酸和有機胺在水溶液中反應(yīng)，得到的異甘草酸有機胺鹽，該發(fā)明專利提供的也是一種將異甘草酸簡單成鹽的結(jié)構(gòu)修飾方法。在申請?zhí)枮?00610154709. 2名為《帶氨基酸的18A-甘草酸衍生物、制備方法及其應(yīng)用》的發(fā)明專利中，公開了一種帶氨基酸的18 α-甘草酸衍生物及其制備方法，該方法將氨基酸和18-α甘草酸在一起反應(yīng)制得一種帶氨基酸的異甘草酸衍生物。以上公開的專利文獻中，主要都是針對18-α甘草酸分子結(jié)構(gòu)中的羧基的成鹽結(jié)構(gòu)修飾，主要目的是改變其溶解性方面的一些特征。本發(fā)明是在長期大量研究的基礎(chǔ)上，通對對18-α甘草酸分子結(jié)構(gòu)中葡萄吡喃糖上的羥基進行結(jié)構(gòu)修飾，通過在特定條件下的乙?；磻?yīng)，合成了一種新型的乙?；?8-α 甘草酸。經(jīng)研究表明，本發(fā)明提供的乙?；?8-α甘草酸具有很好的抗肝炎病毒和抗腫瘤藥理活性，具有很高的生物利用度，且理化性質(zhì)穩(wěn)定，毒副作用很小，因此具有很好的應(yīng)用前景。在已經(jīng)公開的專利和文獻中，還未檢索到與本發(fā)明內(nèi)容相同和類似的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新型的18-α甘草酸衍生物即乙?；?8-α甘草酸。本發(fā)明的另一目的是提供乙?；?8-α甘草酸的制備方法及其在抗腫瘤和抗病毒方面的應(yīng)用。本發(fā)明提供的乙?；?8-α甘草酸，它具有如下通式
權(quán)利要求
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2.一種制備乙?；?8-α甘草酸的方法，是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的步驟1、取18-α甘草酸，加入適量有機溶劑溶解。步驟2、在攪拌狀態(tài)下向溶液中逐滴加入乙?；噭┻m量，控制反應(yīng)溫度，滴加完畢后， 繼續(xù)攪拌一段時間。步驟3、反應(yīng)液在一定溫度下靜置結(jié)晶一段時間，過濾，取結(jié)晶，干燥，即得乙酰化 18-α甘草酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類乙?；?8-α甘草酸，其特征在于可以加適量輔料制成適當藥物劑型，臨床用于肝炎和肝癌的治療。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟1中所用的有機溶劑可以為甲醇、 乙醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷等，用量為18-α甘草酸的3 10倍量，優(yōu)選為5倍量。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟2中所述的乙酰化試劑可以為乙酸酐、乙酰氯或醋酸；乙酰化試劑的用量為18- α甘草酸的0. 02 0. 4倍量，優(yōu)選為0. 1倍量；反應(yīng)溫度為0 60°C，優(yōu)選為20°C ；滴加完畢后攪拌時間為0. 5 3小時，優(yōu)選為1. 5 小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟3中的結(jié)晶溫度為-10 30°C， 優(yōu)選為0°C ；結(jié)晶時間為2 M小時，優(yōu)選為12小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物劑型，可以是片劑、膠囊、滴丸、軟膠囊和注射液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類乙?；?8-α甘草酸及其制備方法及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。本發(fā)明提供的乙酰化18-α甘草酸是通過對18-α甘草酸進行結(jié)構(gòu)修飾后得到的，研究表明，其具有很高的抗腫瘤和抗肝炎病毒活性，具有很好的應(yīng)用前景。經(jīng)過多批驗證，表明本方面提供的制備方法具有很好的重復(fù)性和穩(wěn)定性。
文檔編號C07J63/00GK102351937SQ20111023240
公開日2012年2月15日 申請日期2011年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月15日
發(fā)明者季浩, 朱海亮, 楊永安, 陳月紅 申請人:江蘇天晟藥業(yè)有限公司