專利名稱：治療心血管疾病的組合物及其方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療心血管疾病的化合物以及方法。尤其，本發(fā)明涉及鄰甲氧基酚類化合物，包括亞甲二氧苯基阿魏酸酯和阿魏酸脯氨酸、及其衍生物，可用于減少髓過氧化物酶(MPO)酶活性，因此可有效治療心血管疾病如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛、腦卒中、和心肌梗死。此外，本發(fā)明還涉及使用鄰甲氧基酚類化合物、及其衍生物，減少低密度脂蛋白和高密度脂蛋白氧化，提高或改善血管舒張，減少菌斑不穩(wěn)定，減少高密度脂蛋白促炎性，引發(fā)需要這樣治療的受試體體內(nèi)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。
背景技術(shù)：
在美國和其它國家，高血壓、腦中風(fēng)、及其它心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病是發(fā)病率和死亡率普遍的主要原因，給全世界幾百萬人造成極大的困苦和經(jīng)濟(jì)損失。舉例來說，據(jù)估計(jì)全球幾乎6億人患有壓，近5000萬患者在美國。此外，還估計(jì)2007年在美國僅血壓導(dǎo)致每年 66. 4億美元支出。除了高血壓和其它心血管疾病相關(guān)的普遍困苦和經(jīng)濟(jì)后果，對這些疾病進(jìn)行足夠、適宜的治療，許多患者仍患病原因不明。心血管疾病的病因通常是多因素的，包括多種原因，如久坐不動(dòng)的生活方式、肥胖、鹽敏感性、酒精攝入、維生素d不足、基因突變、家族史。另外，最近證據(jù)表明心血管疾病的發(fā)展和病理學(xué)與髓過氧化物酶(MPO)酶活性有關(guān)。髓過氧化物酶(MPO)是一種二聚體酶，主要發(fā)現(xiàn)在嗜中性粒細(xì)胞的共沸顆粒和單核細(xì)胞的溶酶體中，單核細(xì)胞占據(jù)存在于嗜中性粒細(xì)胞內(nèi)的髓過氧化物酶(MPO)三分之一。另外，骨髓中粒細(xì)胞分離過程中，前髓細(xì)胞和前髓單核細(xì)胞劇烈合成髓過氧化物酶 (MPO)。不管髓過氧化物酶(MPO)來源，然而，在體內(nèi)，髓過氧化物酶(MPO)催化過氧化氫 (雙氧水反應(yīng))和氯離子(Cl—)之間的反應(yīng)，結(jié)果形成次氯酸(HOCl)，強(qiáng)大的氯化氧化劑能與多種細(xì)胞底物反應(yīng)，這種細(xì)胞底物包括血紅素蛋白、嚇啉、硫醇、鐵-硫中心、核苷酸、 DNA、不飽和脂類、胺類、和氨基酸。髓過氧化物酶(MPO)也被認(rèn)為氧化多種有機(jī)和無機(jī)底物包括芳族氨基酸、吲哚衍生物和多種其它種類。MPO的生物化學(xué)性質(zhì)，有助于已經(jīng)被調(diào)查研究的催化效果。實(shí)際上，MPO通常被認(rèn)為是提供了抗微生物和其它傳染病病原體的重要防御機(jī)制。除了 MPO有利的抗感染特性之夕卜，然而，失控的或不期望的MPO活性產(chǎn)生了許多有害氧化劑超氧化物、過氧化氫、次氯酸、 過氧化腈，可能損害正常組織并導(dǎo)致許多病情發(fā)展。舉例來說，在心血管疾病發(fā)展期間，MPO 催化的反應(yīng)已經(jīng)顯示出現(xiàn)致動(dòng)脈粥樣硬化生物活性。此外，已經(jīng)觀察到MPO產(chǎn)生氧化劑降低了一氧化氮的生物利用度，一種重要的血管擴(kuò)張劑。另外，已經(jīng)顯示出MPO在斑塊失穩(wěn)中起到重要作用，導(dǎo)致斑塊破裂。
然而，雖然MPO廣泛地牽涉在心血管疾病的病因和進(jìn)展中，MPO生物安全和無毒抑制劑尚待開發(fā)。具體地講，基于天然存在的生物活性分子，MPO抑制劑尚待開發(fā)，使得該抑制劑無毒或只表現(xiàn)出微毒，但又能夠充分抑制ΜΡ0。因此，難以獲得這種適合的化合物，開發(fā)出有效抑制MPO的化合物將是高度期望的，潛在地十分有益于治療心血管疾病。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供了治療心血管疾病的化合物和方法，能夠以最小毒性有效地利用，但仍充分抑制髓過氧化物酶(MPO)酶活性，其中獲得利益。這也是本發(fā)明的一個(gè)目的，提供了降低MPO酶活性的方法，其中MPO接觸有效劑量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種治療心血管疾病的方法，心血管疾病包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛、腦中風(fēng)、心肌梗死，通過對需要治療的受試者施藥有效劑量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種減少低密脂蛋白和高密度脂蛋白的氧化的方法， 其中對需要這種降低氧化的受試者施藥有效量的本發(fā)明化合物，從而降低低密度脂蛋白或高密度脂蛋白氧化的水平。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種改善血管舒張的方法，其中需要這種治療的受試者施藥有效劑量的本發(fā)明化合物，從而改善血管舒張。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供一種減少斑塊不穩(wěn)定的方法，通過對需要這種治療的受試者施藥有效劑量的本發(fā)明化合物，從而穩(wěn)定受試者動(dòng)脈襯壁內(nèi)的斑塊。本發(fā)明提供的這些和其它目的，包括鄰甲氧基酚類化合物，如亞甲二氧苯基阿魏酸酯和阿魏酸脯氨酸、及其衍生物，能夠抑制MPO并且介導(dǎo)多種治療效果。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物具有以下通式(I)，或其制藥用鹽或溶劑化物，如下
權(quán)利要求
1.一種具有通式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其中化合物具有通式(II)
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其中化合物具有通式(III)
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其中化合物具有通式(IV)
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其中化合物具有通式(V)
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其中化合物具有通式(VI)
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其中化合物具有通式(VII)
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其中化合物具有通式(VIII)
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其中化合物具有通式(IX)
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其中化合物具有通式(X)
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其中化合物具有通式(XI)
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其中化合物具有通式(XII)
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其中化合物具有通式(XIII)
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其中化合物具有通式(XIV)
15.一種藥物組合物，包括一種權(quán)利要求1所述的一種化合物和一種制藥用載體、運(yùn)載體、或賦形劑。
16.一種具有通式(XV)的化合物
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XVI)
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XVII)
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XVIII)
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XIX)
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XX)
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XXI)
23.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XXII)
24.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XXIII)
25.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XXIV)
26.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XXV)
27.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中化合物具有通式(XXVI)
28.一種藥物組合物，包括一種權(quán)利要求16所述的一種化合物和一種制藥用載體、運(yùn)載體、或賦形劑。
29.一種具有通式(XXVII)的化合物
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的化合物，其中化合物具有通式(XXVIII)
31.根據(jù)權(quán)利要求四所述的化合物，其中化合物具有通式(XXIX)
32.根據(jù)權(quán)利要求四所述的化合物，其中化合物具有通式(XXX)
33.根據(jù)權(quán)利要求四所述的化合物，其中化合物具有通式(XXXI)
34.根據(jù)權(quán)利要求四所述的化合物，其中化合物具有通式(XXXII)
35.根據(jù)權(quán)利要求四所述的化合物，其中化合物具有通式(XXXIII)
36.根據(jù)權(quán)利要求四所述的化合物，其中化合物具有通式(XXXIV)
37.根據(jù)權(quán)利要求四所述的化合物，其中化合物具有通式(XXXV)
38.一種具有選自通式(II)和(XVI)組成的組，或其制藥用鹽或其溶劑化物的通式的化合物
39. 一種降低髓過氧化物酶酶活性的方法，包括使用有效劑量的一種化合物接觸髓過氧化物酶，這種化合物選自由下列通式(I)、(XV)和(XXVII)組成的組，或其制藥用鹽或其溶劑化物。
40. 一種治療心血管疾病的方法，包括對受試者給藥有效劑量的一種化合物，這種化合物選自由下列通式(I)、(XV)和(XXVII)組成的組，或其制藥用鹽或其溶劑化物
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中心血管疾病選自由高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛、腦中風(fēng)、和心肌梗死組成的組。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，進(jìn)一步包括對受試者給藥有效劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、他汀類藥物、抗炎劑、抑制脂肪酸吸收的藥劑、抗血小板劑、抗凝劑、或其組合。
43.一種降低低密度脂蛋白氧化的方法，包括對受試者給藥有效劑量的一種化合物，這種化合物選自由下列通式(I)、(XV)和(XXVII)組成的組，或其制藥用鹽或其溶劑化物
44. 一種增加血管舒張的方法，包括對受試者給藥有效劑量的一種化合物，這種化合物選自由下列通式(I)、(XV)和(XXVII)組成的組，或其制藥用鹽或其溶劑化物
45. 一種降低斑塊不穩(wěn)定性的方法，包括對受試者給藥有效劑量的一種化合物，這種化合物選自由下列通式(I)、(XV)和(XXVII)組成的組，或其制藥用鹽或其溶劑化物
全文摘要
提供了鄰甲氧基酚類化合物，其包括亞甲二氧苯基阿魏酸酯和阿魏酸脯氨酸和其衍生物。進(jìn)一步提供了包括該化合物的藥物組合物以及使用該化合物用于治療心血管疾病的方法，心血管疾病包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛、腦中風(fēng)、和心肌梗死。該化合物還有效減少受試者的低密度脂蛋白氧化，改善或增加血管舒張，并減少斑塊不穩(wěn)定性。
文檔編號C07D405/02GK102459220SQ201080027882
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月23日
發(fā)明者D·拉杰哥帕爾 申請人:因瓦斯科醫(yī)療有限公司