一種替格瑞洛口崩緩釋片及其制備方法
【專利摘要】一種替格瑞洛口崩緩釋片，屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地，涉及一種服藥后可在口腔內(nèi)迅速崩解的緩釋制劑。本發(fā)明先將主藥與適宜的囊材制成具有緩釋效果的微囊后，再與輔料配比，采用濕法制粒制得替格瑞洛口崩緩釋片，其輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑。本發(fā)明所公開(kāi)的替格瑞洛口崩緩釋片既可口服后在口腔內(nèi)迅速崩解，口服后又可在體內(nèi)持續(xù)平穩(wěn)釋放，在降低患者急性血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，又增加了患者的順應(yīng)性，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。
【專利說(shuō)明】
一種替格瑞洛口崩緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物制劑，具體涉及一種替格瑞洛口崩緩釋片 及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 替格瑞洛(Ticagrelor)是由阿斯利康公司(AstraZeneca)開(kāi)發(fā)的口服抗血小板凝 集藥物。替格瑞洛于2010年12月獲得歐盟批準(zhǔn)用于減少急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者血 栓事件的發(fā)生，在歐洲市場(chǎng)上商品名為Brilique。該藥于2011年7月20日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，商 品名為Brilinta。
[0003] 替格瑞洛是一種新型的，具有選擇性的抗凝血藥，也是首個(gè)可逆的結(jié)合型P2Y12腺 苷二磷酸受體(ADP)拮抗劑，能可逆性地作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的嘌呤2受體亞型 P2Y12,對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。與 早期的氯吡格雷相比，替格瑞洛不會(huì)對(duì)血小板造成不可逆轉(zhuǎn)的影響，在停止治療后，抗凝血 作用會(huì)很快減弱或逆轉(zhuǎn)，一兩天內(nèi)血小板的凝血功能就會(huì)恢復(fù)?？焖倌孓D(zhuǎn)的藥物更適合冠 狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的患者，或擁有多支血管病變并可能會(huì)接受旁路手術(shù)的患者。
[0004] 雖然臨床研究中替格瑞洛顯示出比氯吡格雷的優(yōu)越性，但是替格瑞洛半衰期僅有 12小時(shí)，為維持藥效，需每天服藥2次，導(dǎo)致患者順應(yīng)性較差，且本品患者多為中老年群體， 這就導(dǎo)致患者容易出現(xiàn)漏服藥和不按時(shí)服藥情況的發(fā)生。因替格瑞洛的抗凝血效果在停藥 后會(huì)快速逆轉(zhuǎn)，直接停藥很可能增加患者急性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致心?；蛑酗L(fēng)。為解決此 問(wèn)題，專利CN102657629公開(kāi)了一種替格瑞洛緩釋制劑，患者每天只需服用一片即可發(fā)揮療 效，但此法隨即產(chǎn)生另一個(gè)問(wèn)題:該藥患者多為中老年人，其吞咽能力較弱，替格瑞洛每天 需服用180mg，制成緩釋片必然導(dǎo)致其片重較大，反而不利于患者吞咽。專利 CN201310522017公開(kāi)的替格瑞洛速釋/緩釋雙層片，同樣也未解決此問(wèn)題。
[0005] 基于以上問(wèn)題，本發(fā)明公開(kāi)一種替格瑞洛口崩緩釋片，該制劑不僅口服后在口腔 內(nèi)迅速崩解，且服藥后有效成分在體內(nèi)持續(xù)平穩(wěn)釋放，可減少服藥次數(shù)，有效改善患者服藥 順應(yīng)性。
[0006]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明旨在提供一種服用后在口腔崩解迅速，口感優(yōu)良，且在體內(nèi)可持續(xù)平穩(wěn)釋 放的替格瑞洛口崩緩釋片及其制備方法。
[0008] 本發(fā)明所述的替格瑞洛口崩緩釋片，其特征在于，含有具緩釋效果的替格瑞洛微 球，此外還有填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑； 所述的緩釋微球載藥量為40~80%，優(yōu)選50~70%; 所述的緩釋微球還包含囊材和乳化劑； 所述的囊材選自乙基纖維素、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)中的一種或多 種，優(yōu)選乙基纖維素，其占微球的重量為20~60%，優(yōu)選30~50%;所述的乳化劑選自十二烷基 硫酸鈉、泊洛沙姆188、吐溫80中的一種或多種，優(yōu)選泊洛沙姆188，其占微球的重量為0.5~ 3%，優(yōu)選1~2%; 所述的緩釋微球采用以下方法制備:將主藥和囊材共溶于有機(jī)溶劑中形成油相，將乳 化劑溶于有機(jī)溶劑飽和水溶液中形成水相，將油相緩慢滴入水相中形成微球，再加入適量 水，使微球析出，洗滌，除去水分后即得微球;其中有機(jī)溶劑為乙酸乙酯； 所述的緩釋微球占口腔崩解片的重量為20~80%，優(yōu)選為50~70%; 所述的填充劑選自葡萄糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、變性淀粉、微晶纖維素、麥芽糊精、甘露 醇、山梨醇中的一種或多種，優(yōu)選為甘露醇和微晶纖維素；其重量比為5~90%，優(yōu)選為20~ 80%； 所述的粘合劑選自乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、麥芽糊精、淀粉、預(yù) 膠化淀粉、羥乙基甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮中的一種或多種，優(yōu) 選為輕丙甲基纖維素;其重量比為〇. 5~30%，優(yōu)選為2~10%; 崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、 預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉中的一種或多種，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮;其重量比為0.5~ 30%，優(yōu)選為2~15%; 所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠中的一種或多種，優(yōu)選為硬脂 酸鎂;其重量比為〇. 1~5%，優(yōu)選為0.5~2%; 所述的矯味劑為阿斯巴甜、糖精鈉、安賽蜜、三氯蔗糖、甜菊苷中的一種或多種，優(yōu)選為 安賽蜜;其重量比為〇. 1~5%，優(yōu)選為0.5~2%; 所述的口腔崩解片采用濕法制粒制備。 具體實(shí)施方案
[0009] 以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步描述，但是本發(fā)明的 保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明 的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0010] 實(shí)施例1:替格瑞洛口崩緩釋片的制備 處方組成：

制備工藝： (1) 將替格瑞洛和乙基纖維素共溶于乙酸乙酯中形成油相，將十二烷基硫酸鈉溶于乙 酸乙酯飽和水溶液中形成水相，將油相緩慢滴入水相中形成微球，再加入適量水，使微球析 出，純水洗滌三次，60°C下烘干至恒重即得微球； (2) 稱取替格瑞洛緩釋微球及微晶纖維素PH101和低取代羥丙基纖維素混合均勻，采用 純化水制粒，24目制粒，50°C烘干顆粒水分至1~3%，24目整粒，外加硬脂酸鎂和阿斯巴甜壓 制成片。該處方制得的替格瑞洛口崩緩釋片入口微甜，口腔崩解時(shí)間小于30秒。
[0011] 實(shí)施例2:替格瑞洛口崩緩釋片的制備 處方組成：
制備工藝： (1) 將替格瑞洛和聚乳酸共溶于乙酸乙酯中形成油相，將泊洛沙姆188溶于乙酸乙酯飽 和水溶液中形成水相，將油相緩慢滴入水相中形成微球，再加入適量水，使微球析出，純水 洗滌三次，流化床干燥至恒重即得微球； (2) 稱取替格瑞洛緩釋微球及麥芽糊精、羥丙甲基纖維素和交聯(lián)聚維酮混合均勻，采用 純化水制粒，24目制粒，50°C烘干顆粒水分至1~3%，24目整粒，外加滑石粉、硬脂酸鎂和三氯 蔗糖壓制成片。該處方制得的替格瑞洛口崩緩釋片入口甜，口腔崩解時(shí)間小于30秒。
[0012] 實(shí)施例3:替格瑞洛口崩緩釋片的制備 處方組成：
制備工藝： (1) 將替格瑞洛和PLGA共溶于乙酸乙酯中形成油相，將吐溫80溶于乙酸乙酯飽和水溶 液中形成水相，將油相緩慢滴入水相中形成微球，再加入適量水，使微球析出，純水洗滌三 次，流化床干燥至恒重即得微球； (2) 稱取替格瑞洛緩釋微球及甘露醇、微晶纖維素PH101和預(yù)膠化淀粉，采用純化水制 粒，24目制粒，50°C烘干顆粒水分至1~3%，24目整粒，外加硬脂酸鎂和甜菊苷壓制成片。該處 方制得的替格瑞洛口崩緩釋片入口甜，口腔崩解時(shí)間小于30秒。
[0013]實(shí)施例4:替格瑞洛口崩緩釋片的制備 處方組成：
制備工藝： (1) 將替格瑞洛和乙基纖維素共溶于乙酸乙酯中形成油相，將泊洛沙姆188溶于乙酸乙 酯飽和水溶液中形成水相，將油相緩慢滴入水相中形成微球，再加入適量水，使微球析出， 純水洗滌三次，60°C下烘干至恒重即得微球； (2) 稱取替格瑞洛緩釋微球及木糖醇、微晶纖維素PH101和預(yù)膠化淀粉，采用純化水制 粒，24目制粒，50°C烘干顆粒水分至1~3%，24目整粒，外加硬脂酸鎂和安賽蜜壓制成片。該處 方制得的替格瑞洛口崩緩釋片入口甜，口腔崩解時(shí)間小于30秒。
[0014]溶出曲線的測(cè)定： 本發(fā)明中溶出度測(cè)定采用《中國(guó)藥典(2015年版）四部》通則中的溶出度與釋放度測(cè)定 法(0931)第二法(槳法)裝置，以pH6.8磷酸鹽緩沖液(900ml)為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm。對(duì) 實(shí)施例1到實(shí)施例4進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)下表：
由結(jié)果可以看出，實(shí)施例1-4制備的替格瑞洛口崩緩釋片在24h內(nèi)藥物可持續(xù)平穩(wěn)釋 放，患者只需每天服用一片即可達(dá)到所需療效，大大地降低了患者急性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，且 口感優(yōu)良，對(duì)患者的服藥順應(yīng)性有顯著改善。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種替格瑞洛口崩緩釋片，其特征在于，制劑中含有具緩釋效果的替格瑞洛微球，此 外還有填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋微球，其特征在于，微球的載藥量為40~80%，優(yōu)選50~70%; 其特征還在于，微球中除主藥外還含有囊材和乳化劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋微球，其特征在于，所述的囊材選自乙基纖維素、聚乳酸、 聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)中的一種或多種，優(yōu)選乙基纖維素，其占微囊的重量為20~ 60%，優(yōu)選30~50%;所述的乳化劑選自十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆188、吐溫80中的一種或多 種，優(yōu)選泊洛沙姆188，其占微囊的重量為0.5~3%，優(yōu)選1 ~2%。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋微球，其特征在于，緩釋微球采用以下方法制備:將主藥 和囊材共溶于有機(jī)溶劑中形成油相，將乳化劑溶于有機(jī)溶劑飽和水溶液中形成水相，將油 相緩慢滴入水相中形成微球，再加入適量水，使微球析出，洗滌，除去水分后即得微球;其中 有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋微球，其特征在于，緩釋微球占口腔崩解片的重量為20~ 80%，優(yōu)選為50~70%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替格瑞洛口崩緩釋片，其特征在于，所述的填充劑選自葡萄 糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、變性淀粉、微晶纖維素、麥芽糊精、甘露醇、山梨醇中的一種或多種， 優(yōu)選為甘露醇和微晶纖維素，其重量比為5~90%，優(yōu)選為20~80%。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替格瑞洛口崩緩釋片，其特征在于，所述的粘合劑選自乙基甲 基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、麥芽糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥乙基甲基纖維素、 羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮中的一種或多種，優(yōu)選為羥丙甲基纖維素;其重量 比為0.5~30%，優(yōu)選為2~10%。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替格瑞洛口崩緩釋片，其特征在于，所述的崩解劑選自低取代 羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、 馬鈴薯淀粉中的一種或多種，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮;其重量比為0.5~30%，優(yōu)選為2~15%。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替格瑞洛口崩緩釋片，其特征在于，所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸 鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠中的一種或多種，優(yōu)選為硬脂酸鎂;其重量比為0.1~5%，優(yōu)選 為0.5~2%。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的替格瑞洛口崩緩釋片，其特征在于，所述的矯味劑為阿斯巴 甜、糖精鈉、安賽蜜、三氯蔗糖、甜菊苷中的一種或多種，優(yōu)選為安賽蜜;其重量比為0.1~5%， 優(yōu)選為0.5~2%。11. 據(jù)權(quán)利要求1所述的替格瑞洛口崩緩釋片，其特征在于，所述的口腔崩解片采用濕 法制粒制備。
【文檔編號(hào)】A61K47/34GK105853385SQ201610193561
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年3月31日
【發(fā)明人】馮思欣, 張庭
【申請(qǐng)人】北京萬(wàn)全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司