一種治療心血管疾病的緩釋片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿司匹林雙嘧達(dá)莫緩釋片及其制備方法，由阿司匹林片芯、隔離層包衣、雙嘧達(dá)莫總混顆粒、保護(hù)層包衣組成，本發(fā)明是在阿司匹林和雙嘧達(dá)莫兩層之間有隔離層，能夠阻止兩者相互接觸導(dǎo)致阿司匹林降解產(chǎn)物水楊酸的產(chǎn)生；同時(shí)在制備阿司匹林總混時(shí)采用干混方法制備，避免了阿司匹林與水直接接觸引起水楊酸生成；此外，本發(fā)明的制備方法壓片過程只需一臺(tái)包芯壓片設(shè)備，其他均為常規(guī)設(shè)備即可實(shí)現(xiàn)，所以本發(fā)明阿司匹林雙嘧達(dá)莫緩釋片成本并未增加但是能保證阿司匹林穩(wěn)定。
【專利說明】一種治療心血管疾病的緩釋片及其制備方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的緩釋片及其制備方法，特別涉及一種阿司匹林雙嘧達(dá)莫緩釋片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著人口老齡化進(jìn)程加快，心腦血管疾病發(fā)病率迅速提高，抗血小板聚集是治療心腦血管疾病的重要環(huán)節(jié)。阿司匹林(Aspirin,簡(jiǎn)稱ASP)和雙嘧達(dá)莫(Dipyridamole,簡(jiǎn)稱DP)作為抗血小板聚集藥物在臨床上被廣泛應(yīng)用，主要用于預(yù)防血栓形成，動(dòng)脈硬化以及心機(jī)梗塞等疾病。近年來，阿司匹林雙嘧達(dá)莫的復(fù)方固體制劑臨床上已有應(yīng)用。該藥被世界衛(wèi)生組織推薦為抗血栓的首選藥物；被美國(guó)抗血小板實(shí)驗(yàn)者協(xié)會(huì)、著名的PARISI實(shí)驗(yàn)確認(rèn)為是防止心肌梗塞的最佳藥物。
[0003]德國(guó)Boehinger Ingelheim公司首先研制開發(fā)復(fù)方阿司匹林雙嘧達(dá)莫緩釋膠囊，商品名Aggrenox?，1999年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，目前已在英國(guó)法國(guó)等多個(gè)國(guó)家銷售使用。Aggrenox?是用于口服給藥的膠囊劑，膠囊內(nèi)由阿司匹林的糖包衣片和雙嘧達(dá)莫的緩釋微丸組成。但是復(fù)方阿司匹林雙嘧達(dá)莫緩釋膠囊制備工藝需相應(yīng)的專用膠囊設(shè)備，其中阿司匹林進(jìn)行糖衣包衣，雙嘧達(dá)莫進(jìn)行緩釋微丸制備，故生產(chǎn)工藝周期長(zhǎng)且復(fù)雜。
[0004]專利CN2798942Y公開了一種阿司匹林雙嘧達(dá)莫緩釋片劑的實(shí)用新型，該實(shí)用新型為由阿司匹林片層、空白輔料隔離層和雙嘧達(dá)莫三層組成，在三層壓片機(jī)上壓制出三層片最后包衣，該工藝需要三層壓片機(jī)，同時(shí)在操作過程中不可避免阿司匹林和雙嘧達(dá)莫接觸，導(dǎo)致阿司匹林降解。
[0005]專利CN1480144A及專利CN102210693A是先通過壓片制備雙嘧達(dá)莫緩釋片芯，再依次包隔離層、阿司匹林速釋層和保護(hù)層，但是需對(duì)阿司匹林速釋層配制成包衣液后對(duì)雙嘧達(dá)莫層進(jìn)行包衣，阿司匹林在包衣液中極易水解，且在包衣過程中阿司匹林容易水解。
[0006]專利CN200310115323.7是將阿司匹林和雙嘧達(dá)莫分別制成顆粒后壓制雙層片，該法所制的雙層片在阿司匹林層和雙嘧達(dá)莫層之間有接觸面，從而會(huì)加速阿司匹林的降解。
[0007]專利CN201010587095.3是將阿司匹林制成片芯后包腸溶衣，雙嘧達(dá)莫制成包衣液后對(duì)阿司匹林腸溶衣片芯進(jìn)行包衣，以上兩步都會(huì)對(duì)阿司匹林降解有促進(jìn)作用。
[0008]專利CN201110052131.0公開了阿司匹林雙嘧達(dá)莫胃內(nèi)漂浮片制備方法，該法將阿司匹林、雙嘧達(dá)莫和其它輔料混合制粒后壓片，并沒有對(duì)阿司匹林和雙嘧達(dá)莫進(jìn)行隔離，雙嘧達(dá)莫會(huì)加速阿司匹林的降解。
[0009]阿司匹林在堿性或弱堿性條件下易分解產(chǎn)生游離水楊酸，雙嘧達(dá)莫又是堿性藥物，與阿司匹林混合壓片后會(huì)加速阿司匹林分解產(chǎn)生游離水楊酸，難以達(dá)到阿司匹林中游離水楊酸的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0010]本發(fā)明的目的在于提供一種治療心血管疾病的緩釋片，本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供該緩釋片的制備方法。
[0011]本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0012]本發(fā)明治療心血管疾病的緩釋片，由阿司匹林片芯、隔離層包衣、雙嘧達(dá)莫總混顆粒、保護(hù)層包衣組成；
[0013]其中阿司匹林片芯由如下原輔料制成:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種治療心血管疾病的緩釋片，其特征在于該緩釋片由阿司匹林片芯、隔離層包衣、雙嘧達(dá)莫總混顆粒、保護(hù)層包衣組成， 其中阿司匹林片芯由如下原輔料制成:阿司匹林5-20重量份酸度調(diào)節(jié)劑1-8重量份崩解劑20-80重量份填充劑10-100重量份潤(rùn)滑劑1-5重量份 其中隔離層包衣由如下原輔料制成: 包衣劑1-10重量份 乙醇溶液 10-60重量份 其中雙嘧達(dá)莫總混顆粒由如下原輔料制成:雙啼達(dá)莫40-160重量份緩釋材料15-50重量份填充劑20-60重量份潤(rùn)滑劑1-5重量份乙醇溶液30-66重量份 其中保護(hù)層包衣由如下原輔料制成: 包衣劑 4-20重量份 乙醇溶液 50-300重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于其中阿司匹林片芯原輔料中所述的酸度調(diào)節(jié)劑選自酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、己二酸和富馬酸中的一種或多種，所述的崩解劑選自預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉的一種或多種，所述填充劑選自乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纖維素中的一種或多種，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、月桂醇硫酸鈉、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000中的一種或多種。
3.如權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于其中隔離層包衣中所述包衣劑選自歐巴代中的一種或多種，所述乙醇溶液優(yōu)選10% -30%乙醇溶液。
4.如權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于其中雙嘧達(dá)莫總混顆粒原輔料中所述緩釋材料選自羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素鈉、果膠、卡波姆和脫乙酰殼多糖中的一種或多種，所述填充劑選自乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纖維素中的一種或多種，所述乙醇溶液優(yōu)選20% -40%乙醇溶液，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、月桂醇硫酸鈉、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于其中保護(hù)層包衣中所述包衣劑選自歐巴代中的一種或多種，所述乙醇溶液優(yōu)選60% -95%的乙醇溶液。
6.如權(quán)利要求1-5任一所述的緩釋片，其特征在于: 其中阿司匹林片芯由如下原輔料制成:
7.如權(quán)利要求1-6任一所述的緩釋片，其特征在于:其中阿司匹林片芯由如下原輔料制成:
8.如權(quán)利要求1-6任一所述的緩釋片，其特征在于:其中阿司匹林片芯由如下原輔料制成:
9.如權(quán)利要求1-6任一所述的緩釋片，其特征在于:其中阿司匹林片芯由如下原輔料制成:
10.如權(quán)利要求1-9任一所述的緩釋片，其特征在于該緩釋片由如下方法制備: (1)阿司匹林隔離層包衣片芯的制備 將阿司匹林與L-酒石酸分別粉碎過篩，預(yù)膠化淀粉、噴霧干燥乳糖、硬脂酸分別過篩備用；按處方量稱取阿司匹林與L-酒石酸混合，再加入預(yù)膠化淀粉混合，然后按處方量稱取噴霧干燥乳糖混合，再加入微晶纖維素PHlOl混合，最后加入硬脂酸，混合均勻，壓片；隔離層包衣增重，作為阿司匹林隔離層包衣片芯； (2)雙嘧達(dá)旲總混顆粒的制備 按處方量稱取雙嘧達(dá)莫、緩釋材料、填充劑，置于濕法制粒機(jī)中，采用乙醇溶液制軟材，制粒，干燥，整粒，外加潤(rùn)滑劑，混合均勻，作為雙嘧達(dá)莫總混顆粒； (3)阿司匹林雙嘧達(dá)莫緩釋包芯片的制備 以阿司匹林隔離層包衣片芯作為內(nèi)層、雙嘧達(dá)莫總混顆粒作為外層，包芯壓片機(jī)壓制雙層包芯片； (4)保護(hù)層包衣增重，即得。
11.如權(quán)利要求10所述的緩釋片，其特征在于該緩釋片由如下方法制備: (1)阿司匹林隔離層包衣片芯的制備 將阿司匹林粉碎過20-40目篩、L-酒石酸粉碎過70-90目篩，預(yù)膠化淀粉、噴霧干燥乳糖分別過10-30目篩、硬脂酸過10-30目篩，備用；按處方量稱取阿司匹林與L-酒石酸混合，再加入預(yù)膠化淀粉混合，然后加入噴霧干燥乳糖混合，再加入微晶纖維素PHlOl混合，最后加入硬脂酸，混合均勻，采用Φ = 9.5mm淺凹沖頭壓片；歐巴代80W 620004Yellow隔離層包衣增重至1% -5%，作為阿司匹林片芯； (2)雙嘧達(dá)旲總混顆粒的制備 按處方量稱取雙嘧達(dá)莫、羥丙甲纖維素K4M、乳糖，依次置濕法制粒機(jī)中，采用20-40%乙醇制軟材，10-30目篩制粒，物料溫度不超過35°C -60°C，干燥至LOD≤3.5%，10-20目篩整粒，外加硬脂酸，混合均勻，作為雙嘧達(dá)莫總混顆粒； (3)阿司匹林雙嘧達(dá)莫緩釋包芯片的制備 以阿司匹林隔離層包衣片芯作為內(nèi)層、雙嘧達(dá)莫總混顆粒作為外層，采用Φ = 12_淺凹沖頭壓制包芯雙層素片； (4)歐巴代295K620010Yellow保護(hù)層包衣增重至1%-5%，即得。
12.如權(quán)利要求10或11所述的緩釋片，其特征在于該緩釋片由如下方法制備: (I)阿司匹林隔離層包衣片芯的制備: 將阿司匹林粉碎過30目篩、L-酒石酸粉碎過80目篩，預(yù)膠化淀粉、噴霧干燥乳糖分別過18目篩、硬脂酸過20目篩，備用；按處方量稱取阿司匹林與L-酒石酸混合，再加入預(yù)膠化淀粉混合，然后加入噴霧干燥乳糖混合，再加入微晶纖維素PHlOl混合，最后加入硬脂酸，混合均勻，采用Φ = 9.5mm淺凹沖頭壓片；歐巴代80W 620004YelloW隔離層包衣增重至3%，作為阿司匹林隔離層包衣片芯； (2)雙嘧達(dá)旲總混顆粒的制備 按處方量稱取雙嘧達(dá)莫、羥丙甲纖維素K4M、乳糖，依次置濕法制粒機(jī)中，采用30%乙醇制軟材，18目篩制粒，物料溫度不超過45°C干燥至LOD≤2.0%，10目篩整粒；外加硬脂酸，混合均勻，作為雙嘧達(dá)莫總混顆粒； (3)阿司匹林雙嘧達(dá)莫緩釋包芯片的制備 以雙嘧達(dá)莫緩釋片芯作為內(nèi)層、阿司匹林總混顆粒作為外層，采用Φ = 12mm淺凹沖頭壓制包芯雙層片； (4)歐巴代295K620010Yellow保護(hù)層包衣增重至3%，即得。
13.如權(quán)利要求1-12任一所述的緩釋片的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟: (1)阿司匹林隔離層包衣片芯的制備: 將阿司匹林與L-酒石酸分別粉碎過篩，預(yù)膠化淀粉、噴霧干燥乳糖、硬脂酸分別過篩備用；按處方量稱取阿司匹林與L-酒石酸混合，再加入預(yù)膠化淀粉混合，然后按處方量稱取噴霧干燥乳糖混合，再加入微晶纖維素PHlOl混合，最后加入硬脂酸，混合均勻，壓片；隔離層包衣增重，作為阿司匹林隔離層包衣片芯； (2)雙嘧達(dá)旲總混顆粒的制備 按處方量稱取雙嘧達(dá)莫、緩釋材料、填充劑，置于濕法制粒機(jī)中，采用乙醇溶液制軟材，制粒，干燥，整粒，外加潤(rùn)滑劑，混合均勻，作為雙嘧達(dá)莫總混顆粒； (3)阿司匹林雙嘧達(dá)莫緩釋包芯片的制備 以阿司匹林隔離層包衣片芯作為內(nèi)層、雙嘧達(dá)莫總混顆粒作為外層，包芯壓片機(jī)壓制雙層包芯片； (4)保護(hù)層包衣增重，即得。
14.如權(quán)利要求13所述的緩釋片的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟: (1)阿司匹林隔離層包衣片芯的制備 將阿司匹林粉碎過20-40目篩、L-酒石酸粉碎過70-90目篩，預(yù)膠化淀粉、噴霧干燥乳糖分別過10-30目篩、硬脂酸過10-30目篩，備用；按處方量稱取阿司匹林與L-酒石酸混合，再加入預(yù)膠化淀粉混合，然后加入噴霧干燥乳糖混合，再加入微晶纖維素PHlOl混合，最后加入硬脂酸，混合均勻，采用Φ = 9.5mm淺凹沖頭壓片；歐巴代80W 620004Yellow隔離層包衣增重至1% _5%，作為阿司匹林片芯； (2)雙嘧達(dá)旲總混顆粒的制備 按處方量稱取雙嘧達(dá)莫、羥丙甲纖維素K4M、乳糖，依次置濕法制粒機(jī)中，采用20-40%乙醇制軟材，10-30目篩制粒，物料溫度不超過35°C -60°C，干燥至LOD≤3.5%，10-20目篩整粒，外加硬脂酸，混合均勻，作為雙嘧達(dá)莫總混顆粒； (3)阿司匹林雙嘧達(dá)莫緩釋包芯片的制備 以阿司匹林隔離層包衣片芯作為內(nèi)層、雙嘧達(dá)莫總混顆粒作為外層，采用Φ = 12_淺凹沖頭壓制包芯雙層素片； (4)歐巴代295K 620010Yellow保護(hù)層包衣增重至1%-5%，即得。
15.如權(quán)利要求13或14所述的緩釋片的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟: (1)阿司匹林隔離層包衣片芯的制備: 將阿司匹林粉碎過30目篩、L-酒石酸粉碎過80目篩，預(yù)膠化淀粉、噴霧干燥乳糖分別過18目篩、硬脂酸過20目篩，備用；按處方量稱取阿司匹林與L-酒石酸混合，再加入預(yù)膠化淀粉混合，然后加入噴霧干燥乳糖混合，再加入微晶纖維素PHlOl混合，最后加入硬脂酸，混合均勻，采用Φ = 9.5mm淺凹沖頭壓片；歐巴代80W 620004Yellow隔離層包衣增重至3%，作為阿司匹林隔離層包衣片芯； (2)雙嘧達(dá)旲總混顆粒的制備 按處方量稱取雙嘧達(dá)莫、羥丙甲纖維素K4M、乳糖，依次置濕法制粒機(jī)中，采用30%乙醇制軟材，18目篩制粒，物料溫度不超過45°C干燥至LODS 2.0%，10目篩整粒；外加硬脂酸，混合均勻，作為雙嘧達(dá)莫總混顆粒； (3)阿司匹林雙嘧達(dá)莫緩釋包芯片的制備 以雙嘧達(dá)莫緩釋片芯作為內(nèi)層、阿司匹林總混顆粒作為外層，采用Φ = 12_淺凹沖頭壓制包芯雙層片； (4)歐巴代295K620010Yellow保護(hù)層包衣增重至3%，即得。
【文檔編號(hào)】A61K9/36GK103893192SQ201210570914
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月26日
【發(fā)明者】詹輝, 馬志平, 解靜萍, 任武賢 申請(qǐng)人:北京亞寶生物藥業(yè)有限公司