專利名稱：抗病毒的雜環(huán)化合物的制作方法
抗病毒的雜環(huán)化合物本發(fā)明提供了非核苷類化合物及其某些衍生物，它們是RNA-依賴性RNA病毒聚合酶的抑制劑。這些化合物可用于治療RNA-依賴性RNA病毒感染。它們可特別用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制劑、HCV復(fù)制的抑制劑以及用于治療丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是世界范圍內(nèi)慢性肝臟疾病的主導(dǎo)原因(Boyer，N.等人，J. Hepatol. 200032 :98-112)。感染HCV的患者面臨發(fā)展為肝硬化和隨后發(fā)展為肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)，因此HCV是肝移植的主要適應(yīng)癥。HCV已經(jīng)被歸為黃病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成員，黃病毒科病毒家族包括黃病毒屬(flaviviruses)、痕病毒屬(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在內(nèi)的hapaceiviruses(Rice, C. M. , Flaviviridae The viruses and theirreplication.在Fields Virology 中，編者B. N. Fields, D. M. Knipe 和 P. M. Howley, Lippincott-Raven 出
版社，費(fèi)城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一種含有大約9. 4kb的正義單鏈RNA基因組的有包膜病毒。病毒基因組由高度保守的5’非翻譯區(qū)(UTR)、編碼大約3011個(gè)氨基酸的多蛋白前體的長(zhǎng)可讀框和短3’ UTR組成。HCV的遺傳分析已經(jīng)識(shí)別了 6種主要的基因型，它們有超過(guò)30%的DNA序列不同。已經(jīng)區(qū)分了 30種以上的亞型。在美國(guó)，大約70%的受感染個(gè)體患有Ia型和Ib型感染。在亞洲，Ib 型是最普遍的亞型。(X. Forns 和 J. Bukh, Clinics in Liver Disease 19993 693-716 ；J. Bukh等人，Semin. Liv. Dis. 199515 :41-63)。不幸的是，I型感染對(duì)治療的耐受性比 2 型或 3 型基因型更強(qiáng)(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev. ,200013 :223-235)。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括一種核殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV還編碼兩種蛋白酶，一種是NS2-NS3區(qū)編碼的依賴鋅的金屬蛋白酶，另一種是在NS3區(qū)中編碼的絲氨酸蛋白酶。將前體多蛋白的特定區(qū)域裂解為成熟肽需要這些蛋白酶。非結(jié)構(gòu)蛋白5 (NS5B)的羧基部分含有RNA依賴性RNA聚合酶。其余非結(jié)構(gòu)蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非結(jié)構(gòu)蛋白5的氨基末端部分)的功能仍然未知。據(jù)信由HCV RNA基因組編碼的大部分非結(jié)構(gòu)蛋白參與了 RNA復(fù)制。目前被批準(zhǔn)可用于治療HCV感染的療法的數(shù)量是有限的。已經(jīng)對(duì)新的和現(xiàn)有的治療HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治療手段進(jìn)行了綜述R.G.Gish，Sem.Liver. Dis, 199919 5 ；Di Besceglie, A. M.和 Bacon, B. R. , Scientific American,1999 年 10 月，80-85 ;G.Lake-Bakaar, Currentand Future Therapy for ChronicHepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 20033 (3) :247-253;P. Hoffmann 等人，Recent patenton experimental therapy for hepatitis C virusinfection(1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11) 1707-1723 ；M. P. Walker等人，PromisingCandidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin.Investing. Drugs 2003 12(8) : 1269-1280 ;S. _L. Tan 等人，Hepatitis C Therapeutics Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867-881 ；J. Z. Wu 和 Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNAPolymerase for Anti-HCVChemotherapy, Curr. Drug Targ.-Infect. Dis. 2003 3(3) :207_219。
利巴韋林(1-((2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羥基_5_羥基甲基-四氫-呋喃-2-基)-lH-[l,2,4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一種合成的非干擾素誘導(dǎo)的廣譜抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有體外對(duì)抗若干種DNA和RNA病毒、包括黃病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology, 2000,118 :S104_S114)。雖然在單一療法中利巴韋林在40%患者中將血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平降低至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韋林還表現(xiàn)出顯著的毒性，已知會(huì)誘發(fā)貧血。Viramidine (威拉米定)是一種在肝細(xì)胞中通過(guò)腺苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為利巴韋林的利巴韋林前藥(J. Z. ffu, Antivir. Chem. Chemother. 200617(1) 33-9)。干擾素(IFN)已經(jīng)用于治療慢性肝炎達(dá)近十年。IFN是免疫細(xì)胞響應(yīng)病毒感染而產(chǎn)生的糖蛋白。識(shí)別了兩種不同類型的干擾素1型包括若干種干擾素a和一種干擾素3，2型包括干擾素Y。I型干擾素主要由被感染的細(xì)胞產(chǎn)生，保護(hù)相鄰細(xì)胞免受新的感染。IFN抑制很多種病毒、包括HCV的病毒復(fù)制，當(dāng)單獨(dú)用于治療丙型肝炎感染時(shí)，IFN抑制血清HCV-RNA至不可檢測(cè)的水平。另外，IFN使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正?；?。不幸的是，IFN的
效應(yīng)是暫時(shí)的。療法的中止導(dǎo)致70%的復(fù)發(fā)率，只有10-15%表現(xiàn)出持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答和正常的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平(Davis, Luke-Bakaar,出處同上)。早期IFN療法的一種限制是蛋白質(zhì)從血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)對(duì)IFN進(jìn)行化學(xué)衍生化已經(jīng)使得蛋白質(zhì)的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)顯著改善。PEGASYS 是干擾素a -2a和40kD支鏈單甲氧基PEG的綴合物，PEG-INTRON 是干擾素a -2b和12kD單甲氧基 PEG 的綴合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 200224(9) :13631383 ；A. Kozlowski和 J. M. Harris, J. Control. Release,2001 72 :217-224)。目前利巴韋林與干擾素-a的HCV組合療法是最佳的HCV療法。組合利巴韋林和PEG-IFN(見(jiàn)下)在54-56%的I型HCV患者中產(chǎn)生了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)。就2和3型HCV而言，SVR達(dá)到80% (Walker,同上)。不幸的是，組合療法也產(chǎn)生造成臨床挑戰(zhàn)的副作用。抑郁、流行性感冒樣癥狀和皮膚反應(yīng)與皮下IFN-a有關(guān)，溶血性貧血與利巴韋林的持續(xù)治療有關(guān)?，F(xiàn)在已經(jīng)鑒別了一些用于抗-HCV治療藥物研發(fā)的潛在的分子靶標(biāo)，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復(fù)制所絕對(duì)必需的。這種酶已經(jīng)引起了醫(yī)藥化學(xué)家的濃厚興趣。核苷抑制劑可以作為鏈終止劑或者作為干擾與聚合物結(jié)合的核苷酸的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑起作用。為了作為鏈終止劑發(fā)揮功能，核苷類似物必須在體內(nèi)被細(xì)胞吸收并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其三磷酸鹽形式以在聚合酶核苷酸結(jié)合位點(diǎn)上作為底物進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)。這種向三磷酸鹽的轉(zhuǎn)化通常受細(xì)胞激酶的介導(dǎo)，這賦予任意核苷以附加的結(jié)構(gòu)限制。另外，這種對(duì)磷酸化的要求還限制了對(duì)基于細(xì)胞的測(cè)定法直接評(píng)價(jià)作為HCV復(fù)制抑制劑的核苷(J. A. Martin等人，美國(guó)專利 6, 846, 810 ；C. Pierra 等人，J. Med. Chem. 2006 49(22) :6614-6620 ；J. ff. Tomassini 等人，Antimicrob. Agents and Chemother. 200549 (5) :2050 ； J. L. Clark 等人，J. Med. Chem. 2005 48 (17) :2005)。當(dāng)相互組合使用以及與其它生物活性劑組合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物及其異構(gòu)形式以及它們的可藥用鹽還可用于在活宿主中治療和預(yù)防病毒感染、特別是丙型肝炎感染和疾病，所述的其它生物學(xué)活性劑包括但不限于干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、干擾RNA的小化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、肝保護(hù)劑、抗炎劑、抗生素、抗病毒劑和抗感染化合物。這類組合治療還可以包括與其它醫(yī)藥藥物或增效劑并行或依次提供本發(fā)明的化合物，所述其它醫(yī)藥藥物或增效劑例如有利巴韋林和相關(guān)化合物、金剛烷胺和相關(guān)化合物、各種干擾素如干擾素-a、干擾素、干擾素Y等以及干擾素的供選形式如聚乙二醇化干擾素。此外，利巴韋林和干擾素的組合還可以作為與至少一種本發(fā)明的化合物的另外組合治療進(jìn)行施用。目前處于研發(fā)中的其它干擾素包括alb干擾素-a _2b (Albuferon)、具有DUROS的IFN- 、L0CTER0NTM和干擾素-a-2b XL。因?yàn)檫@些和其它干擾素上市，所以期望它們與本發(fā)明的化合物用于組合治療。HCV聚合酶抑制劑是藥物研發(fā)的另一個(gè)靶標(biāo)，處于研發(fā)中的化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、A-837093 和 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 和 GSK625433 (Glaxo)、
ANA598(Anadys)、VBY708(ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制劑也已經(jīng)被確定對(duì)于治療HCV是潛在有用的。臨床試驗(yàn)中的蛋白酶抑制劑包括 VX-950 (Telaprevir, Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 (Intermune)。處于研發(fā)早期階段的其它蛋白酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766Phenomix)。處于研發(fā)中的用于抗HCV治療的其它目標(biāo)包括抑制RNA與NS5b結(jié)合的親環(huán)素抑制劑、硝唑尼特、西戈斯韋(Migenix)、a -糖苷酶-I抑制劑、胱天蛋白酶抑制劑、Toll樣受體激動(dòng)劑和免疫刺激劑如Zadaxin(SciClone)。發(fā)明概述目前還沒(méi)有丙型肝炎病毒(HCV)的預(yù)防性治療，目前被批準(zhǔn)的僅對(duì)抗HCV而存在的治療是有限的。新藥物化合物的設(shè)計(jì)和研發(fā)是必要的。本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽，
權(quán)利要求
1.式I化合物，其中
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是(i)選自2-氧代-四氫-嘧啶-I-基、2-氧代-咪唑啉-I-基、2，6- 二氧代-四氫-嘧啶-I-基、2，5-氧代-咪唑啉-I-基、2-氧代-哌啶-I-基、2-氧代-吡咯烷-I-基和1，I- 二氧代-I A 6-異噻唑烷-2-基的雜環(huán)部分；且R2是-CR2a = CR2aAr 或-(C (R2b) 2) nAr。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是O。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R2 是-CR2a = CR2aAr, R2a是氫， Ra是CV6烷基磺?；? Rb是氫， R3是氫或CV6烷氧基， R4是三氟甲基或CR4aR4bR4。，其中Ra、Rb和R。是甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R1是選自2-氧代-2(H)-吡啶-I-基、6-氧代-6H-噠嗪-I-基、6-氧代-6H-嘧啶-I-基和2-氧代-2H-吡嗪-I-基的雜芳基部分；且R2是-CR2a=CR2aAr 或-(C(R2b) 2)nAr。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Ar是至少在4-位被(CH2)nNRaRb取代的苯基，其中n是O。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R2 是-CR2a = CR2aAr, R2a是氫; Ra是CV6烷基磺酰基； Rb是氫； R3是氫或CV6烷氧基； R4是三氟甲基或CR4aR4bR4e ;且 Ra、Rb和R。是甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R2是-CR2a= CR2aAr且R4是CR4aR4bR'其中R4a和R5或R3中之一一起是CH2-O或(CH2)2且R4a和R5或R3與它們所連接的原子一起形成2，3- 二氫-苯并呋喃或茚滿，且R4b和R4。是CV3烷基且R5或R3中另一個(gè)在R5的情況下是氫或者在R3的情況下是氫或Cu烷氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R2是-CR2a= CR2aAr且R4是CR4aR4bR4c,且R4a和R4b一起是C2亞燒基且R4e是氧、CV3燒基、Cp2燒氧基、齒素、Cu輕基燒基、氛基或Ci_2氣燒基，或者R4a和R4b與它們所連接的碳一起是3-氧雜環(huán)丁基或四氫呋喃-2-基且R4c;是甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中R2是-CR2a= CR2aAr且R4是三氟甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，選自 N- (4- {2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-四氫-嘧啶_1_基)_苯基]-乙基} _苯基)_甲磺酰胺； N-(4-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-咪唑烷-I-基)-苯基]-乙基}-苯基)_甲磺酰胺； N-(4-{2-[3-叔丁基-5-(2，6-二氧代-四氫-嘧啶-I-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {2- [3-叔丁基-5- (2，5- 二氧代-咪唑烷-I-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)_甲磺酰胺； N- (4- {2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5- (4-甲基-2，5- 二氧代-咪唑烷_(kāi)1_基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-四氫-嘧啶-I-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2-[3-叔丁基-5- (2-氧代-四氫-嘧啶-I-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)_甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)_苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-5- (5-氟-2-氧代-2H-吡啶-I-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5- (6-氧代-6H-噠嗪-I-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (6-氧代-6H-嘧啶_1_基)_苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡嗪-I-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-哌啶_1_基)-苯基]-乙烯基}-苯基)_甲磺酰胺； N- {3- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡嗪-I-基)-苯基]-I-氧代-IH-異色烯-7-基}-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡嗪-I-基)-苯基]-乙烯基} -3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-5- (4，4- 二甲基-2-氧代-四氫-嘧啶-I-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺； 2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-I-基)-苯基]-乙烯基}-5_甲磺酰氨基-苯甲酸甲酯； 2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-2H-吡嗪-I-基)-苯基]-乙烯基}-5_甲磺酰氨基-苯甲酸； N- (4- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡嗪-I-基)-苯基]-乙烯基} -3-羥基甲基-苯基)-甲磺酰胺； 2- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酸； 2- {(E) -2- [3-叔丁基-2-甲氧基-5- (2-氧代-2H-吡嗪_1_基)-苯基]-乙烯基}-苯甲酸； N- (4- {2- [3-叔丁基-5- (I，I- 二氧代-I A 6-異噻唑烷-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺； 2-{(E)-2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-四氫-嘧啶-I-基)-苯基]-乙烯基}-5_甲磺酰氨基-苯甲酸；和 N- (4- {(E) -2-[7- (2,4- 二氧代 _3，4- 二氫-2H-嘧啶-I-基)_4_ 甲氧基-3，3- 二甲基-2，3- 二氫-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；和 N-{2-[3-叔丁基-2-甲氧基-5-(2-氧代-四氫-嘧啶-I-基)-苯基]-苯并喝唑-5-基}-甲磺酰胺；或者 其可藥用鹽。
12.治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，該方法包括給需要其的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，還包括共同施用至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑。
14.通過(guò)遞送權(quán)利要求I的化合物來(lái)抑制細(xì)胞中HCV復(fù)制的方法。
15.權(quán)利要求I的化合物在治療HCV感染中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的權(quán)利要求I的化合物在治療HCV感染中的用途，其與至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑組合。
17.權(quán)利要求I的化合物在制備用于治療HCV感染的藥劑中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的權(quán)利要求I的化合物在制備用于治療HCV感染的藥劑中的用途，其與至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復(fù)制的抗病毒劑組合。
19.組合物，包含與至少一種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑混合的權(quán)利要求I的化合物。
20.式II化合物，其中
全文摘要
式I化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義。還公開(kāi)了用于治療HCV感染和抑制HCV復(fù)制的組合物和方法。
文檔編號(hào)C07D239/36GK102803212SQ201080027800
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2010年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月24日
發(fā)明者E·欽, J·德文森特菲達(dá)爾格, J·李, A·S-T·呂, K·L·麥凱萊布, R·C·舍恩菲爾德, F·X·塔拉馬斯 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司