專(zhuān)利名稱(chēng)：(1r,2r)-1-對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種(li ,2/ )-l-對(duì)甲砜基苯基-2-氨 基-1,3-丙二醇(I)的合成方法。
背景技術(shù)：
對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇是合成抗菌素甲砜霉素 (Thiamphenicol)和氟甲砜霉素(Florfenicol)等藥物的關(guān)鍵手性中間體。其結(jié)構(gòu)式如
下式(I)所示
權(quán)利要求
1.一種(li ,2/ )-l_對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)的合成方法，其特征在 于具體步驟如下(1)在干燥劑的存在下，對(duì)甲砜基苯甲醛(II)與胺在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合反應(yīng)， 制得化合物(III)；(2)在催化劑的作用下，化合物(III)與重氮乙酸乙酯在有機(jī)溶劑中，并在惰性氣 體的保護(hù)下進(jìn)行吖啶化反應(yīng)，生成化合物(IV)；(3)化合物(IV)有機(jī)溶劑中經(jīng)還原得化合物(V)；(4)在酸的作用下，化合物(V)在有機(jī)溶劑中同時(shí)進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)與脫保護(hù)反應(yīng)， 得(Ii ,2/ )-1-對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)。
2.如權(quán)利要求1所述的(Ii ,對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合 成方法，其特征在于反應(yīng)步驟(1)中，胺為C3 C24脂肪胺、芳胺或二芳基甲胺；所 用的干燥劑為MgS04、Na2S04、CaSO4或CaCl2,對(duì)甲砜基苯甲醛與干燥劑的摩爾比為 1:0.01-100 ；對(duì)甲砜基苯甲醛與胺的摩爾比為1:0.5 2;有機(jī)溶劑為鹵代烷烴類(lèi)、醇類(lèi)或 酯類(lèi)溶劑；反應(yīng)溫度為0°c 100°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5 48小時(shí)。
3.如權(quán)利要求2所述的(Ii ,對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合成 方法，其特征在于，反應(yīng)步驟(1)中，胺為二芳基甲胺，對(duì)甲砜基苯甲醛(II)與胺的 摩爾比為1:1 1.5;所用的干燥劑為MgSO4;對(duì)甲砜基苯甲醛(II)與干燥劑的質(zhì)量比為 1:2-20 ；有機(jī)溶劑是二氯乙烷；反應(yīng)溫度是25 40°C ；反應(yīng)時(shí)間為12 20小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1所述的(Ii ,對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合 成方法，其特征在于反應(yīng)所用的催化劑為聯(lián)奈酚類(lèi)似物與硼酸酯在有機(jī)溶劑中原位反應(yīng) 生成；其中，聯(lián)奈酚類(lèi)似物為及-1,1’-聯(lián)-2-萘酚、(2/ )-⑴-3,3’-二苯基-[2,2’-聯(lián)二 萘]-1,1’-二醇或(3/ )-⑴-2,2’ - 二苯基-[3,3，- 二菲]-4,4’ _ 二醇；硼酸酯為硼酸 三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三異丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三異丁酯或硼酸 三苯酯；聯(lián)奈酚類(lèi)似物與硼酸酯的摩爾比為1:0.5 50;原位反應(yīng)用的有機(jī)溶劑為四氫呋 喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或甲苯；反應(yīng)溫度為25 120°C，反應(yīng)時(shí)間為 0.1 24小時(shí);所述吖啶化反應(yīng)中，化合物(III)與催化劑的摩爾比為1:0.0001 0.5 ；化合 物(III)與重氮乙酸乙酯的摩爾比為1:0.5 5 ；有機(jī)溶劑是四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙 烷、氯仿、四氯化碳或甲苯；反應(yīng)溫度是-80°C 100°C，反應(yīng)時(shí)間為0.1 24小時(shí)。
5.如權(quán)利要求1所述的(1兄對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合 成方法，其特征在于步驟(2)中，所述催化劑由(2/ )-(+)-3,3’_ 二苯基-[2,2’-聯(lián)二 萘hi,1’-二醇與硼酸三苯酯在有機(jī)溶劑中原位反應(yīng)生成；所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃、氯 仿或甲苯；反應(yīng)溫度為50 80°C，反應(yīng)時(shí)間為0.5 2小時(shí)；化合物(III)與催化劑的摩爾 比為1:0.001 0.05,化合物(III)與重氮乙酸乙酯的摩爾比為1:1 1.2,有機(jī)溶劑為甲苯，反 應(yīng)溫度為_(kāi)40°C 30°C，反應(yīng)時(shí)間為2 12小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的(li ,2/ )-l-對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合成方 法，其特征在于反應(yīng)步驟(3)中，所用還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰或氫化 鋁鋰；所用有機(jī)溶劑是四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙醚或二氧六環(huán)；化合物(IV)與還原 劑的摩爾比為1:0.25 20 ；反應(yīng)溫度是_50°C ~100°C,反應(yīng)時(shí)間為0.1 24小時(shí)。
7.如權(quán)利要求1所述的(li ,2/ )-l-對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合成方法，其特征在于反應(yīng)步驟(3)中，所用還原劑為硼氫化鋰，所用有機(jī)溶劑是四氫呋喃， 化合物(IV)與還原劑的摩爾比為1:3 10，反應(yīng)溫度為50 80°C，反應(yīng)時(shí)間為5 10小 時(shí)。
8.如權(quán)利要求1所述的(Ii ,對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合成 方法，其特征在于反應(yīng)步驟(4)中，反應(yīng)所用的酸為礦酸或有機(jī)酸的水溶液，其中，礦 酸為硫酸、鹽酸、硝酸、亞硝酸或磷酸，有機(jī)酸為C^CfJg肪酸、芳烷酸、C^C6脂肪磺 酸、C^C6全氟脂肪磺酸、芳烷磺酸、Q C6脂肪亞磺酸或芳烷亞磺酸；酸的水溶液的質(zhì) 量濃度為 100% ；化合物(V)與酸的摩爾比為1:0.1 20 ；所用有機(jī)溶劑是四氫呋 喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或二氧六環(huán)；反應(yīng)溫度是0°C 120°C ；反 應(yīng)時(shí)間為0.1 96小時(shí)。
9.如權(quán)利要求1所述的(Ii ,對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)合成 方法，其特征在于反應(yīng)步驟(4)中，酸為礦酸水溶液，其質(zhì)量濃度為 100%，有 機(jī)溶劑是四氫呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或二氧六環(huán)，反應(yīng)溫度為 250C -IOO0C,反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種(1R,2R)-1-對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)的合成方法。該方法包括1.對(duì)甲砜基苯甲醛(II)與伯胺縮合制得化合物(III)。2.在催化劑的作用下，化合物(III)與重氮乙酸乙酯進(jìn)行吖啶化反應(yīng)，生成化合物(IV)。3.化合物(IV)經(jīng)還原得化合物(V)。4.在酸的作用下，化合物(V)一鍋法發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)與去保護(hù)反應(yīng)即得(1R,2R)-1-對(duì)甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇(I)。本發(fā)明方法設(shè)計(jì)新穎，路線(xiàn)簡(jiǎn)短，條件溫和，操作簡(jiǎn)便，對(duì)映選擇性較好，收率高，具有良好的工業(yè)化生產(chǎn)前景。
文檔編號(hào)C07C317/32GK102010355SQ201010540209
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2010年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月11日
發(fā)明者李峰, 汪忠華, 陳芬兒 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)