專利名稱：一種n-烷基取代四氫咔唑酮衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N-烷基取代四氫咔唑酮衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
N-烷基取代四氫咔唑酮衍生物(I)在醫(yī)藥和化工領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價值和研 究意義。近年來，惡性腫瘤、腦血管疾病和心臟病已成為威脅人類身體健康的三大疾病。其 中惡性腫瘤位居人類疾病死亡率之榜首?；熀头暖熓浅Ｓ玫目鼓[瘤方法，但常會引起嚴(yán) 重嘔吐及其他一系列不良反應(yīng)，使病人被迫中斷治療。1978年，F(xiàn)orzard首次發(fā)現(xiàn)了甲氧 氯普胺抗5-HT3受體活性之后，一類新的選擇性5-HT3受體拮抗劑，相繼問世。昂丹司瓊 (Ondansetron)是第一個作為止吐藥的5_HT3受體拮抗劑，它具有高度選擇性拮抗5_HT3受 體興奮作用，止吐特異性很高。尤其適用于常規(guī)止吐藥無效或不能耐受常規(guī)止吐藥不良反 應(yīng)的病人。昂丹司瓊除了用于止吐藥外，還可用于治療焦慮癥，而且與地西泮(安定)相比 無癥狀反跳現(xiàn)象。昂丹司瓊在臨床上還用于治療類癌綜合征、腸易激綜合征(IBS)、帕金森 病的幻覺癥、膽汁郁積性瘙癢、精神分裂癥、老年記憶障礙和酒精成癮等疾病。昂丹司瓊不 良反應(yīng)較少，只有極個別病人出現(xiàn)過敏反應(yīng)。N-烷基取代四氫咔唑酮衍生物(I)作為合成昂丹司瓊的中間體，其合成方法具有 重要的應(yīng)用價值。目前，關(guān)于N-烷基取代四氫咔唑酮衍生物的化學(xué)合成，其通常的策略是先合成 N-未取代四氫咔唑酮衍生物(以苯胼衍生物或3-(2鹵代苯胺)環(huán)己-2-烯酮化合物為原 料通過Fischer合成法或Heck反應(yīng)合成)，然后再對氮進(jìn)行烷基化。有關(guān)四氫咔唑酮及其 衍生物的合成例舉如下[1] Kukushkin, S. Yu. ； Ivanov, P. Yu. ；Alekseeva, L. M. ；Levina, V. I. ；Kobrakov, K. I. ；Grigor' ev, N. B. ；Granik, V. G. Russ. Chem. Bull. 2005，54，1887.[2]Czeskis, B. Α. ；Wheeler, W. J. J. Labelled Compd. Radiopharm. 2005,48,407.[3]Li, X. ；Vince, R. Bioorg. Med. Chem. 2006,14, 2942.[4] Romeo, G. ；Materia, L. ；Pittala, V. ；Modica, Μ. ；Salerno, L. ；Siracusa, Μ.； Russo, F. ；Minneman, K. P. Bioorg. Med. Chem. 2006，14，5211.[5]Sorensen, U. S. ；Pombo-Viliar, Ε. HeIv. Chim. Acta 2004，87，82.[6]Onsinet, R. ；Chassaing, G. ；Vaissermann, J. ；LavielIe, S. Eur. J. Med. Chem. 2000，35，83.[7]Yan, S. ；ffu, H. ；ffu, N. Jiang, Y. Synlett. 2007,2699.[8]Chen, L. -C. ；Yang, S. -C. ；Wang, H. -M. Synthesis 1995,385.[9]Edmondson, S. D. ；Mastracchio, Α. ；Parmee, Ε. R. Org. Lett. 2000,2,1109.[10]0suka, A. ；Mori, Y. ；Suzuki, H. Chem. Lett. 1982,2031.[ll]Bartlett, M. F. ；Dickel，D. F. ；Taylor, W. I. J. Am. Chem. Soc. 1958,80,126.[12]0ikawa, Y. ；Yonemitsu，0. J. Org. Chem. 1977,42，1213.
[13] Sissouma, D. ；Collet, S. C. ；Guingant, A. Y. Synlett. 2004, 2612.[14] Scott, Τ. L. ；Soderberg，B. C. G. Tetrahedron 2003，59，6323.[15] Scott, Τ. L. ；Yu, Χ. ；Gorugantula, S. P. ；Carrero-Martineζ, G.； Soederberg, B.C. G. Tetrahedron 2006,62,10835.[16] Kawai, H. ；Nagasu, Τ. ； Takeda, Τ. ； Fu ji war a, K. ； Tsuji, Τ. ；Ohkita, Μ.； Nishida, J. ；Suzuki, Τ.Tetrahedron Lett. 1975,45,4533.[ 17 ] T i e t cheu, C. ；Garcia, C. ；Gardette, D. ；Dugat, D. ； Gramain , J. J. Heterocycl. Chem. 2002，39，965.[18]Iida, H. ；Yuasa, Y. ；Kibayashi, C. J. Org. Chem. 1980,45,2938.[19] Jose, G. R. ；Celestina, V. ；Carmen, Ε. C. ；Martin, Μ. R. J. Chem. CrystalIogr. 1995，25，249.[20]Kudzma，L. V. Synthesis 2003，11，1661.[21]Giuseppe, R. ；Luisa,Μ. ；Valeria,P. ；Maria,Μ. ；Loredana,S. ；Mariangela, S. ；Filippo, R. ；Kenneth, P. Μ. Bioorg. Med. Chem. 2006,14, 5211.[22] Sebastian, W. ；Souvik, R. ；Julia, J. N. ；Thomas, D. ；Frank, G. Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，7230.然而，所有這些合成方法中，尚未見先對3-芳胺環(huán)己-2-烯酮化合物進(jìn)行氮烷基 化，然后再發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合，即以氮取代苯胺環(huán)己-2-烯酮化合物為原料，在醋酸鈀和氧氣 的條件下將芳環(huán)Sp2碳與環(huán)己-2-烯酮羰基α位SP2碳原子的氧化鍵連來獲得N-烷基取 代四氫咔唑酮衍生物(I)的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種N-烷基取代四氫咔唑酮衍生物的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下1. 一種N-烷基取代四氫咔唑酮衍生物的制備方法，其特征是包括如下步驟(a)以苯胺衍生物(III)和1，3_環(huán)己二酮(IV)為起始原料，以醋酸為溶劑，在 30 70°C的條件下，通過脫水縮合得到中間體化合物(V)；(b)將化合物(V)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后在冰水浴下加入氫化鈉，室 溫攪拌1-2小時，再在室溫下緩慢滴加鹵代烷R2X,生成N-烷基取代苯胺環(huán)己-2-烯酮化合 物(II)；(c)將N-烷基取代苯胺環(huán)己-2-烯酮化合物(II)溶于干燥無水的冰醋酸溶劑中， 然后一次性加入醋酸鈀，在100-12(TC下，通入氧氣流，在醋酸鈀和氧氣作用下發(fā)生芳環(huán)的 SP2碳與環(huán)己-2-烯酮羰基α位SP2碳原子的氧化鍵連獲得N-烷基取代四氫咔唑酮衍生物 (I)，將醋酸旋轉(zhuǎn)蒸干后經(jīng)柱層析分離或重結(jié)晶后得到N-烷基取代四氫咔唑酮衍生物(I)
精品；反應(yīng)方程式為 反應(yīng)方程式中R1為氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲基或氫原 子；R2為甲基、芐基。本發(fā)明具有操作簡單，收率較高，苯環(huán)取代類型較多等優(yōu)點。
具體實施例方式本發(fā)明N-烷基取代四氫咔唑酮衍生物(I)的合成方法的總反應(yīng)方程式為 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。實施例1 (a) 3-苯胺基環(huán)己-2-烯酮(V_l)的制備向裝有磁力攪拌250mL干燥圓底燒瓶中加苯胺(4. OOg, 43. Ommol)，加入80mL的 冰醋酸，再向此溶液中分批加入1，3_環(huán)己二酮(IV) (4.81g,43. Ommol)；將此反應(yīng)液在40°C 下不斷攪拌，TLC檢測反應(yīng)至完全(約2小時)；反應(yīng)液冷卻至室溫后，將醋酸旋轉(zhuǎn)蒸干， 再用乙酸乙酯(IOOmLX 3)萃取，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮 得到固體。粗產(chǎn)品用少量乙酸乙酯洗滌多次得到黃色固體化合物3-苯胺基環(huán)己-2-烯酮 (V-I)6. 64g，產(chǎn)率 81%;熔點:180-182°C;文獻(xiàn)值181-182°C (Naringrekar, V. H. ；Stella,V. J. J. Pharm. Sci. 1990，79，138.)。(b)3-[甲基(苯基)胺基]環(huán)己-2-烯酮(II-I)的制備向裝有磁力攪拌IOOmL干燥圓底燒瓶中加3_苯胺基環(huán)己_2_烯酮(1. 51g， 8. Ommol)，加入50mL干燥的N，N- 二甲基甲酰胺溶劑，待原料完全溶解后，在冰水浴下向此 溶液中分批加入氫化鈉(0.48g，20. Ommol)；將此反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時。在室溫攪 拌下再向此溶液中加碘甲烷(2. 84g，20. Ommol)，TLC檢測反應(yīng)至完全，將N，N- 二甲基甲酰 胺旋轉(zhuǎn)蒸干，再用乙酸乙酯(IOOmLX 3)萃取，飽和食鹽水洗滌，合并有機相，無水硫酸鈉干 燥，減壓濃縮得到黃色固體；粗產(chǎn)品用少量乙酸乙酯洗滌多次，得到白色固體化合物3-[甲 基(苯基)胺基]環(huán)己-2-烯酮(II-I) 1.62g，產(chǎn)率81% ；熔點74-76°C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 38 (t, J = 7. 4Hz,2H) ,7. 28 (t, J = 7·4Ηζ，1Η)，
7.10 (d, J = 7. 6Ηζ,2Η)，5. 29 (s, 1Η)，3. 21 (s, 3Η)，2. 27 (t, J = 6. 4Hz,2H)，2. 19 (t, J = 6. OHz，2H)，1. 89-1. 84 (m, 2H).(c) 9-甲基-2，3- 二氫-IH-咔唑 _4 (9H)-酮(I-I)的制備向裝有磁力攪拌50mL干燥的三口圓底燒瓶中加入3_[甲基(苯基)胺基]環(huán) 己-2-烯酮(II-I) (0. 20g, IOmmol)加入到，然后加入IOmL干燥的冰醋酸，待原料完全溶解 后，在攪拌下加入醋酸鈀(22mg，lmmol)并通入氧氣流；將此反應(yīng)液由室溫逐漸的升至100 度，TLC檢測反應(yīng)至完全，將醋酸旋轉(zhuǎn)蒸干，得粗品。粗產(chǎn)品用經(jīng)柱層析分離得到白色固體 9-甲基-2，3-二氫-IH-咔唑-4(9H)-酮(1-1)0. 16g，產(chǎn)率 81% ；熔點195-196°C ；文獻(xiàn) 值195-196°C (Kudzma, L. V. Synthesis 2003,11,1661.) 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8. 29-8. 25 (m，1H)，7. 35-7. 29 (m，3H)，3. 74 (s，3H)， 2. 97 (t, J = 6. 2Hz，2H)，2. 64 (t, J = 6. 4Hz，2H)，2. 32-2. 25 (m, 2H).實施例2:(a) 3-(4-溴苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V_2)的制備以4-溴苯胺為原料按照實施例1(a)的方法制備3_ (4_溴苯胺基)環(huán)己_2_烯酮 (V-2)。棕色固體，產(chǎn)率 95% ；熔點:181-184°C ；文獻(xiàn)值184_185. 5°C (Zhuo，J. -C. Magn. Reson.Chem. 1997,35,311.)。(b)3-[甲基-(4-溴苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-2)的制備以3-(4_溴苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V-2)為原料按照實施例1(b)的方法制備 3-[甲基-(4-溴苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-2)。黃色固體，產(chǎn)率77%;熔點:160-162°C。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 53 (d, J = 8. 4Hz,2H) ,7. 02 (d, J = 8·4Ηζ，2Η)， 5. 30 (s，1Η)，3. 21 (s, 3Η)，2. 30 (t, J = 6. 4Hz,2H)，2. 20 (t, J = 6. 0Hz,2H)，1. 93-1. 87 (m, 2H)(c) 9-甲基-6-溴-2，3- 二氫-IH-咔唑 _4 (9H)-酮(1-2)的制備以3_[甲基-(4-溴苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-2)為原料按照實施例1(c) 的方法制備9-甲基-6-溴-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1_2)。棕色固體，產(chǎn)率79%; 熔點230-231 "C。1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 8. 42 (s, 1H), 7. 38 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 18 (d, J =
8.8Hz, 1H)，3. 71 (s, 3H)，2. 95 (t, J = 6. 2Hz,2H)，2. 59 (t, J = 6. 2Hz,2H)，2. 31-2. 25 (m, 2H).
實施例3 (a) 3-(4-甲氧基苯胺基)環(huán)己_2_烯酮(V-3)的制備以4-甲氧基苯胺為原料按照實施例1 (a)的方法制備3_(4_甲氧基苯胺基)環(huán) 己-2-烯酮(V-3)。棕色固體，產(chǎn)率 90% ；熔點:161-164°C ；文獻(xiàn)值:163_165°C (Chen, Y.； Ju, Τ. ；Wang, J. W. ；Yu, W. Q. ；Du, Y. F. ；Zhao, K. Synlett 2010，2，231·)。(b)3_[甲基-(4-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-3)的制備以3-(4_甲氧基苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V-3)為原料按照實施例1 (b)的方法制 備3-[甲基-(4-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(11-3)。白色固體，產(chǎn)率79% ；熔點 99-100°C。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 7. 00 (d, J = 8. 8Hz,2H) ,6. 85 (d, J = 9·2Ηζ，2Η)， 5. 23 (s，1Η)，3· 77(s，3H)，3· 15(s，3H)，2· 24 (t, J = 6. 4Ηζ，2Η)，2· 14 (t，J = 6. 0Ηζ，2Η)， 1. 86-1. 80 (m, 2Η).(c) 9-甲基-6-甲氧基-2，3- 二氫-IH-咔唑_4 (9H)-酮(1-3)的制備以3_[甲基-(4-甲氧基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-3)為原料按照實施例 1(c)的方法制備9-甲基-6-甲氧基-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-3)。白色固體， 產(chǎn)率 83% ；熔點148-150°C，文獻(xiàn)值146-148 °C (Joseph, D. ；Martarello, L. ；Kirsch, G. J. Chem. Res-M 1995，11，2557.)1H NMR(CDCl3, 400MHz) δ 7. 75 (s, 1H) ,7. 18 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,6. 89 (d, J = 8. 4Hz，1H)，3· 89 (s，3H)，3· 67 (s，3H)，2· 90 (m，2H)，2· 56 (m，2H)，2· 25-2. 24 (m，2H) ·實施例4 (a) 3-(4-氯苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V-4)的制備以4-氯苯胺為原料按照實施例1(a)的方法制備3-(4_氯苯胺基)環(huán)己-2-烯酮 (V-4)。黃色固體，產(chǎn)率 84%;熔點187-188°C;文獻(xiàn)值188-190°C (Gholap, A. R. ；Chakor, N. S. ；Daniel, Τ. ；Lahoti, R. J. ；Srinivasan, K. V. J. Mol. Cata. A :Chem. 2006, 245, 37.)。(b)3-[甲基-(4-氯苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-4)的制備以3-(4_氯苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V-4)為原料按照實施例1(b)的方法制備 3-[甲基-(4-氯苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-4)。白色固體，產(chǎn)率55%;熔點157_158°C。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7· 53—7. 46 (m，2H)，7· 33—7. 27 (m，2H)，5· 04 (s，1H)， 3. 17 (s，3H)，2. 23 (t, J = 6. 1Hz，2H)，2. 10 (t, J = 6. 5Hz,2H)，1. 86-1. 71 (m, 2H) ·(c) 9-甲基-6-氯-2，3- 二氫-IH-咔唑 _4 (9H)-酮(1-4)的制備以3_[甲基-(4-氯苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-4)為原料按照實施例1(c) 的方法制備9-甲基-6-氯-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1_4)。白色固體，產(chǎn)率62%; 熔點:157-158°Co1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8. 02 (d, J = 7. 6Hz，1H)，7· 24 (d，J = 7· 6Hz，1Η)， 7. 16 (t, J = 7. 7Hz, 1Η)，2. 99 (t, J = 6. 1Hz，2Η)，2. 47-2. 39 (m, 2H)，2. 15 (m, 2H) ·實施例5 (a) 3-(4-甲基苯胺基)環(huán)己_2_烯酮(V-5)的制備以4-甲基苯胺為原料按照實施例1(a)的方法制備3-(4_甲基苯胺基)環(huán) 己-2-烯酮(V-5)。棕色固體，產(chǎn)率 96% ；熔點136-137°C ；文獻(xiàn)值138-139°C (Chen, Y.；Ju, T. ；Wang, J. W. ；Yu, W. Q. ；Du, Y. F. ；Zhao, K. Synlett 2010，2，231·)。(b)3_[甲基-(4-甲基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-5)的制備以3-(4_甲基苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V-5)為原料按照實施例1 (b)的方法制備 3-[甲基-(4-甲基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(11-5)。無色液體，產(chǎn)率72%。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 7. 16(d, J = 8. 0Hz,2H) ,6. 97 (d, J = 8·4Ηζ，2Η)， 5. 26 (s，1Η)，3. 17 (s, 3Η)，2. 33 (s, 3H)，2. 26 (t, J = 6. 4Hz,2H)，2. 17 (t, J = 6. OHz, 2H)， 1. 87-1. 81(m，2H).(c) 6，9-二甲基-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-5)的制備以3_[甲基-(4-甲基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-5)為原料按照實施例1 (c) 的方法制備6，9-二甲基-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-5)。白色固體，產(chǎn)率85%;熔 點166-168"C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 08 (s, 1H), 7. 20 (d, J = 8. OHz, 1H), 7. 11 (d, J = 9. 2Hz, 1H)，3. 69 (s, 3H)，2. 93 (t, J = 6. 2Hz,2H)，2. 59 (t, J = 6. OHz, 2H)，2. 29-2. 23 (m, 2H).實施例6 (a) 3- (4-硝基苯胺基)環(huán)己_2_烯酮(V_6)的制備以4-硝基苯胺為原料按照實施例1(a)的方法制備3_(4_硝基苯胺基)環(huán) 己-2-烯酮(V-6)。黃色固體，產(chǎn)率 80%;熔點177-179°C;文獻(xiàn)值176-178°C (Xu，S._L.； Li, J. -H. ；Li, C. -P. Synlett 2009,5,818.) (b)3-[甲基-(4-硝基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(11-6)的制備以3-(4_硝基苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V-6)為原料按照實施例1 (b)的方法制備 3-[甲基-(4-硝基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(11-6)。黃色液體，產(chǎn)率84%。1H NMR(CDCl3,400MHz) δ 8. 27 (d, J = 9. 2Hz,2H) ,7. 30 (d, J = 8·8Ηζ，2Η)，
5.40 (s，1Η)，3. 30 (s, 3H)，2. 338 (t, J = 6. 4Hz,2H)，2. 29 (t, J = 6. OHz, 2H)，1. 97-1. 91 (m, 2H).(c) 9-甲基-6-硝基-2，3- 二氫-IH-咔唑 _4 (9H)-酮(1-6)的制備以3_[甲基-(4-硝基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-6)為原料按照實施例1 (c) 的方法制備9-甲基-6-硝基-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1_6)。黃色固體，產(chǎn)率65% ； 熔點235-236"C。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 91 (d, J = 1. 6Hz, 1H) ,8. 03 (dd, J = 8. 4Hz, J = 1. 8Hz, 1H) ,7. 26 (d, J = 8. 8Hz，1H)，3. 75 (s，3H)，2. 96 (t，J = 6. 0Hz,2H) ,2. 58 (t, J =
6.2Hz，2H)，2. 32-2. 26 (m, 2H).實施例7 (a) 3-(3-氟苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V_7)的制備以3-氟苯胺為原料按照實施例1(a)的方法制備3_ (3_氟苯胺基)環(huán)己_2_烯酮 (V-7) ο 棕色固體，產(chǎn)率 86% ；熔點174-1760C ；文獻(xiàn)值175_177. 3°C (Zhuo, J.-C. Magn. Reson. Chem. 1997,35,311.)(b)3-[甲基-(3-氟苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-7)的制備以3-(3_氟苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V-7)為原料按照實施例1(b)的方法制備
83-[甲基-(3-氟苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-7)。白色固體，產(chǎn)率75%;熔點101_102°C。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7. 61-7. 36 (m，1H)，7. 32-7. 03 (m，3H)，5. 07 (d，J =
3.7Hz, 1H)，3. 19 (d, J = 3. 6Hz,3H)，2. 26 (s, 2H)，2. 17 (s, 2H)，1. 80 (s, 2H).(c) 9-甲基-5-氟-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1_7)和 9_ 甲基 _7_ 氟 _2， 3- 二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-7)的制備以3_[甲基-(3-氟苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-7)為原料按照實施例1 (c)的 方法制備出9-甲基-5-氟-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(I_7a)。棕色固體，產(chǎn)率30%; 熔點:174-176°Co1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7. 95 (dd, J = 8. 6,5. 6Hz, 1H)，7· 46 (dd, J = 10. IHz，J =2. 3Hz, 1H)，7. 10-6. 99 (m, 1H)，3. 71 (s, 3H)，2. 98 (t, J = 6. 2Hz,2H)，2. 45-2. 39 (m, 2H)， 2. 21-2. 07 (m, 2H).同時制備得到9-甲基-7-氟-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(I_7b)。白色固 體，產(chǎn)率 39% ；熔點:188-189°Co1H 匪R(400MHz，DMSO) δ 7. 37 (d, J = 8. 1Hz, 1H) ,7. 23 (td, J = 8. OHz, J =
4.8Hz, 1Η)，6· 94 (dd, J = 10. 5Hz, J = 8. IHz, 1Η)，3· 74(s，3H)，2· 99 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)， 2. 47-2. 39 (m, 2Η)，2. 19-2. 05 (m, 2Η).實施例8:(a)3-(3_三氟甲基苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V_8)的制備以3-三氟甲基苯胺為原料按照實施例1 (a)的方法制備3-(3_三氟甲基苯胺基) 環(huán)己-2-烯酮(V-7)。棕色固體，產(chǎn)率75% ；熔點:155-156°C ；文獻(xiàn)值158°C (Jirkovsky, I. Can. J. Chem. 1974，52，55.)。(b)3-[甲基-(3-三氟甲基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-8)的制備以3-(3-三氟甲基苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V-8)為原料按照實施例1(b)的方法 制備3-[甲基-(3-三氟甲基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(11-8)。棕色固體，產(chǎn)率70%;熔 點75-76 0C ο1H NMR (400MHz，DMS0) δ 7. 68(dd, J = 7. 5Hz，J = 5. 6Hz，3H)，7. 63-7. 56 (m, 1H)，
5.06 (s，1H)，3. 23 (s, 3H)，2. 25 (t, J = 6. 1Hz, 2H)，2. 12 (t, J = 6. 5Hz,2H)，1. 89-1. 72 (m, 2H).(c) 9-甲基-7-三氟甲基-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-8)的制備以3_[甲基-(3-三氟甲基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-8)為原料按照實施例 1(c)的方法制備出9-甲基-7-三氟甲基-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-8)。白色固 體，產(chǎn)率 55% ；熔點206-2070C ο1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8. 16 (d, J = 8. 2Hz, 1H), 7. 98 (s, 1H), 7. 51 (d, J = 8. 2Hz, 1Η)，3. 82(s，3H)，3. 04 (t, J = 6. 2Ηζ，2Η)，2. 49-2. 42 (m，2Η)，2. 21-2. 10(m，2H).實施例9:(a)3-(2，4_ 二氟苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V-9)的制備以2，4_ 二氟苯胺為原料按照實施例1(a)的方法制備3_(2，4_ 二氟苯胺基)環(huán) 己-2-烯酮(V-9)。黃色固體，產(chǎn)率 74% ；熔點:175-179°C ；文獻(xiàn)值:176_179°C (Chen, Y.； Ju, Τ. ；Wang, J. W. ；Yu, W. Q. ；Du, Y. F. ；Zhao, K. Synlett 2010，2，231·)。
(b)3-[甲基_(2，4_ 二氟苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-9)的制備以3-(2，4_ 二氟苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V-9)為原料按照實施例1 (b)的方法制 備3-[甲基-(2，4_ 二氟苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(11-9)。白色固體，產(chǎn)率75% ；熔點 133-134°Co1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7· 19—7. 13 (m，1H)，6· 94—6. 88 (m，2H)，5· 29 (s，1H)， 3. 16 (s，3H)，2. 29 (t, J = 6. 6Hz,2H)，2. 16 (s, 2H)，1. 94-1. 87 (m, 2H).(c) 9-甲基-6，8-二氟-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-9)的制備以3_[甲基_(2，4_ 二氟苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(11_9)為原料按照實施例 1(c)的方法制備出9-甲基-6，8-二氟-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1_9)。棕色固體， 產(chǎn)率 63% ；熔點:141-143°Co1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7. 52 (dd, J = 8. 9Hz, J = 2. 3Hz, 1H)，7. 10(ddd, J = 12. 4Hz, J = 9. 8Hz, J = 2. 3Hz, 1Η)，3. 87 (d, J=L 6Ηζ,3Η)，2. 98 (t, J = 6. 2Ηζ,2Η)， 2. 48-2. 39 (m, 2Η)，2. 21-2. 07 (m, 2Η).實施例10 (a) 3-(3-硝基苯胺基)環(huán)己_2_烯酮(V-10)的制備以3-硝基苯胺為原料按照實施例1(a)的方法制備3_(3_硝基苯胺基)環(huán) 己-2-烯酮(V-10)。黃色固體，產(chǎn)率 84%;熔點:165-169°C;文獻(xiàn)值169. 7-170. 8 (Zhuo, J. -C. Magn. Reson. Chem. 1997, 35, 311.)。(b) 3-[芐基-3-(硝基苯基)胺基]環(huán)己-2-烯酮(II-IO)的制備向裝有磁力攪拌IOOmL干燥圓底燒瓶中加3_(3_硝基苯胺基)環(huán)己_2_烯酮 (v-10) (1. 85g，8. Ommol)，加入50mL干燥的N, N- 二甲基甲酰胺溶劑，待原料完全溶解后， 在冰水浴下向此溶液中分批加入氫化鈉(0.48g，20. Ommol)；將此反應(yīng)液在室溫下攪拌1 小時。在室溫攪拌下再向此溶液中加入芐氯(2. 53g，20.0mmol)，TLC檢測反應(yīng)至完全，將 N，N-二甲基甲酰胺旋轉(zhuǎn)蒸干，再用乙酸乙酯(100mLX3)萃取，飽和食鹽水洗滌，合并有機 相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得粗品；粗產(chǎn)品用經(jīng)柱層析分離得到橙色液體化合物3-[芐 基-3-(硝基苯基)胺基]環(huán)己-2-烯酮(11-10)2. 26g，產(chǎn)率88%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8. 13—8. 10 (m，1H)，8. 02—8. 12 (t，J = 2·0Ηζ，1Η)， 7. 53 (t, J = 8. OHz, 1Η)，7. 48-7. 45 (m, 1Η)，7. 33-7. 23 (m, 3H)，7. 18-7. 16 (m, 2H)，5. 36 (s, 1H), 4. 86(s，2H)，2· 37 (t, J = 6. OHz, 2H) ,2. 32 (t, J = 6. 4Ηζ，2Η)，2· 00-1. 93 (m, 2H).(c) 9-芐基-7-硝基-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-10)的制備以3-[芐基_3-(硝基苯基)胺基]環(huán)己-2-烯酮(11-10)為原料按照實施例 1 (c)的方法制備9-芐基-7-硝基-2，3- 二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-10)。黃色固體，產(chǎn) 率 61% ；熔點:134-136°Co1H NMR(CDCl3,400MHz) 8. 39 (d, J = 8. 8Hz, 1H)，8. 26 (s, 1H)，8. 19 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 7. 37-7. 34 (m, 3H), 7. 05 (d, J = 7. 2Hz，2H)，5. 45 (s，1H)，2. 97 (t，J = 6. 0Hz,2H), 2. 64 (t, J = 6. 4Hz，2H)，2. 33-2. 27 (m, 2H).實施例11 (a) 3-(3，4-二甲基苯胺基)環(huán)己_2_烯酮(V_ll)的制備以3，4- 二甲基苯胺為原料按照實施例1 (a)的方法制備3_ (3，4_ 二甲基苯胺基)
10環(huán)己-2-烯酮(V-Il)。紅色固體，產(chǎn)率92% ；熔點:165-167°C ；文獻(xiàn)值165_169°C (Chen, Y. Ju, Τ. ；Wang, J. W. ；Yu, W. Q. ；Du, Y. F. ；Zhao, K. Synlett 2010，2，231.)。(b)3_[芐基-(3，4_ 二甲基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(11-11)的制備以3-(3，4-二甲基苯胺基)環(huán)己-2-烯酮(V-Il)為原料按照實施例10 (b)的方法 制備3-[芐基_(3，4_ 二甲基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(11-11)。白色固體，產(chǎn)率71% ； 熔點112-114°C。1H NMR (CDCl3,400MHz) :7. 32-7. 20 (m，5H)，7. 09 (d，J = 8. 0Hz，1H)，6. 92-6. 84 (m， 2H)，5· 35 (s，1H)，4· 80(s，2H)，2· 32-2. 27(m，4H)，2· 23(s，3H)，2· 22(s，3H)，1. 94-1. 88 (m, 2H).(c) 9-芐基-6，7-二甲基-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(I-Il)的制備以3-[芐基_(3，4_ 二甲基苯基)氨基]環(huán)己-2-烯酮(II-IO)為原料按照實施 例1(c)的方法制備9-芐基-6，7-二甲基-2，3-二氫-IH-咔唑-4 (9H)-酮(1-10)。白色 固體，產(chǎn)率77% ；熔點175-176°C。1H WR(400MHz，DMS0) δ 7. 81 (s，1H)，7. 36-7. 29 (m，3H)，7. 26 (dd，J = 8. 6Hz，J =5. 9Hz，2H)，7· 10 (d, J = 7. 1Ηζ，2Η)，5· 44(s，2H)，2· 92 (t, J = 6. 1Ηζ，2Η)，2· 43 (t, J = 6. 4Hz，2H)，2. 28 (d，J = 5. 4Hz，6H)，2. 18-2. 02 (m, 2H) ·以上所述，僅是本發(fā)明的部分實施例而已，并非對本發(fā)明做任何形式上的限制，凡 是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對上述實施例作的任何簡單的修改，等同變化與修飾，均屬于本 發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)。
1權(quán)利要求
一種N 烷基取代四氫咔唑酮衍生物的制備方法，其特征是包括如下步驟(a)以苯胺衍生物(III)和1，3 環(huán)己二酮(IV)為起始原料，以醋酸為溶劑，在30～70℃的條件下，通過脫水縮合得到中間體化合物(V)；(b)將化合物(V)溶解在N，N 二甲基甲酰胺中，然后在冰水浴下加入氫化鈉，室溫攪拌1 2小時，再在室溫下緩慢滴加鹵代烷R2X，生成N 烷基取代苯胺環(huán)己 2 烯酮化合物(II)；(c)將N 烷基取代苯胺環(huán)己 2 烯酮化合物(II)溶于干燥無水的冰醋酸溶劑中，然后一次性加入醋酸鈀，在100 120℃下，通入氧氣流，在醋酸鈀和氧氣作用下發(fā)生芳環(huán)的sp2碳與環(huán)己 2 烯酮羰基α位sp2碳原子的氧化鍵連獲得N 烷基取代四氫咔唑酮衍生物(I)，將醋酸旋轉(zhuǎn)蒸干后經(jīng)柱層析分離或重結(jié)晶后得到N 烷基取代四氫咔唑酮衍生物(I)精品；反應(yīng)方程式為反應(yīng)方程式中R1為氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、甲基、硝基、三氟甲基或氫原子；R2為甲基、芐基。FSA00000227434600011.tif
全文摘要
本發(fā)明公開了一種N-烷基取代四氫咔唑酮衍生物的制備方法，包括如下步驟(a)以苯胺衍生物(III)和1，3-環(huán)己二酮(IV)為原料，脫水縮合得到化合物(V)；(b)將化合物(V)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，加入氫化鈉，攪拌，滴加鹵代烷R2X，生成N-烷基取代苯胺環(huán)己-2-烯酮化合物(II)；(c)將化合物(II)溶于干燥無水的冰醋酸溶劑中，加入醋酸鈀，通氧氣流，發(fā)生芳環(huán)的sp2碳與環(huán)己-2-烯酮羰基α位sp2碳原子的氧化鍵連獲得N-烷基取代四氫咔唑酮衍生物(I)，將醋酸蒸干后經(jīng)柱層析分離得到N-烷基取代四氫咔唑酮衍生物(I)精品；本發(fā)明具有操作簡單，收率較高，苯環(huán)取代類型較多等優(yōu)點。
文檔編號C07D209/88GK101914056SQ20101025204
公開日2010年12月15日 申請日期2010年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月12日
發(fā)明者云希柳, 杜云飛, 畢文英, 趙康 申請人:天津大學(xué)