專利名稱：一種普拉格雷合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成，特別涉及血小板抑制劑普拉格雷的制備。
背景技術(shù)：
噻吩并吡啶類藥物例如噻氯匹定，氯吡格雷已被用于治療血栓的形成和相關(guān)的疾 病。普拉格雷作為新一代的噻吩吡啶類口服抗血小板藥物也已上市，商品名Effient。普拉 格雷結(jié)構(gòu)式如III，是一種腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑，它屬于前體藥物，本身并不具有 活性在體內(nèi)有效的轉(zhuǎn)化成它的活性代謝物R-138727 ；R-138727減少了對(duì)細(xì)胞色素P-450酶 的依賴性，并且迅速的、特異性的、不可逆的結(jié)合到血小板P2Y12的嘌呤堿基受體，抑制ADP 調(diào)節(jié)血小板的活性和聚集。
<formula>formula see original document page 3</formula>專利EP0542411首先公開了包括普拉格雷在內(nèi)的四氫噻吩并吡啶衍生物，以及以 后有關(guān)普拉格雷合成的諸多專利，大都涉及到合成普拉格雷的關(guān)鍵中間體，結(jié)構(gòu)式(IV)如 下，是一對(duì)酮-烯醇互變異構(gòu)體。
<formula>formula see original document page 3</formula>通過此中間體乙酰化得到普拉格雷。合成此關(guān)鍵中間體的方法主要以α-環(huán)丙 羰基-2-氟芐基鹵(V)和2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2_c]吡啶的鹽酸鹽(VI) 縮合而得到。這些制備過程中存在費(fèi)時(shí)費(fèi)力，不利于工業(yè)化的不足(1)合成此關(guān)鍵中間體 (IV)時(shí)一般要求制備的化合物V純度較高，制備時(shí)需要柱色譜分離費(fèi)時(shí)費(fèi)力，不適合大規(guī) 模工業(yè)化生產(chǎn)，若通過精餾制備化合物V溫度太高，易聚合損失大量化合物V不經(jīng)濟(jì)，且容 易失??；(2)制備得到關(guān)鍵中間體化合物IV后，一般也是通過柱色譜分離費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而且損 失較多。<formula>formula see original document page 4</formula>為了克服這些不足，我們通過制備關(guān)鍵中間體加成鹽的方法，既起到純化了關(guān)鍵 中間體的作用，又節(jié)省了時(shí)間，而且又降低了對(duì)化合物V的純度依賴性。通過此中間體的加 成鹽合成普拉格雷并不影響普拉格雷的制備，而且提高了合成效率，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種普拉格雷合成工藝，其特征是用具有下式結(jié)構(gòu)的普拉格雷中間 體加成鹽制備普拉格雷，<formula>formula see original document page 4</formula>
其中中間體存在酮-烯醇互變異構(gòu)體，HY是質(zhì)子酸，包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，無(wú)機(jī)酸 主要是鹽酸，硫酸，硝酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸或磷酸，有機(jī)酸主要是甲磺酸，三氟乙酸，馬 來酸，草酸，丁二酸，對(duì)甲苯磺酸。優(yōu)選是鹽酸，硫酸，甲磺酸。本發(fā)明的普拉格雷中間體加成鹽的分子除了存在酮-烯醇互變異構(gòu)體，還存在不 對(duì)稱碳原子，存在R構(gòu)型和S構(gòu)型的立體異構(gòu)體，他們各自獨(dú)立或以任意比例混合的化合物 都包含在本發(fā)明中。合成普拉格雷中間體所用的原料化合物V，通過專利EP-542411報(bào)道的方法，但對(duì) 化合物V的純度要求不高，然后通過EP-542411報(bào)道的方法合成普拉格雷中間體。將普拉格雷中間體和酸按摩爾比1 1-2在惰性溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度0-90°C，反 應(yīng)時(shí)間0. 5-12小時(shí)，生成中間體的加成鹽，然后收集目標(biāo)產(chǎn)物。所用的惰性溶劑包括醚類，烷烴或芳烴，酮類，醇類有機(jī)溶劑之一或組合。優(yōu)選的 惰性溶劑是乙醚，甲苯，丙酮，環(huán)己烷，甲苯/乙醚混合液。上述制備方法中，首先把關(guān)鍵中間體加入到惰性溶劑中，然后過濾，向?yàn)V液中緩慢 滴加酸，進(jìn)行反應(yīng)。酸如氯化氫，溴化氫可以通氣體，也可以通過溶于惰性溶劑中滴加，甲磺 酸可以直接滴加，也可以溶于惰性溶劑中滴加；反應(yīng)時(shí)間和溫度隨不同溶劑及用量的變化 而變化，但通常反應(yīng)時(shí)間是0. 5-12小時(shí)，反應(yīng)溫度0-90°C。用中間體的酸式加成鹽制備普拉格雷可以通過兩種方法(a)普拉格雷可以先用 堿中和普拉格雷中間體加成鹽成為自由堿，然后乙?；苽淦绽窭?，(b)可以中和過程和乙酰化過程同時(shí)進(jìn)行制備普拉格雷。所用的堿可以無(wú)機(jī)堿也可以是有機(jī)堿，無(wú)機(jī)堿例如碳 酸鈉，碳酸鉀，有機(jī)堿例如三乙胺，二異丙基乙胺。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)通過制備關(guān)鍵中間體加成鹽的方法，既起到純化了關(guān)鍵中間體的作用，又節(jié)省了 時(shí)間，而且又降低了對(duì)化合物V的純度依賴性。通過此中間體的加成鹽合成普拉格雷并不 影響普拉格雷的制備，而且提高了合成效率，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式為了詳細(xì)的說明本發(fā)明，下面的反應(yīng)流程總結(jié)了上述的反應(yīng)步驟，優(yōu)選的實(shí)施方 式和操作參考下面的實(shí)施例，但本發(fā)明的范圍不局限于此。實(shí)施例1 5_( α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a_六氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽 酸鹽(普拉格雷中間體加成鹽酸鹽)80ml無(wú)水乙醚加入到8g普拉格雷中間體粗品(純度80 ，攪拌15分鐘，過 濾，沉淀用15mlX2乙醚洗滌，室溫?cái)嚢柘拢徛渭?. 52mol/l氯化氫的乙醚溶液55ml， 反應(yīng)0. 5小時(shí)，然后過濾，用10mlX2乙醚洗滌，真空干燥得5_( α -環(huán)丙羰基_2_氟芐 基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3, 2-c]吡啶鹽酸鹽6. 8g，收率76. 5% (按粗品計(jì)算)。實(shí)施例2 5_( α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a_六氫噻吩并[3，2_c]吡啶硫 酸鹽(普拉格雷中間體加成硫酸鹽)60ml甲苯/乙醚(2/1)加入到8g普拉格雷中間體粗品(純度80% )，室溫?cái)嚢?15分鐘，過濾，沉淀用15ml X 2乙醚洗滌，室溫?cái)嚢柘?，滴加lOmol/Ι硫酸的甲醇溶液2ml， 反應(yīng)2小時(shí)，然后過濾，用IOml X 2乙醚洗滌，真空干燥得普拉格雷中間體的硫酸鹽6. 7g，收 率65. 3% (按粗品計(jì)算)。實(shí)施例3 5_( α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a_六氫噻吩并[3，2-c]吡啶甲 磺酸鹽30ml丙酮(2/1)加入到8g普拉格雷中間體粗品(純度80% )，_15°C攪拌15分 鐘，過濾，沉淀用IOml X 2丙酮洗滌，0°C攪拌下，緩慢滴加lmol/1氯化氫的丙酮溶液25ml， 反應(yīng)6小時(shí)，然后過濾，用冷的丙酮IOml X 2丙酮洗滌，真空干燥得普拉格雷中間體的甲磺 酸鹽4. 2g，收率40. 7% (按粗品計(jì)算)。實(shí)施例4 5_( α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a_六氫噻吩并[3，2_c]吡啶硝 酸鹽60ml乙醚加入到8g普拉格雷中間體粗品(純度80% )，室溫?cái)嚢?5分鐘，過濾， 沉淀用15ml X 2乙醚洗滌，5°C攪拌下，滴加3mol/l硝酸的乙醇/水溶液10ml，反應(yīng)2小時(shí)， 然后過濾，用10mlX2乙醚洗滌，真空干燥得普拉格雷中間體的硝酸鹽5. 68g，收率59.6% (按粗品計(jì)算)。
實(shí)施例5 5_( α-環(huán)丙羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a_六氫噻吩并[3，2-c]吡啶馬 來酸鹽60ml異丙醇加入到8g普拉格雷中間體粗品(純度80% )，室溫?cái)嚢?5分鐘，過 濾，沉淀用15ml X 2甲苯洗滌，室溫?cái)嚢柘拢渭?mol/l馬來酸的乙醇溶液10ml，反應(yīng)12小 時(shí)，冷卻到0°C，然后過濾，用冷的5ml X 2異丙醇醇洗滌，真空干燥得普拉格雷中間體的馬 來酸鹽6. 08g,收率56. 3% (按粗品計(jì)算)。其它加成鹽的制備根據(jù)實(shí)施例1-5的方法均可容易得到。實(shí)施例6 普拉格雷a)兩步法5g中間體硫酸鹽加入40ml甲苯，滴加完溶有3. 7ml三乙胺的5ml甲苯溶液，攪拌 半小時(shí)，過濾，IOml X 2洗滌濾液，15ml X 2氯化鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干， 得粘稠物4. 2g中間體。4. 2g中間體加20ml無(wú)水DMF，冰浴控溫在0_5°C之間，加入7. 4ml乙酸酐，然后緩 慢加入0. 56g氫化鈉，然后攪拌30分鐘，升溫到25°C，反應(yīng)1小時(shí)15分鐘，緩慢滴加飽和氯 化銨水溶液36ml，加入乙酸乙酯42ml X 2萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌60ml X 4，無(wú)水硫 酸鈉干燥，減壓蒸干，甲醇重結(jié)晶，50°C真空干燥，得普拉格雷1. 98g，收率39. 6%。b) 一步法5g中間體硫酸鹽溶于30ml無(wú)水DMF，冰浴控溫在0_5°C之間，滴加溶有3. 7ml三乙 胺的5mlDMF溶液，加入加入7. 4ml乙酸酐，然后緩慢加入0. 56g氫化鈉，然后攪拌30分鐘， 升溫到25°C，反應(yīng)1小時(shí)15分鐘，加入水溶液40ml，加入乙酸乙酯50ml X 2萃取，用飽和氯 化鈉水溶液洗滌60ml X 4，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，甲醇重結(jié)晶，50°C真空干燥，得普拉 格雷1.75g，收率35%。
權(quán)利要求
一種普拉格雷合成工藝，其特征是用具有下式結(jié)構(gòu)的普拉格雷中間體加成鹽制備普拉格雷，其中中間體存在酮-烯醇互變異構(gòu)體，HY是質(zhì)子酸，包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，無(wú)機(jī)酸主要是鹽酸，硫酸，硝酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸或磷酸，有機(jī)酸主要是甲磺酸，三氟乙酸，馬來酸，草酸，丁二酸或?qū)妆交撬?。FSA00000062583700011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普拉格雷合成工藝，其特征在于其中HY是鹽酸，硫酸，氫溴 酸，硝酸，甲磺酸，三氟乙酸，馬來酸或?qū)妆交撬帷?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普拉格雷合成工藝，其特征在于先用堿中和普拉格雷中間 體加成鹽成為自由堿，然后乙?；苽淦绽窭?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普拉格雷合成工藝，其特征在于用堿中和普拉格雷中間體 加成鹽成為自由堿，再乙?；苽淦绽窭祝泻瓦^程和乙?；^程同時(shí)進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普拉格雷合成工藝，其特征在于所述普拉格雷中間體加成 鹽的制備，包括以下步驟將惰性溶劑加入到制備的普拉格雷類中間體(IeiI)粗品中，過濾，然后按摩爾比 1 1-2加酸，反應(yīng)溫度0-90°C，反應(yīng)時(shí)間0.5-12小時(shí)，生成目標(biāo)產(chǎn)物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的普拉格雷合成工藝，其特征在于所述的惰性溶劑包括醚類， 烷烴或芳烴，酮類，醇類有機(jī)溶劑之一或組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的普拉格雷合成工藝，其特征在于所述的惰性溶劑是乙醚，甲 苯，環(huán)己烷，正己烷，異丙醇或丙酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的普拉格雷合成工藝，其特征在于先將惰性溶劑加入到普拉 格雷中間體，攪拌后，過濾除去雜質(zhì)，再將酸溶于相同的惰性溶劑后滴加到濾液中進(jìn)行反 應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種普拉格雷新合成工藝，采用具有存在酮-烯醇互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu)的普拉格雷中間體加成鹽制備普拉格雷，它具有易合成，易保存而且方便制備普拉格雷。作為制備普拉格雷的中間體加成鹽，它降低了合成原料的純度要求，摒棄了柱色譜分離中間體耗時(shí)費(fèi)力的過程，提高了分離純化效率，非常適合于普拉格雷的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101812069SQ20101014600
公開日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2010年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月10日
發(fā)明者孫科, 常森, 李進(jìn)都 申請(qǐng)人:山東新華制藥股份有限公司