專利名稱：二異松蒎烯基硼烷和甲氧基二異松莰基硼烷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是甲氧基二異松莰基硼烷和二異松菔烯基硼烷的制備方法。
背景技術(shù)：
藥物手性是新藥設(shè)計、發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、上市和銷售的重要課題。立體化學(xué)是藥理學(xué)的基本方面。立體選擇生物分析的進(jìn)步導(dǎo)致對立體選擇藥效學(xué)和藥物動力學(xué)的新認(rèn)識，使得可以區(qū)分對映體對總體藥物作用的相對貢獻(xiàn)。當(dāng)一種對映體擔(dān)負(fù)某種感興趣的藥物活性時，它的配對對映體可能是無活性或擁有一些令人感興趣的活性，是一種活性對映體的拮抗劑或具有可能需要或不需要的不同作用?？紤]到這些可能性，使用立體化學(xué)純的藥物似乎更具優(yōu)點，例如減少總給藥劑量、擴大治療窗、減少個體間變異性和更精確估計劑量一應(yīng)答關(guān)系。這些因素導(dǎo)致業(yè)界和法規(guī)管理部門更加重視單一對映體。1992年美國FDA首先正式公布了題為“新立體異構(gòu)藥物開發(fā)政策聲明”的手性藥物法規(guī)管理指南，隨后歐盟于1994 年也公布了“手性物質(zhì)研究”的文件。據(jù)估計，世界單一對映體形式手性藥物的銷售額持續(xù)增長。單一對映體形藥物制劑的市場份額從1996年的27% (744億美元)增加到2002年的約39% (1519億美元)?？挂腋涡滤幎魈婵f為抗病毒藥物中的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，該藥物可破壞乙型肝炎病毒的復(fù)制和數(shù)量。由百時美施貴寶集團(tuán)生產(chǎn)，于2005年經(jīng)美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)而作為控制乙肝病情的藥物。其最關(guān)鍵中間體(lR，2S)-2-(芐氧甲基)-3-環(huán)戊烯-1-醇就是由本發(fā)明專利中二異松菔烯基硼烷制備而成。本發(fā)明主要是針對手性藥物中還原反應(yīng)的主要原料，如酮還原為醇、雙鍵和三鍵的還原等。甲氧基二異松莰基硼烷和二異松菔烯基硼烷都是還原能力強且難制備的手性還原試劑，具體產(chǎn)品名稱分別是(+)_二異松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)、(_)_二異松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)、(+) -B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS =99438-28-5)和(-)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS:85134-98-l)。它們是恩替卡韋等手性藥物制備過程中的關(guān)鍵中間體，這些藥物中間體主要靠進(jìn)口，價格昂貴。目前國內(nèi)有的公司也自己制備，但是他們所使用的原料1、α-菔烯由于國產(chǎn)達(dá)不到要求，也需要進(jìn)口 ；2、硼烷四氫呋喃溶液也是進(jìn)口，價格非常高。3、若是用進(jìn)口的硼烷二甲硫醚，不但價格高，氣味也是非常難聞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)之不足，提供一種工藝簡單、成本低廉、純度高的二異松菔烯基硼烷的制備方法、全部原料為國產(chǎn)、克服了進(jìn)口原料的成本高的缺點。本發(fā)明另一目的在于提供一種甲氧基二異松莰基硼烷的制備方法。本發(fā)明二異松菔烯基硼烷的制備方法，包括以下幾個步驟(1)將硼烷四氫呋喃溶液用冰鹽浴冷卻至-20°C 10°C，氮氣保護(hù)下向其中緩慢滴加(+)_α -菔烯(CAS 7785-70-8)或(-)-α -菔烯(CAS :7785_26_4)，保持溫度小于 0°C ； 滴加完成后，在0°C溫度下靜置10 24小時，有大量白色固體析出；
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(2)將上層液體轉(zhuǎn)移，留下層固體并向其中加入乙二醇二甲醚，將固體一起加熱至 40°C 80°C，然后讓其緩慢冷卻至室溫；然后用冰浴冷卻，靜置10 24小時，有大量白色固體析出；(3)重復(fù)步驟(2)操作過程2 3次；(4)在步驟(1)中滴加(+)_α -菔烯(CAS :7785-70_8)制得(_)_ 二異松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)；在步驟(1)中滴加(-)-α-菔烯(CAS :7785-26_4)制得(+)-二異松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)。所述硼烷四氫呋喃溶液的制備方法，它包括如下步驟(1)在氮氣保護(hù)的條件下，將用鈉絲處理過的四氫呋喃放入三口燒瓶中，向其中加入硼氫化鈉，冷卻至_25°C -15°C ；然后向其中緩慢滴加三氟化硼乙醚溶液；在滴加過程中，保持溫度_25°C -15°C ；(2)滴加完成后，讓溫度緩慢上升至室溫，靜置10 24小時析出大量固體，得到上層無色透明液就是硼烷四氫呋喃溶液；其中，上述工藝步驟所用的原料配方比例為四氫呋喃3 4L、硼氫化鈉0. 08 0. 12kg、三氟化硼乙醚溶液0. 4 0. 5L。本發(fā)明甲氧基二異松莰基硼烷的制備方法，包括(+)-B_甲氧基二異松莰基硼烷 (CAS =99438-28-5)和(-)B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS :85134_98_1)的制備。將上述步驟制得的(+)_二異松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)與無水甲醇反應(yīng)制得(+)B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS =99438-28-5)。具體方法包括如下步驟(1)將上述步驟制得的(+)_ 二異松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)氮氣保護(hù)下干燥，在手套箱中準(zhǔn)確稱量后，氮氣保護(hù)，轉(zhuǎn)移至三口燒瓶中，向三口燒瓶加入無水甲醇， 在-20 0°C溫度下反應(yīng)；(2)反應(yīng)完成后，蒸干溶劑，用無水正己烷洗滌2次，得到(+)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS 99438-28-5)。將上述步驟制得的(-)_二異松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)與無水甲醇反應(yīng)制得(-)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS 85134-98-1)。具體方法包括如下步驟(1)將上述步驟制得的(-)_ 二異松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)氮氣保護(hù)下干燥，在手套箱中準(zhǔn)確稱量后，氮氣保護(hù)，轉(zhuǎn)移至三口燒瓶中，向三口燒瓶加入無水甲醇， 在-20 0°C溫度下反應(yīng)；(2)反應(yīng)完成后，蒸干溶劑，用無水正己烷洗滌2次，得到(-)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS 85134-98-1)。本發(fā)明具有如下優(yōu)點本發(fā)明方法簡便、工藝穩(wěn)定可靠，成本低廉，純度高，生產(chǎn)率高。在本發(fā)明中，我們用到國產(chǎn)菔烯(ee值55% 70%)；還有其他原料全部為國產(chǎn)，克服了進(jìn)口原料帶來的成本高昂，也克服了產(chǎn)品純度低，質(zhì)量不穩(wěn)定的缺點。當(dāng)然，需要說明的是，在本專利中，若是用進(jìn)口原料，使用我們的生產(chǎn)方法，同樣能夠達(dá)到實施例中的效果。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明。實施例1硼烷四氫呋喃溶液的制備(1)將3. 5L處理過的四氫呋喃放入IOL三口燒瓶中，向其中加入IOOg硼氫化鈉， 冷卻至_25°C ；然后向其中緩慢滴加400ml三氟化硼乙醚溶液，以上反應(yīng)氮氣保護(hù)，在滴加過程中，保持溫度小于-15°C。(2)滴加完成后，讓溫度緩慢上升至室溫，靜置12小時底部會有大量固體析出，小心并緩慢地將上層無色透明液體轉(zhuǎn)移至IOL三口燒瓶中，制得硼烷四氫呋喃溶液；氮氣保護(hù)以備用。實施例2硼烷四氫呋喃溶液的制備(1)將3. 5L處理過的四氫呋喃放入IOL三口燒瓶中，向其中加入IOOg硼氫化鈉， 冰浴冷卻至-25X；然后向其中緩慢滴加450ml三氟化硼乙醚溶液，以上反應(yīng)氮氣保護(hù)，在滴加過程中，保持溫度小于_15°C。(2)滴加完成后，讓溫度緩慢上升至室溫，靜置12小時底部會有大量固體析出，小心并緩慢地將上層無色透明液體轉(zhuǎn)移至IOL三口燒瓶中，制得硼烷四氫呋喃溶液；氮氣保護(hù)以備用。實施例3 (+) - 二異松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)制備(1)將實施例1制得的硼烷四氫呋喃溶液用冰鹽浴冷卻至_20°C 10°C，氮氣保護(hù)下向其中緩慢滴加ee值為55%的國產(chǎn)(-)-α-菔烯(CAS :7785_26_4)，保持溫度小于0°C ； 滴加完成后，在0°C溫度下靜置12小時，有大量白色固體析出；(2)將上層液體轉(zhuǎn)移，留下層固體并向其中加入乙二醇二甲醚，將固體一起加熱至 50°C，然后讓其緩慢冷卻至室溫；然后用冰浴冷卻，靜置12小時，有大量白色固體析出；(3)重復(fù)步驟(2)操作過程3次；(4)最后得到高純度和光學(xué)純度的(+)_二異松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5) (ee 99. 15% )。實施例4 (+) - 二異松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)制備(1)將實施例1制得的硼烷四氫呋喃溶液用冰鹽浴冷卻至_20°C 10°C，氮氣保護(hù)下向其中緩慢滴加ee值為70%的國產(chǎn)(-)-α-菔烯(CAS :7785_26_4)，保持溫度小于0°C ； 滴加完成后，在0°C溫度下靜置12小時，有大量白色固體析出；(2)將上層液體轉(zhuǎn)移，留下層固體并向其中加入乙二醇二甲醚，將固體一起加熱至 50°C，然后讓其緩慢冷卻至室溫；然后用冰浴冷卻，靜置12小時，有大量白色固體析出；(3)重復(fù)步驟(2)操作過程3次；(4)最后得到高純度和光學(xué)純度的(+)_二異松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5) (ee 99. 25% )。實施例5 (-) - 二異松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)制備(1)將實施例1制得的硼烷四氫呋喃溶液用冰鹽浴冷卻至_20°C 10°C，氮氣保護(hù)下向其中緩慢滴加ee值為60%的國產(chǎn)(+)-α-菔烯(CAS :7785-70_8)，保持溫度小于0°C ； 滴加完成后，在0°C溫度下靜置10 24小時，有大量白色固體析出；(2)將上層液體轉(zhuǎn)移，留下層固體并向其中加入乙二醇二甲醚，將固體一起加熱至 50°C，然后讓其緩慢冷卻至室溫；然后用冰浴冷卻，靜置12小時，有大量白色固體析出；
(3)重復(fù)步驟(2)操作過程3次；(4)最后得到高純度和光學(xué)純度的(-)_二異松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7) (ee 99. 43% )。實施例6 (-) - 二異松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)制備(1)將實施例1制得的硼烷四氫呋喃溶液用冰鹽浴冷卻至_20°C 10°C，氮氣保護(hù)下向其中緩慢滴加ee值為70%的國產(chǎn)(+)-α-菔烯(CAS :7785-70_8)，保持溫度小于0°C ； 滴加完成后，在0°C溫度下靜置10 24小時，有大量白色固體析出；(2)將上層液體轉(zhuǎn)移，留下層固體并向其中加入乙二醇二甲醚，將固體一起加熱至 50°C，然后讓其緩慢冷卻至室溫；然后用冰浴冷卻，靜置12小時，有大量白色固體析出；(3)重復(fù)步驟(2)操作過程3次；(4)最后得到高純度和光學(xué)純度的(-)_二異松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7) (ee 99. 30% )。實施例7 (+) -B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS =99438-28-5)制備方法，包括如下步驟(1)將實施例2制得的(+) - 二異松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)氮氣保護(hù)下干燥，在手套箱中準(zhǔn)確稱量286. 3g后；，氮氣保護(hù)，轉(zhuǎn)移至5L三口燒瓶中，向三口燒瓶加入4L 無水甲醇，在-20 0°C溫度下反應(yīng)；(2)反應(yīng)完成后，蒸干溶劑，用無水正己烷洗滌2次，得到(+)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS 99438-28-5) 306g,產(chǎn)率 96. 8 %。實施例8(-)B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS :85134_98_1)制備方法，包括如下步驟(1)將實施例3制得的㈠-二異松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)氮氣保護(hù)下干燥，在手套箱中準(zhǔn)確稱量286. 3g后；，氮氣保護(hù)，轉(zhuǎn)移至5L三口燒瓶中，向三口燒瓶加入4L 無水甲醇，在-20 0°C溫度下反應(yīng)；(2)反應(yīng)完成后，蒸干溶劑，用無水正己烷洗滌2次，得到(-)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS :85134-98-l)306g，產(chǎn)率 96. 8%。實施例9 (+) - 二異松菔烯基硼烷光學(xué)純度的測定(1)取實施例3中得到的(+)_ 二異松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)固體2g，向其中加入5ml乙二醇二甲醚，室溫攪拌下滴加2 3ml水；然后向其中加入5ml 2M的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)10分鐘；(2)向其中加入5ml 30%的雙氧水，50_60°C反應(yīng)1小時。(3)冷卻后分液，有機相收集；水相用乙酸乙酯萃取2遍；合并有機相，飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鎂干燥；(4)過濾除去無水硫酸鎂，收集溶液；(5)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑乙二醇二甲醚和乙酸乙酯，得到的油狀液體用正戊烷重結(jié)晶。得到白色固體；(6)測定熔點，53-55°C ；(7)測定旋光，為+35.4°，ee 值 99. 15% (+35.7° (最大 C = IO 苯))。實施例10(-)_ 二異松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)光學(xué)純度的測定
(1)取實施例5中得到的(-)_ 二異松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)固體2g，向其中加入5ml乙二醇二甲醚，室溫攪拌下滴加2 3ml水；然后向其中加入5ml 2M的氫氧化鈉溶液，反應(yīng)10分鐘；(2)向其中加入5ml 30%的雙氧水，50_60°C反應(yīng)1小時。(3)冷卻后分液，有機相收集；水相用乙酸乙酯萃取2遍；合并有機相，飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鎂干燥；(4)過濾除去無水硫酸鎂，收集溶液；(5)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑乙二醇二甲醚和乙酸乙酯，得到的油狀液體用正戊烷重結(jié)晶。得到白色固體；(6)測定熔點，53-55°C ；(7)測定旋光，為-35.5°，ee 值 99. 43% (-35.7° (最大 C = IO 苯))。
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權(quán)利要求
1.二異松菔烯基硼烷的制備方法，包括以下幾個步驟(1)將硼烷四氫呋喃溶液用冰鹽浴冷卻至-20°C 10°C，氮氣保護(hù)下向其中緩慢滴加 (+)-α-菔烯(CAS 7785-70-8)或(-)-α-菔烯(CAS 7785-26-4)，保持溫度小于 0°C ；滴加完成后，在0°C溫度下靜置10 24小時，有大量白色固體析出；(2)將上層液體轉(zhuǎn)移，留下層固體并向其中加入乙二醇二甲醚，將固體一起加熱至 40°C 80°C，然后讓其緩慢冷卻至室溫；然后用冰浴冷卻，靜置10 24小時，有大量白色固體析出；(3)重復(fù)步驟(2)操作過程2 3次；(4)在步驟(1)中滴加(+)-α-菔烯(CAS7785-70-8)制得(_)_ 二異松菔烯基硼烷 (CAS 21932-54-7)；在步驟(1)中滴加(-)-α-菔烯(CAS :7785-26_4)制得(+)-二異松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)。
2.按照權(quán)利要求1所述的二異松菔烯基硼烷的制備方法，其特征在于所述硼烷四氫呋喃溶液的制備方法，它包括如下步驟(1)在氮氣保護(hù)的條件下，將用鈉絲處理過的四氫呋喃放入三口燒瓶中，向其中加入硼氫化鈉，冷卻至_25°C -15°C ；然后向其中緩慢滴加三氟化硼乙醚溶液；在滴加過程中，保持溫度_25°C -15°C ；(2)滴加完成后，讓溫度緩慢上升至室溫，靜置10 24小時析出大量固體，得到上層無色透明液就是硼烷四氫呋喃溶液；其中，上述工藝步驟所用的原料配方比例為四氫呋喃3 4L、硼氫化鈉0. 08 0. 12kg、三氯化硼乙醚溶液0. 4 0. 5L。
3.(+)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS =99438-28-5)的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求1制備的(+)_ 二異松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)與無水甲醇反應(yīng)制得(+)_B_甲氧基二異松莰基硼烷(CAS =99438-28-5)。
4.按照權(quán)利要求3所述的(+)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS:99438-28-5)的制備方法，包括如下步驟(1)將權(quán)利要求1制備的(+)_二異松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)氮氣保護(hù)下干燥，在手套箱中準(zhǔn)確稱量后，氮氣保護(hù)，轉(zhuǎn)移至三口燒瓶中，向三口燒瓶加入無水甲醇， 在-20 0°C溫度下反應(yīng)；(2)反應(yīng)完成后，蒸干溶劑，用無水正己烷洗滌2次，得到(+)-B-甲氧基二異松莰基硼燒(CAS 99438-28-5)。
5.(-)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS 85134-98-1)的制備方法，其特征在于將權(quán)利要求1制備的(-)_ 二異松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)與無水甲醇反應(yīng)制得(_)_B_甲氧基二異松莰基硼烷(CAS 85134-98-1)。
6.按照權(quán)利要求5所述的(-)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS:85134-98-1)的制備方法，包括如下步驟(1)將權(quán)利要求1制備的(-)_二異松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)氮氣保護(hù)下干燥，在手套箱中準(zhǔn)確稱量后，氮氣保護(hù)，轉(zhuǎn)移至三口燒瓶中，向三口燒瓶加入無水甲醇， 在-20 0°C溫度下反應(yīng)；(2)反應(yīng)完成后，蒸干溶劑，用無水正己烷洗滌2次，得到(_)-B-甲氧基二異松莰基硼烷(CAS 85134-98-1)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種甲氧基二異松莰基硼烷和二異松蒎烯基硼烷的制備方法，它是將硼烷四氫呋喃溶液中緩慢滴加(+)-α-蒎烯或(-)-α-蒎烯，多次向析出白色固體中加入乙二醇二甲醚，得到(-)-二異松蒎烯基硼烷或(+)-二異松蒎烯基硼烷；將(+)-二異松蒎烯基硼烷和(-)-二異松蒎烯基硼烷分別與無水甲醇反應(yīng)，制得(+)-B-甲氧基二異松莰基硼烷和(-)-B-甲氧基二異松莰基硼烷。本發(fā)明方法簡便、工藝穩(wěn)定可靠，成本低康，純度高，生產(chǎn)率高。
文檔編號C07F5/02GK102219798SQ20101014577
公開日2011年10月19日 申請日期2010年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日
發(fā)明者馮虎 申請人:上海格物致知醫(yī)藥科技有限公司