專利名稱：M期驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以下(1)～(27)方面。
(1)含有用通式(I)表示的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5的抑制劑，
<式中， R1表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、 R2表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、-C(＝W)R6[式中W表示氧原子或硫原子，R6表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、-NR7R8(式中R7和R8相同或不同，表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基，或者R7和R8與相鄰的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基)、-OR9(式中R9表示取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基)或者-SR10(式中R10與前面的R9具有同樣的意義)]、-NR11R12{ 式中R11和R12相同或不同，表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、-COR13[式中R13表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、-NR14R15(式中R14和R15相同或不同，表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基，或者R14和R15與相鄰的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基)、-OR16(式中R16和前面的R9具有同樣的意義)或-SR17(式中R17與前面的R9具有同樣的意義)]，或者 R11和R12與相鄰的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基}或-SO2R18(式中R18表示取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基)， 或者R1和R2與相鄰的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基， R3表示氫原子或-C(＝Z)R19[ 式中Z表示氧原子或硫原子，R19表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、 -NR20R21(式中R20和R21相同或不同，表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基，或者R20和R21與相鄰的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基)、 -OR22(式中，R22表示取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基)或-SR23(式中R23與前面的R22具有同樣的意義)]， R4表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基， R5表示取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基， 或者R4和R5一起表示-(CR25AR25B)m1Q(CR25CR25D)m2-{ 式中Q表示單鍵、取代或未取代的亞苯基或取代或未取代的亞環(huán)烷基，m1和m2相同或不同，表示0～4的整數(shù)，但m1和m2不能同時(shí)為0，R25A、R25B、R25C和R25D相同或不同，表示氫原子、鹵素、取代或未取代的低級(jí)烷基、-OR26[式中R26表示氫原子取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代、未取代的雜環(huán)基、-CONR27R28(式中R27和R28相同或不同，表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基，或者R27和R28與相鄰的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基)、-SO2NR29R30(式中，R29和R30分別與前面的R27和R28具有同樣的意義)或-COR31(式中R31表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基)]、-NR32R33[式中R32和R33相同或不同，表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、-COR34(式中R34表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、氨基、取代或未取代的低級(jí)烷基氨基、取代或未取代的二低級(jí)烷基氨基或取代或未取代的芳基氨基)或-SO2R35(式中R35表示取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基)]或-COOR36(式中R36表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基)或者R25A和R25B或R25C和R25D一起表示氧原子，當(dāng)m1或m2是2以上的整數(shù)時(shí)，R25A、R25B、R25C和R25D彼此可以相同或不同，也可以是與相鄰的兩個(gè)碳原子結(jié)合的R25A、R25B、R25C和R25D分別一起形成鍵}>。
(2)如在(1)中所述的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑，其中R2是-C(＝W)R6(式中W和R6分別與前面的具有同樣的意義)。
(3)如在(2)中所述的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑，其中R6是取代或未取代的低級(jí)烷基。
(4)如在(1)～(3)中任何一項(xiàng)中所述的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑，其中R3是-C(＝Z)R19(式中Z和R19與前面具有同樣的意義)。
(5)如在(4)中所述的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑，其中R19是取代或未取代的低級(jí)烷基。
(6)如在(1)～(5)中任何一項(xiàng)中所述的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑，其中R5是取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳香族雜環(huán)基。
(7)如在(1)～(5)中任何一項(xiàng)中所述的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑，其中R5是取代或未取代的芳基。
(8)如在(1)～(7)中任何一項(xiàng)中所述的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑，其中R4是取代或未取代的低級(jí)烷基或-(CH2)nNHSO2R24(式中n和R24與前面具有同樣的意義)。
(9)如在(1)～(5)中任何一項(xiàng)中所述的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑，其中R4和R5一起形成-(CR25AR25B)m1Q(CR25CR25D)m2-(式中R25A、R25B、R25C和R25D、m1、m2和Q分別與前面具有同樣的意義)。
(10)如在(9)中所述的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑，其中Q是取代或未取代的亞苯基。
(11)如在(1)～(10)中任何一項(xiàng)中所述的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑，其中R1是氫原子。
(12)如在(1)～(11)中任何一項(xiàng)中所述的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑，其中W和Z都是氧原子。
(13)如通式(IA)表示的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，
<式中， R1A表示氫原子， R2A表示氫原子或-COR6A(式中R6A表示取代或未取代的低級(jí)烷基)，或者R1A和R2A與相鄰的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基， R3A表示-COR19A(式中R19A表示取代或未取代的低級(jí)烷基)， R4A表示-(CH2)pNR4AAR4AB[式中p表示1或2，R4AA和R4AB分別相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基或環(huán)烷基(在此當(dāng)R2A是-COR6A，R6A和R19A是叔丁基，R5A是苯基時(shí)，R4AA和R4AB不同時(shí)為甲基)]、-(CH2)p NR4ADCOR4AC(式中p與前面具有同樣的意義，R4AC表示氫原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R4AD表示氫原子或低級(jí)烷基)或者-(CH2)pNHSO2R24A{式中p具有與前面同樣的意義，R24A表示-(CH2)qNR24AAR24AB[式中q表示0～5的整數(shù)， R24AA和R24AB相同或不同，表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基或環(huán)烷基(在此，當(dāng)R24A是-COR6A，R6A是叔丁基，R19A是甲基或叔丁基時(shí)，R24AA和R24AB不都是甲基，而此時(shí)當(dāng)R24AA和R24AB中任何一個(gè)是氫原子時(shí)，另一個(gè)不是乙基或羥乙基)]、3-氯丙基、3-疊氮丙基或低級(jí)烯基(在此當(dāng)R2A是-COR6A，R6A是叔丁基，R19A是甲基或叔丁基時(shí)，不是乙烯基)} R5A表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳香族雜環(huán)基>。
(14)在(13)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R5A是取代或未取代的芳基。
(15)在(13)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R5A是苯基。
(16)在(13)～(15)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R2A是-COR6A，R6A是未取代的低級(jí)烷基。
(17)在(13)～(15)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R2A是-COR6A，R6A是叔丁基。
(18)在(13)～(17)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R19A是未取代的低級(jí)烷基。
(19)在(13)～(17)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R19A是叔丁基。
(20)在(13)～(19)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R4A是-(CH2)pNR4AAR4AB(式中p、R4AA和R4AB分別具有與前面同樣的意義)。
(21)在(13)～(19)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R4A是-(CH2)pNR4ADCOR4AC(式中p、R4AC和R4AD分別具有與前面同樣的意義)。
(22)在(13)～(19)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R4A是-(CH2)p NHSO2R24A(式中p和R24A分別與前面具有同樣的意義)。
(23)含有在(13)～(22)中任何一個(gè)所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的藥物。
(24)含有在(13)～(22)中任何一個(gè)所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑。
(25)M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5的抑制方法，其特征在于，給予有效量的在(1)～(12)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽。
(26)M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5的抑制方法，其特征在于，給予有效量的在(13)～(22)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽。
(27)在(1)～(12)中所述的任何一種噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽在用來制造M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑方面的應(yīng)用。
(28)在(13)～(22)中所述的任何一種噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽在用來制造M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑方面的應(yīng)用。
下面將用通式(I)表示的化合物稱為化合物(I)。對(duì)于其他序號(hào)的化合物也是同樣的。
在通式(I)和通式(IA)的各個(gè)基團(tuán)的定義中， (i)作為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基和二低級(jí)烷基氨基的低級(jí)烷基部分，是比如直鏈狀或分支狀的碳原子數(shù)1～10的烷基，具體可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。二低級(jí)烷基氨基的兩個(gè)低級(jí)烷基部分可以是相同的，也可以是不同的。
(ii)作為低級(jí)烯基，是比如直鏈狀或分支狀的碳原子數(shù)2～10的烯基，具體可以舉出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
(iii)作為低級(jí)炔基是比如直鏈狀或分支狀的碳原子數(shù)2～10的炔基，具體可以舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
(iv)作為環(huán)烷基，是比如碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基，具體可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
(v)作為芳基、芳氧基和芳基氨基的芳基部分，可以舉出比如苯基、萘基等。
(vi)作為芳香族雜環(huán)基，可以舉出比如含有選自氮原子、氧原子和硫原子的至少一個(gè)原子的5元或6元單環(huán)芳香族雜環(huán)基、具有4～8環(huán)稠合的雙環(huán)或三環(huán)的含有選自氮原子、氧原子和硫原子的至少一個(gè)原子的稠環(huán)性芳香族雜環(huán)基，具體可以舉出呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹噁啉基、萘二基、苯并ジアゼピニル、酚噻嗪基、苯并吡喃基、噌啉基、吡喃基等。
(vii)作為雜環(huán)基，舉出比如脂肪族雜環(huán)基、如上所述的芳香族雜環(huán)基等。作為脂肪族雜環(huán)基，可以舉出比如含有選自氮原子、氧原子和硫原子中至少一個(gè)的5元或6元單環(huán)脂肪族雜環(huán)基、3～8元環(huán)稠合的雙環(huán)或三環(huán)的含有選自氮原子、氧原子和硫原子中至少一個(gè)的稠環(huán)性脂肪族雜環(huán)基，具體可以舉出醋酸定基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、咪唑啉基、吡咯啉基、噁唑啉基、二氧戊環(huán)基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌啶基、高哌嗪基、四氫吡啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫苯并呋喃基等。
(viii)作為與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基，可以舉出比如含有至少一個(gè)氮原子的脂肪族雜環(huán)基等。該含有至少一個(gè)氮原子的脂肪族雜環(huán)基，也可以含有氧原子、硫原子或另一個(gè)氮原子，可以舉出比如1-吡咯基、吡咯烷基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、吡唑烷基、哌啶代基、哌嗪基、高哌嗪基、氮丙啶基、N-雜環(huán)丁烷基、アゾリジニル基、全氫アゼピニル基、全氫アゾシニル基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、1，3-二氫異吲哚基、吡咯烷酮基、琥珀酰亞胺基、戊二酰亞胺基、哌啶酮基等。
(ix)作為亞環(huán)烷基，可以舉出比如碳原子數(shù)3～8的亞環(huán)烷基，具體是亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞環(huán)辛基等，作為亞苯基，可以舉出1，2-亞苯基、1，3-亞苯基和1，4-亞苯基。
(x)鹵素意味著氟、氯、溴或碘等各種原子。
(xi)作為在取代的低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷氧基、取代的低級(jí)烯基、取代的低級(jí)炔基、取代的環(huán)烷基、取代的低級(jí)烷基氨基、取代的二低級(jí)烷基氨基中的取代基，是相同或不同的比如取代數(shù)1～3的鹵素、羥基、氧代、硝基、疊氮、氰基、 取代的或未取代的環(huán)烷基(作為該取代的環(huán)烷基中的取代基(a)，可以舉出相同或不同的比如取代數(shù)1～3的鹵素、羥基、氧代、羧基、氰基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷硫基、芳基、芳氧基雜環(huán)基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基等)、 取代的或未取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基，與后面取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、 取代的或未取代的雜環(huán)基(該取代的雜環(huán)基中的取代基，與后面取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)、 -CONR37R38<式中R37和R38相同或不同， 表示氫原子、羥基、取代的或未取代的低級(jí)烷基{作為在該取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)，可以舉出相同或不同的比如取代數(shù)1～3的鹵素、羥基、氧代、羧基、氰基、取代的或未取代的低級(jí)烷基(該取代的低級(jí)烷基中的取代基與上述取代的環(huán)烷基中的取代基(a)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)烷硫基(該取代的低級(jí)烷硫基中的取代基與上述取代的環(huán)烷基中的取代基(a)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)烷基磺?；?該取代的低級(jí)烷基磺?；械娜〈c上述取代的環(huán)烷基中的取代基(a)具有同樣的意義)、取代或未取代的芳基(該取代的芳基中的取代基，與后面取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、取代或未取代的雜環(huán)基(該取代的雜環(huán)基中的取代基，與后面的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)、取代或未取代的芳氧基(該取代的芳氧基中的取代基，與后面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、-NR39R40[式中R39和R40相同或不同，表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基(該取代的低級(jí)烷基中的取代基，與上述取代的環(huán)烷基中的取代基(a)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)烯基(該取代的低級(jí)烯基中的取代基，與上述取代的環(huán)烷基中的取代基(a)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)炔基(該取代的低級(jí)炔基中的取代基，與上述取代的環(huán)烷基中的取代基(a)具有同樣的意義)、取代或未取代的環(huán)烷基(該取代的環(huán)烷基中的取代基，與上述取代的環(huán)烷基中的取代基(a)具有同樣的意義)、取代或未取代的芳基(該取代的芳基中的取代基，與后面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)或取代或未取代的雜環(huán)基(該取代的雜環(huán)基中的取代基，與后面的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)，或者R39和R40與相鄰的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基(在該與相鄰的氮原子一起形成的取代的雜環(huán)基中的取代基，與后面的與相鄰的氮原子一起形成的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)]}、 取代的或未取代的低級(jí)烯基(在該取代的低級(jí)烯基中的取代基，與上述取代的環(huán)烷基中的取代基(a)具有同樣的意義)、取代的或未取代的低級(jí)炔基(該取代的低級(jí)炔基中的取代基，與上述取代的環(huán)烷基中的取代基(a)具有同樣的意義)、取代的或未取代的環(huán)烷基(該取代的環(huán)烷基中的取代基，與上述取代的環(huán)烷基中的取代基(a)具有同樣的意義)、取代的或未取代的芳基(該取代的芳基中的取代基，與后面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、或取代的或未取代的雜環(huán)基(在該取代的雜環(huán)基中的取代基，與后面取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)，或者R37和R38與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基(該與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基中的取代基，與后面的與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)>、 -COOR41[式中R41表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基(該取代的低級(jí)烷基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)烯基(該取代的低級(jí)烯基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)炔基(該取代低級(jí)炔基的中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的環(huán)烷基(該取代的環(huán)烷基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的芳基(該取代的芳基中的取代基，與后面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)或取代或未取代的雜環(huán)基(該取代的雜環(huán)基中的取代基，與后面的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)]、 -COR42(式中R42與上述R41具有同樣的意義)、 -NR43R44<式中R43和R44相同或不同，表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基{作為該取代的低級(jí)烷基中的取代基(c)，可以舉出相同或不同的取代數(shù)為1～3的鹵素、羥基、氧代、羧基、氰基、取代或未取代的低級(jí)烷氧基(該取代的低級(jí)烷氧基中的取代基，與上述取代的烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)取代或未取代的低級(jí)烷硫基(在該取代的低級(jí)烷硫基中的取代基，與上述取代的烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基，與后面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、取代或未取代的雜環(huán)基(在該取代的雜環(huán)基中的取代基，與后面的取代雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)、取代或未取代的芳氧基(在該取代的芳氧基中的取代基，與后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、 -O(CH2CH2O)n R45(式中n表示1～15的整數(shù)，R45表示低級(jí)烷基)、-SO2R46[式中，R46表示取代的或未取代的低級(jí)烷基(在該取代的低級(jí)烷基中的取代基，與在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代的或未取代的低級(jí)烯基(在該取代的低級(jí)烯基中的取代基，與在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代的或未取代的低級(jí)炔基(在該取代的低級(jí)炔基中的取代基，與在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代的或未取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基，與后面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、取代的或未取代的雜環(huán)基(在該取代的雜環(huán)基中的取代基，與后面取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)、氨基、低級(jí)烷基氨基或二低級(jí)烷基氨基]、-R47R48(式中R47和R48相同或不同，表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基(在該取代的低級(jí)烷基中的取代基，與在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)烯基(在該取代的低級(jí)烯基中的取代基，與在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)炔基(在該取代的低級(jí)炔基中的取代基，與在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)。取代或未取代的環(huán)烷基(在該取代的環(huán)烷基中的取代基，與在上述取代的烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)取代或未取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基，與后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)或取代或未取代的雜環(huán)基(在該取代的雜環(huán)基中的取代基，與后面的取代雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)，或者R47和R48與相鄰的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基(在該與相鄰的氮原子一起形成的取代雜環(huán)基中的取代基，與后面的與相鄰的氮原子一起形成的取代雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義))}、 取代或未取代的低級(jí)烯基(在該取代的低級(jí)烯基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)炔基(在該取代的低級(jí)炔基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的環(huán)烷基(在該取代的低級(jí)環(huán)烷基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基，與后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、取代或未取代的雜環(huán)基(在該取代雜環(huán)基中的取代基，與后面的取代雜環(huán)基的取代基(xiii)具有同樣的意義)、-COR49{R49表示氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基(在該取代的低級(jí)烷基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)烯基(在該取代的低級(jí)烯基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)炔基(在該取代的低級(jí)炔基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的環(huán)烷基(在該取代的環(huán)烷基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基，與后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、取代或未取代的雜環(huán)基(在該取代雜環(huán)基中的取代基，與后面的取代雜環(huán)基的取代基(xiii)具有同樣的意義)、 -NR50R51(式中R50和R51分別與上述R47和R48具有同樣的意義)或-OR52[式中R52表示取代或未取代的低級(jí)烷基(在該取代的低級(jí)烷基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的的低級(jí)烯基(在該取代的低級(jí)烯基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)炔基(在該取代的低級(jí)炔基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的環(huán)烷基(在該取代的環(huán)烷基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基，與后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)或取代或未取代的雜環(huán)基(在該取代雜環(huán)基中的取代基，與后面的取代雜環(huán)基的取代基(xiii)具有同樣的意義)]}， 或者-SO2R53(式中R53與上述R49具有同樣的意義)， 或者R43和R44與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基(在該與相鄰的氮原子一起形成的取代雜環(huán)基中的取代基，與在后面的與相鄰的氮原子一起形成的取代雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)>、 -N+R54R55R56X-(式中，R54和R55相同或不同，表示低級(jí)烷基，或者R54和R55與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)基，R56表示低級(jí)烷基，X表示氯、溴或碘等各種原子)、 -OR57[式中R57表示取代或未取代的低級(jí)烷基(在該取代的低級(jí)烷基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的的低級(jí)烯基(在該取代的低級(jí)烯基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)炔基(在該取代的低級(jí)炔基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的環(huán)烷基(在該取代的環(huán)烷基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基，與后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)或取代或未取代的雜環(huán)基(在該取代雜環(huán)基中的取代基，與后面的取代雜環(huán)基的取代基(xiii)具有同樣的意義)]、 -R58(式中R58與上述R57具有同樣的意義)、 -SO2R59[式中R59表示取代或未取代的低級(jí)烷基(在該取代的低級(jí)烷基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的的低級(jí)烯基(在該取代的低級(jí)烯基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)炔基(在該取代的低級(jí)炔基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的環(huán)烷基(在該取代的環(huán)烷基中的取代基，與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代或未取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基，與后面的取代芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、取代或未取代的雜環(huán)基(在該取代雜環(huán)基中的取代基，與后面的取代雜環(huán)基的取代基(xiii)具有同樣的意義)、取代的或未取代的低級(jí)烷氧基(在該取代的低級(jí)烷氧基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(b)具有同樣的意義)]、 -OSO2R62(式中R62與上述R59具有同樣的意義)。
在此表示的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基和低級(jí)烷酰氧基的低級(jí)烷基部分、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、芳基和芳氧基的芳基部分、雜環(huán)基、與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基以及鹵素，分別與上述低級(jí)烷基(i)、低級(jí)烯基(ii)、低級(jí)炔基(iii)、環(huán)烷基(iv)、芳基(v)、雜環(huán)基(vi)、與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基(viii)以及鹵素(x)具有同樣的意義，二低級(jí)烷基氨基中的兩個(gè)低級(jí)烷基部分可以相同，也可以不同。
(xii)作為在取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳基氨基、取代的亞苯基、取代的芳香族雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基中的取代芳香族雜環(huán)基中的取代基，可以舉出相同或不同的取代數(shù)為1～3的鹵素、羥基、羧基、甲酰基、硝基、氰基、亞甲基二氧基、 取代的或未取代的低級(jí)烷基[作為在該取代的低級(jí)烷基中的取代基(d)，可以舉出相同或不同的取代數(shù)為1～3的鹵素、羥基、氧代、羧基、取代或未取代的低級(jí)烷氧基(作為在該取代的低級(jí)烷氧基中的取代基(e)，可以舉出相同或不同的取代數(shù)為1～3的鹵素、羥基、氧代、羧基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、芳基、雜環(huán)基等)、氨基、取代或未取代的低級(jí)烷基氨基(在該取代的低級(jí)烷基氨基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷氧基中的取代基(e)具有同樣的意義)、取代或未取代的二低級(jí)烷基氨基(在該取代的二低級(jí)烷基氨基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷氧基中的取代基(e)具有同樣的意義)、芳基、雜環(huán)基等]、 取代或未取代的低級(jí)烯基(在該取代的低級(jí)烯基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(d)具有同樣的意義)、 取代或未取代的低級(jí)炔基(在該取代的低級(jí)炔基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(d)具有同樣的意義)、 取代或未取代的環(huán)烷基(在該取代的環(huán)烷基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(d)具有同樣的意義)、 取代或未取代的低級(jí)烷氧基(在該取代的低級(jí)烷氧基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(d)具有同樣的意義)、 取代或未取代的低級(jí)烷硫基(在該取代的低級(jí)烷硫基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(d)具有同樣的意義)、 氨基、取代或未取代的低級(jí)烷基氨基(在該取代的低級(jí)烷基氨基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(d)具有同樣的意義)、 取代或未取代的二低級(jí)烷基氨基(在該取代的二低級(jí)烷基氨基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(d)具有同樣的意義)、 取代或未取代的芳基[作為該取代芳基中的取代基(f)，可以舉出相同或不同的取代數(shù)1～3的鹵素、羥基、羧基、氰基、硝基、取代或未取代的低級(jí)烷基(在該取代的低級(jí)烷基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷氧基中的取代基(e)具有同樣的意義)、取代或未取代的低級(jí)烷氧基(在該取代的低級(jí)烷氧基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷氧基中的取代基(e)具有同樣的意義)、氨基、取代或未取代的低級(jí)烷基氨基(在該取代的低級(jí)烷基氨基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷氧基中的取代基(e)具有同樣的意義)、取代或未取代的二低級(jí)烷基氨基(在該取代的二低級(jí)烷基氨基中的取代基，與上述取代的低級(jí)烷氧基中的取代基(e)具有同樣的意義)、]、 取代或未取代的雜環(huán)基(在該使取代的雜環(huán)基中的取代基，與上述取代的芳基中的取代基(f)具有同樣的意義)、 取代或未取代的芳氧基(在該使取代的芳氧基中的取代基，與上述取代的芳基中的取代基(f)具有同樣的意義)、 取代或未取代的芳基氨基(在該使取代的芳基氨基中的取代基，與上述取代的芳基中的取代基(f)具有同樣的意義)、 取代或未取代的芳硫基(在該使取代的芳硫基中的取代基，與上述取代的芳基中的取代基(f)具有同樣的意義)、 取代或未取代的芳基磺?；?在該使取代的芳基磺酰基中的取代基，與上述取代的芳基中的取代基(f)具有同樣的意義)、 取代或未取代的雜環(huán)氧基(在該使取代的雜環(huán)氧基中的取代基，與上述取代的芳基中的取代基(f)具有同樣的意義)、 取代或未取代的雜環(huán)氨基(在該使取代的雜環(huán)氨基中的取代基，與上述取代的芳基中的取代基(f)具有同樣的意義)、 取代或未取代的雜環(huán)硫基(在該使取代的雜環(huán)硫基中的取代基，與上述取代的芳基中的取代基(f)具有同樣的意義)。
在此表示的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基氨基和二低級(jí)烷基氨基的低級(jí)烷基部分與上述低級(jí)烷基(i)具有同樣的意義，低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基和鹵素，分別與上述低級(jí)烯基(ii)、低級(jí)炔基(iii)、環(huán)烷基(iv)和鹵素具有同樣的意義，二低級(jí)烷基氨基中的兩個(gè)低級(jí)烷基部分可以相同，也可以不同。再有，在此表示的芳基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基和芳基磺?；姆蓟糠峙c上述芳基(v)具有同樣的意義，雜環(huán)基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)氨基和雜環(huán)氧基的雜環(huán)基部分，與上述雜環(huán)基(vii)具有同樣的意義。
(xiii)作為取代的雜環(huán)基中的取代的脂肪族雜環(huán)基和與相鄰的氮原子一起相當(dāng)處取代的雜環(huán)基中的取代基，除了在上述取代的芳基中的取代基(xii)所示的例子以外，可以舉出氧代基。
化合物(I)和化合物(IA)的可藥用鹽包括比如在藥理學(xué)上允許的酸加合鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加合鹽、氨基酸加合鹽等。作為化合物(I)和化合物(IA)的可藥用酸加合鹽，可以舉出比如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機(jī)鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽等有機(jī)酸鹽；作為可藥用的金屬鹽，可以舉出比如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽、鋁鹽、鋅鹽等；作為可藥用的銨鹽，可以舉出比如銨、四甲基銨等的鹽；作為可藥用的有機(jī)胺加合鹽，可以舉出比如嗎啉、哌啶等的加合鹽；作為可藥用的氨基酸加合鹽，可以舉出比如賴氨酸、甘氨酸、苯基丙氨酸、天門冬氨酸和谷氨酸的加合鹽。
下面說明化合物(I)的制造方法。
在如下所示的制造方法中，所定義的基團(tuán)在制造方法的條件下發(fā)生變化或者對(duì)于實(shí)施該方法不合適的情況下，可通過在有機(jī)合成化學(xué)中常用的引入和除去保護(hù)基團(tuán)的方法[參照T.W.Greenes著的《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons公司(1981)]來制造目的化合物。而且根據(jù)需要可改變引入取代基等反應(yīng)工序的順序。
化合物(I)可按照如下的制造方法制造。
制造法1 在化合物(I)中，R2是氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基，或者R1和R2與相鄰的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基，R3是-COR19(式中R19與前面的敘述具有同樣的意義)的化合物(Ia)，可以按照如下的工序1-1和1-2制造。

(式中，R1、R4、R5和R19分別與前面所述具有同樣的意義，X1表示氯原子、溴原子或碘原子，R2a表示在上述R2定義中的氫原子、取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基，或者R1和R2a與相鄰的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基)。
化合物(Ia)，可以用公知的方法[比如J.Heterocyclic Chem.，vol.21，p.599(1984)中所述的方法]或者按照這樣的方法，由化合物(II)和化合物(III)，經(jīng)過化合物(IV)來制造。
化合物(II)、(III)、(Va)和(Vb)可以以商品的形式得到，或者用公知的方法[比如在《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，vol.14，p.1621，丸善出版(1978)中所述的方法]或按照這樣的方法得到。
制造法2 在化合物(I)中，R2和R3是同樣的，都是-COR6a(式中R6a與上述R6或R19具有同樣的意義)的化合物(Ib)，可以按照如下的工序制造。

(式中，R1、R4、R5、R6和X1分別與上述具有同樣的意義)。
化合物(Ib)能夠由在制造法1的工序1-1中得到的化合物(IV)中，R2a是氫原子的化合物(IVa)和化合物(Vc)或化合物(Vd)，用公知的方法[比如J.Bangladesh Chem.Soc.，vol.5，p.127(1992)、J.Org.Chem.，vol.45，p.1473(1980)、東德專利243930號(hào)等中所述的方法]制造。
化合物(Vc)和(Vd)可作為商品得到，或者用公知的方法[比如在《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，vol.14，p.1621，丸善出版(1978)中所述的方法]或按照這樣的方法得到。
制造法3 化合物(I)中，R2是氫原子，R3是-COR19(式中R19與前面所述具有同樣的意義)的化合物，可按照以下的工序制造。

(式中，R1、R4、R5、R6和R19分別與前面所述具有同樣的意義)。
化合物(Ic)，可通過將在制造法2中得到的化合物(Ib)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?～200eq(eq表示當(dāng)量)，優(yōu)選1～10eq適當(dāng)?shù)膲A存在下，在-10℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行5min～24h的處理而制造的。
作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可以舉出比如甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、二噁烷、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、水等，它們可以單獨(dú)使用或混合使用。作為適當(dāng)?shù)膲A，可以舉出比如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、水合肼等。
而作為另一種方法，化合物(Ic)還可以通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?～200eq的適當(dāng)還原劑存在下，根據(jù)需要在適當(dāng)?shù)奶砑觿┐嬖谙?，?10℃～100℃的溫度之間，處理化合物(Ib)5min～24h來制造。
作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可以舉出比如甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、水等，它們可以單獨(dú)使用或混合使用。作為適當(dāng)?shù)倪€原劑，可以舉出比如七水合氯化鈰、鹽酸-醋酸鈉緩沖液等。
制造法4 在化合物(I)中，R2是-COR6(式中R6與上面所述具有同樣的意義)，R3是-COR19(式中R19與上面所述具有同樣的意義)的化合物(Id)，可以按照如下的工序制造。

(式中，R1、R4、R5、R6、R19和X1分別與上面所述具有同樣的意義) 化合物(Id)可以在沒有溶劑或?qū)Ψ磻?yīng)呈惰性的溶劑中，在1～20eq，優(yōu)選1～3eq的適當(dāng)?shù)膲A存在下，在-10～150℃之間，使在制造法1或制造法3中得到的化合物(Ic)與1～20eq，優(yōu)選1～3eq的化合物(Ve)或化合物(Vf)反應(yīng)5min～24h來制造。
作為對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑，可以舉出比如乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP等，它們可以單獨(dú)使用或混合使用。作為適當(dāng)?shù)膲A，可以舉出比如三乙胺、二異丁基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀等。(Ve)和(Vf)可以作為商品得到或用公知的方法[比如在《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，vol.14，p.1621丸善出版(1978)中所述的方法]或按照此方法得到。
作為另一種方法，化合物(Id)能夠按照如下的工序制造。

(式中，R1、R4、R5、R6、R19和X1分別與上面所述具有同樣的意義) 化合物(Id)，可以在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在0.5～2eq的適當(dāng)?shù)膲A存在下，在-78～100℃之間，優(yōu)選在-10～30℃之間的溫度下，使在制造法1的工序1-1中得到的化合物(IVa)和1～5eq的化合物(Ve)反應(yīng)5min～24h之后，接著加入1～5eq的化合物(Vb)和1～5eq的適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)10～48h來制造。
作為對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑，可以舉出比如乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP等，它們可以單獨(dú)使用或混合使用。作為在前面反應(yīng)中使用的適當(dāng)?shù)膲A，可以舉出比如2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶，作為在后面的反應(yīng)中使用的適當(dāng)?shù)膲A，可以舉出比如吡啶。
制造法5 在化合物(I)中，R2是-SO2R18(式中，R18與上面所述具有同樣的意義)，R3是-COR19(式中R19與上面所述具有同樣的意義)的化合物(Ie)，可以按照如下的工序制造。

(式中R1、R4、R5、R18、R19和X1分別與上面所述具有同樣的意義) 化合物(Ie)可以用在比如《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，vol.14，p.1803，丸善出版(1978)等中敘述的方法或按照此方法由在制造法1或制造法3中得到的化合物(Ic)和化合物(VI)制造。
化合物(VI)和化合物(VIa)可作為商品得到或用在《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，vol.14，p.1784和p.1799，丸善出版(1978)等中敘述的方法或按照此方法得到。
制造法6 在化合物(I)中，R2是-NR11R12(式中R11和R12分別與上面所述具有同樣的意義)，R3是-COR19(式中R19與上面所述具有同樣的意義)的化合物(If)，可以按照如下的工序制造。

(式中，R1、R4、R5、R11、R12和R19分別與上面所述具有同樣的意義) 化合物(If)可以按照在比如Indian J.Chem.，B部分，vol.31B(8)，p.547(1999)；Phophorus Sulfur & Silicon & Related Elements，vol.122，p.307(1997)等中所述的方法或按照這些方法，由用在Indian J.Chem.，B部分，vol.31B(8)，p.547(1992)中所述的方法或按照此方法得到的化合物(IVb)和化合物(Va)來制造。
制造法7 在化合物(Id)中，R1是取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基的化合物(Id-b)，可以按照如下的工序制造。

(式中，R4、R5、R6、R19和X1分別與上面所述具有同樣的意義，R1a表示上述R1定義中的取代或未取代的低級(jí)烷基、取代或未取代的低級(jí)烯基、取代或未取代的低級(jí)炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)基) 化合物(Id-b)可通過在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在1～100eq，優(yōu)選2～5eq的適當(dāng)?shù)膲A存在下，在-10℃至所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，使在制造法1、2或4中得到的化合物(Id-a)與1～100eq，優(yōu)選2～3eq的化合物(VII)反應(yīng)5min～24h來制造。
作為對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑，可以舉出比如乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP等。作為適當(dāng)?shù)膲A，可以舉出比如氫化鈉、碳酸鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、吡啶、DMAP等。
化合物(VII)作為商品得到或者按照在《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，vol.14，p.307，丸善出版(1978)等在敘述的方法或按照此方法得到。
制造法8 在化合物(I)中，R3是氫原子的化合物(Ig)，可以用比如Phosphorus Sulfur& Silicon & Related Elements，vol.122，p307(1997)；Chem.Ber.，vol.123，p.691(1990)等中所述的方法或按照此方法制造。
制造法9 在化合物(I)中，R2和/或R3分別是-CSR6(式中R6與上面所述具有同樣的意義)和/或-CSR19(式中R19與上面所述具有同樣的意義)的化合物(Ih)可通過將在上述制造法1～8中得到的化合物(Ia)～(Ig)中，各自對(duì)應(yīng)的R2和/或R3分別是-COR6(式中R6與上面所述具有同樣的意義)和/或-COR19(式中R19與上面所述具有同樣的意義)的化合物(Ij)進(jìn)行硫代來制造。

(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R19分別與上面所述具有同樣的意義，R2c表示COR6(式中R6與上面所述具有同樣的意義)或與上面所述具有同樣意義的R2，R3a表示COR19(式中R19與上面所述具有同樣的意義)或與上面所述具有同樣意義的R3，R2d表示COR6(式中R6與上面所述具有同樣的意義)或與上面所述具有同樣意義的R2，R3b表示COR19(式中R19與上面所述具有同樣的意義)或與上面所述具有同樣意義的R3)。
這就是說，化合物(Ih)可通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?～50eq，優(yōu)選1～10eq的適當(dāng)?shù)牧蚧瘎?，?10℃至所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，處理化合物(Ij)5min～24h來制造。
作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可以舉出比如甲苯、二甲苯、THF、二噁烷、吡啶等，它們可以單獨(dú)使用或混合使用。作為適當(dāng)?shù)牧蚧瘎?，可以舉出比如2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二(二氧磷基)-2，4-二硫化物(Lawesson試劑)、五硫化二磷等。
制造法10 化合物(I)中，R3是-COR19(式中R19與上面所述具有同樣的意義)，R1和R2與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基的化合物(Ik)，可以按照如下的工序10-1和10-2制造。

[式中，R4、R5、R19和X1分別與上面所述具有同樣的意義，R1b和R2b與分別相鄰的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基(該雜環(huán)基和上述與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基(viii)具有同樣的意義，在該取代的雜環(huán)基中的取代基與上述雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)]。
工序10-1 化合物(In)可以用在比如Chem.Commun.，vol.8，p.873(1998)等中所述的方法或按照此方法，由在制造法1或制造法3中得到的化合物(Im)來制造。
工序10-2 化合物(Ik)可通過在沒有溶劑或?qū)Ψ磻?yīng)呈惰性的溶劑存在下，在-10～200℃之間的溫度下，使在上述工序10-1中得到的化合物(In)與1～200eq，優(yōu)選2～50eq的化合物(VIII)反應(yīng)來制造。
作為對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑，可以舉出比如乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP、吡啶等，它們可單獨(dú)使用或混合使用?；衔?VIII)可作為商品得到，或者用在《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，vol.14，p.1332，丸善出版(1978)中所述的方法或按照此方法得到。
作為其他的方法，可按照如下兩個(gè)方法(其他方法1和2)來制造。
其他方法1
(式中，R4、R5、R19、R1b和R2b分別與上面所述的具有同樣的意義，R6b表示甲基、乙基、叔丁基或芐基，q表示2～7的整數(shù))。
工序10-3 化合物(Id-d)，可通過將在制造法2或4中得到的化合物(Id)中，R1是氫原子，R6是COOR6b(式中R6b與上面所述具有同樣的意義)中的取代的烷基的化合物(Id-c)解保護(hù)來制造。解保護(hù)可使用在有機(jī)合成化學(xué)中常用的羧基保護(hù)基團(tuán)的解保護(hù)[比如在T.W.Grenne的《有機(jī)合成化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》，John Wiley & Sons Inc.(1981)中所述的方法]。
工序10-4
(式中，q、X1、R4、R5、R19、R1b和R2b分別與上面所述具有同樣的意義) 化合物(Ik)可以用在比如《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，vol.14，p.1174，丸善出版(1978)中所述的方法或按照此方法由在化合物(Id)中，在制造法2或4中得到的R1是氫原子，R6是被氯原子、溴原子或碘原子的取代的烷基的化合物(Id-e)來制造。
制造法11 在化合物(I)中，R3是-CSR19(式中R19與上面所述具有同樣的意義)，R1和R2與相鄰的氮原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基的化合物(Ih-a)，可由在制造法10中得到的化合物(Ik)與制造法9同樣地制造。

制造法12 在化合物(I)中，R4是-(CH2)nNHBoc(式中n與上面所述具有同樣的意義，Boc表示叔丁氧羰基)的化合物(Ip)、R4是-(CH2)nNH2(式中n與上面所述具有同樣的意義)的化合物(Iq)和R4是-(CH2)nNHSO2R24(式中n和R24分別與上面所述具有同樣的意義)的化合物(Io)，可分別按照如下的工序12-1～12-3制造。

(式中，R1、R2、R3、R5、R24、n和Boc分別與上面所述具有同樣的意義)。
工序12-1 化合物(Ip)可用化合物(IIa)，與在制造法1～11中所述的方法同樣地制造。
化合物(IIa)可用公知的方法[比如在J.Med.Chem.，vol.41，p.597(1998)；Angew.Chem.Int.Ed.，vol.40，p.3458(2001)等中所述的方法]或按照這些方法制造。
工序12-2 化合物(Iq)可通過在上述工序12-1中得到的化合物(Ip)解保護(hù)來制造，此解保護(hù)可以使用在有機(jī)合成化學(xué)中常用的保護(hù)基團(tuán)(叔丁氧羰基)的解保護(hù)[在比如T.W.Greene的《有機(jī)合成化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》John Wiley &Sons Inc.(1981)等中所述的方法]。
工序12-3 化合物(Io)，可通過在沒有溶劑或?qū)Ψ磻?yīng)呈惰性的溶劑存在下，根據(jù)需要在1～100eq適當(dāng)?shù)膲A存在下，在-30～150℃之間的溫度下，使化合物(Iq)與1～100eq的R24SO2X1(式中R24和X1分別與上面所述具有同樣的意義)或(R24SO2)2O(式中R24與上面所述具有同樣的意義)反應(yīng)5min～48h來制造。
作為對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑，可以舉出比如甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP、水等，它們可單獨(dú)使用或混合使用。作為適當(dāng)?shù)膲A，可以舉出比如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、碳酸鉀等。
在此，R24SO2X1和(R24SO2)2O可作為商品得到，或者用在《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，vol.14，p.1784和1799，丸善出版(1978)中所述的方法或按照此方法得到。
制造法13 在化合物(I)中，R4是-(CH2)nOH(式中n與上面所述具有同樣的意義)的化合物(It)，R4是-(CH2)n-1CHO(式中n與上面所述具有同樣的意義)的化合物(Iu)和R4是-(CH2)nNR43R44(式中，n、R43和R44分別與上面所述具有同樣的意義)的化合物(Ir)，可分別按照如下的工序制造。

(式中，R1、R2、R3、R5、R43、R44和n分別與上面所述具有同樣的意義，R4B表示甲基、乙基等低級(jí)烷基)。
工序13-1 化合物(It)可通過在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在1～10eq的適當(dāng)?shù)倪€原劑存在下，在-78～150℃之間的溫度，優(yōu)選在-78～30℃之間的溫度下，處理與在制造法1～11中所述的方法同樣得到的化合物(Is)5min～80h來制造。
作為對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑，可以舉出比如二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、己烷等，它們可單獨(dú)使用或混合使用。作為適當(dāng)?shù)倪€原劑，可以舉出比如氫化二異丁基鋁、氫化鋁等。
工序13-2 化合物(Iu)可通過在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在1～10eq的適當(dāng)?shù)难趸瘎┐嬖谙?，?78～100℃，優(yōu)選在0～50℃的溫度下，處理在上述工序13-1中得到的化合物(It)5min～72h來制造。
作為對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑，可以舉出比如乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、吡啶、水、1，2-二氯乙烷等，它們可單獨(dú)使用或混合使用。作為適當(dāng)?shù)难趸瘎?，可以舉出比如二鉻酸吡啶鹽、二氧化錳等。
工序13-3 化合物(Ir)可通過在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在1～50eq適當(dāng)?shù)倪€原劑存在下，根據(jù)需要在催化劑量～50eq的適當(dāng)?shù)乃岽嬖谙?，?78～100℃，優(yōu)選在0～50℃的溫度下，使在上述工序13-2中得到的化合物(Iu)與1～200eq的化合物(IX)進(jìn)行5min～48h的反應(yīng)來制造。
作為對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑，可以舉出比如甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、二烷、甲苯、二甲苯、水、1，2-二氯乙烷等，它們可單獨(dú)使用或混合使用。作為適當(dāng)?shù)倪€原劑，可以舉出比如三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰化硼氫化鈉等。作為適當(dāng)?shù)乃?，可以舉出比如醋酸、三氟乙酸、鹽酸等。
化合物(IX)可以作為商品得到，或者用在比如《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，vol.14，p.1332，丸善出版(1978)等中所述的方法或按照此方法得到。
制造法14 化合物(I)中，R4是-(CH2)nNHSO2(CH2)2NR43R44(式中n與上面所述具有同樣的意義，R43和R44分別與上述取代的低級(jí)烷基中對(duì)取代基的定義(xi)所示的R43和R44具有同樣的意義)的化合物(Iv)，可以按照如下的工序制造。

(式中，R1、R2、R3、R5、R43、R44和n，與上面所述具有同樣的意義)。
化合物(Iv)可通過在沒有溶劑或?qū)Ψ磻?yīng)呈惰性的溶劑中，根據(jù)需要在0.5～大量過剩的適當(dāng)?shù)膲A存在下，在-30～150℃之間的溫度下，使在制造法1～12中得到的化合物(Ioa)與1eq至大量過剩的化合物(IX)反應(yīng)5min～72h來制造。
作為對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑，可以舉出比如甲醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP、水等，它們可單獨(dú)使用或混合使用。作為適當(dāng)?shù)膲A，可以舉出比如碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、吡啶、三乙胺、DBU等。
制造法15 在化合物(I)中，R4是-(CH2)pNR4ADCOR4AC(式中p、R4AD和R4AC與上面所述具有同樣的意義)的化合物(Iw)，可按照如下的工序制造。

(式中，p、R1、R2、R3、R5、R4AC、R4AD和X1，分別與上面所述具有同樣的意義)。
化合物(Iw)可通過在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在1～30eq適當(dāng)?shù)目s合劑和1～30eq適當(dāng)?shù)幕罨瘎┐嬖谙拢?78～100℃，優(yōu)選在0～50℃之間的溫度下，使在制造法1～13中得到的化合物(Ix)和1～30eq的化合物(Vg)反應(yīng)5min～48h來制造。
作為對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑，可以舉出比如乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP、水等，它們可單獨(dú)使用或混合使用。作為適當(dāng)?shù)目s合劑，可以舉出比如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(EDCI)、EDCI鹽酸鹽、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等。作為適當(dāng)?shù)幕罨瘎?，可以舉出比如一水合1-羥基苯并三唑等。
作為另一個(gè)方法，化合物(Iw)，可通過在沒有溶劑或在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?.5～50eq適當(dāng)?shù)膲A存在下，在-78～100℃，優(yōu)選在-10～30℃之間的溫度下，使化合物(Ix)與1～30eq的化合物(Vh)反應(yīng)5min～24h來制造。
作為適當(dāng)?shù)娜軇?，可以舉出比如吡啶、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP、水等，它們可單獨(dú)使用或混合使用。作為適當(dāng)?shù)膲A，可以舉出比如2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、吡啶、三乙胺、碳酸鉀等。
在化合物(I)中，各官能基的變換，也可用上述工序以外的公知的其他方法[比如在R.C.Larock著的《綜合有機(jī)轉(zhuǎn)換》(Comprehensive OrganicTransformations)(1989)中所述的方法]或按照此方法進(jìn)行。
通過對(duì)上述方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕M合，就能夠制造出在所需的未知具有所需官能團(tuán)的化合物(I)。
在上述各制造方法中的中間體和目的化合物，可進(jìn)行在有機(jī)合成化學(xué)中常用的分離精制法，比如過濾、抽提、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶、各種色譜等進(jìn)行分離精制。在中間體中，也可以不經(jīng)特別的精制而供下面的反應(yīng)使用。
在化合物(I)中，能夠存在位置異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等立體異構(gòu)體，但含有這些異構(gòu)體的各種可能的異構(gòu)體及其混合物，在本發(fā)明的M期驅(qū)動(dòng)蛋白EG5抑制劑等當(dāng)中，可以使用含有這些異構(gòu)體的各種可能的異構(gòu)體及其混合物。
當(dāng)取得化合物(I)或化合物(IA)的鹽時(shí)，可以在以化合物(I)或化合物(IA)的鹽的形式得到以后原封不動(dòng)進(jìn)行精制，而在以游離的形式得到時(shí)，可以將化合物(I)或化合物(IA)溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)娜軇┲校ㄟ^加酸或加堿而形成鹽，然后進(jìn)行分離、精制。
化合物(I)或化合物(IA)及其可藥用鹽，可以以與水或各種溶劑的加合物的形式存在，此聚合物也可以用于本發(fā)明的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg抑制劑等中。
按照本發(fā)明得到的化合物(I)的具體例子顯示在表1～14中。但是，本發(fā)明的化合物并不限于這些。
表1

表1續(xù)

表2

表2續(xù)

表3

表3續(xù)

表4

表5

表6

表6續(xù)

表7

表8

表9

表9續(xù)

*)化合物164化合物163的異構(gòu)體 表9續(xù)

表9續(xù)

表10

表11

表12

表13

*)化合物221和229分別為化合物220和228的鹽酸鹽 表13續(xù)

*)化合物238為化合物237的鹽酸鹽 表13續(xù)

*)化合物253為化合物252的鹽酸鹽 表13續(xù)

表13續(xù)

*)化合物276為化合物275的鹽酸鹽 表14


具體實(shí)施例方式 下面通過試驗(yàn)例更具體說明代表性的化合物(I)(化合物1)的生物活性。
試驗(yàn)例1M期集聚作用試驗(yàn) 參考文獻(xiàn)[Nature，vol.392，p.300(1998)]實(shí)施M期集聚作用的試驗(yàn)。將人的大腸癌細(xì)胞HCT 116與化合物1一起培養(yǎng)17h。加入Hoechst 33342(Sigma-Aldrich公司，目錄序號(hào)B-2261)使最終濃度為10μmol/L，放置10min，使染色體可以看見。用倒立熒光顯微鏡(Nikon公司，目錄序號(hào)TE300)觀察熒光影像和相位差影像。將染色體凝縮，使成為球狀的細(xì)胞成為M期細(xì)胞。在測定的全部細(xì)胞中M期細(xì)胞的比例作為M期集聚率。在未經(jīng)化合物處理的細(xì)胞中，M期的集聚率大約為5％，與此相反，依存于代表性的化合物1的濃度，M期集聚率增加，在3μmol/L的M期集聚率大約為70％。此凝集染色體的局部，與集聚在處理微管作用藥劑的M期細(xì)胞不同，在細(xì)胞內(nèi)顯示出環(huán)狀分布的特征表現(xiàn)型。
由以上的結(jié)果可以看出，化合物1是與所謂微管作用藥劑不同的典型M期作用藥劑。
試驗(yàn)例2由免疫細(xì)胞化學(xué)染色解析M期細(xì)胞的表現(xiàn)型 參考文獻(xiàn)[Oncogene，vol.19，p.5303(2000)]實(shí)施由免疫細(xì)胞化學(xué)染色解析M期細(xì)胞的表現(xiàn)型。將人的肺癌細(xì)胞A549與化合物1一起培養(yǎng)17h。用磷酸緩沖液(PBS)洗滌以后。在-20℃下冷凍保存的甲醇處理1min，使細(xì)胞固定化。在用PBS洗滌之后，用含有0.2％Triton-X的PBS浸透15min。用PBS洗滌，然后用封閉溶液[含1％胎牛血清的PBS]封閉30min，與一次抗體溶液(含有0.2％的單克隆老鼠抗-α-微管蛋白(Sigma-Aldrich公司，目錄序號(hào)T-9026)和0.2％兔抗γ-微管蛋白(Sigma-Aldrich公司，目錄序號(hào)T-3559)的封閉溶液)反應(yīng)30min。在用PBS洗滌之后，與二次抗體溶液(含有0.025％Alexa Fluor 546-結(jié)合抗鼠IgG抗體(Molecular Probe公司，目錄序號(hào)A-11030)、0.5％Alexa Fluor 488-結(jié)合抗兔IgG抗體(Molecular Probe公司，目錄序號(hào)A-11034)和1μmol/L Hoechst 33342的封閉溶液)反應(yīng)30min，使微管、中心體和染色體可視。使用倒立熒光顯微觀察M期細(xì)胞的表現(xiàn)型。由化合物在M期集聚的細(xì)胞，顯示出單星狀微管(monostary microtube array)、單極性中心體(monopolar spindle)、局部存在環(huán)狀分布染色體等為特征的表現(xiàn)型。這樣的M期表現(xiàn)型是與對(duì)文獻(xiàn)中記載的Eg5用中和抗體[Cell，vol.83，p.1159(1995)]或Eg5特異抑制劑モナストロ一ル[Sience，vol.286，p.971(1999)]處理的細(xì)胞同樣的表現(xiàn)型。
由以上的結(jié)果可以看出，代表性的化合物1顯示出對(duì)Eg5的抑制。
試驗(yàn)例3對(duì)Eg5酶的抑制試驗(yàn) 參考文獻(xiàn)[Cell，vol.83，p.1159(1995)]實(shí)施重組型全長人Eg5蛋白質(zhì)的配制。將顯現(xiàn)在N末端融合了His標(biāo)記的全長人Eg5的バキユロ病毒感染Spodoptera frugiperda(Sf)9昆蟲細(xì)胞，在培養(yǎng)之后，將培養(yǎng)液離心分離回收細(xì)胞沉淀物。將細(xì)胞沉淀物懸浮的緩沖液中，通過離心回收上層清液。將上層清液通過瓊脂糖柱子，取得了對(duì)N末端融合了His標(biāo)記的Eg5進(jìn)行親合精制的部分精制標(biāo)準(zhǔn)品。
參考文獻(xiàn)[EMBO Journal，vol.13，p.751(1974)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，ol.89，p.4884(1992)]進(jìn)行Eg5的ATP酶活性測定。配制由25mmol/L哌嗪N，N-二(乙磺酸)(PIPES)/KOH(pH 6.8)、1mmol/L乙二醇二(2-氨基乙基醚)四乙酸酯(EGTA)、2mmol/L MgCl2、1mmol/L二硫蘇糖醇(ジチオトレイト一ル)(DTT)、100μg/mL牛血清蛋白(BSA)、5μg/mL紫杉醇、25μg/mL微管蛋白(サイトスケルトン公司，目錄序號(hào)TL238)、200μmol/LMESG底物(2-氨基-6-巰基-7-甲基嘌呤核苷)(Molecular Probe公司，目錄序號(hào)E-6646)、1U/mL嘌呤核苷磷酸化酶(Molecular Probe公司，目錄序號(hào)E-6646)和12.5μg/mL全長人Eg5部分精制標(biāo)準(zhǔn)品構(gòu)成的反應(yīng)溶液。將含有分階段稀釋的化合物1的反應(yīng)溶液，分別注入96穴的培養(yǎng)板中。在30℃下進(jìn)行30min的酶反應(yīng)。用板式閱讀器(Molecular device公司，SpectraMax 340PC384)測定作為ATP酶活性指標(biāo)的在360nm下的吸光度。以在Eg5存在下，不存在化合物1下的吸光度作為100％，在沒有Eg5存在下，化合物1不存在下的吸光度作為0％計(jì)算相對(duì)活性，計(jì)算出IC50的值。
化合物1依存于濃度抑制Eg5的ATP酶活性，其IC50值是2μmol/L。
以上由試驗(yàn)例2和試驗(yàn)例3的結(jié)果顯示出，化合物1具有Eg5的抑制作用。
試驗(yàn)例4對(duì)Eg5酶的抑制試驗(yàn)(2) 參考文獻(xiàn)[Biochemistry，vol.35，p.2365(1996)]實(shí)施重組型人Eg5運(yùn)動(dòng)域蛋白質(zhì)的配制。構(gòu)筑顯現(xiàn)人Eg5運(yùn)動(dòng)域的質(zhì)粒，將其性狀轉(zhuǎn)化到大腸桿菌BL21(DE3)中。在25℃下培養(yǎng)性狀轉(zhuǎn)化體，在OD600為0.74的時(shí)點(diǎn)，添加β-D-硫代乳酸異丙酯，使最終濃度為0.5mmol/L。再培養(yǎng)4h以后，將培養(yǎng)液離心回收菌體。將菌體懸浮在緩沖液當(dāng)中，用超聲波進(jìn)行粉碎，離心回收上層清液。將上層清液進(jìn)行陽離子柱色譜提純，得到部分精制的標(biāo)準(zhǔn)品。再將部分精制標(biāo)準(zhǔn)品經(jīng)過凝膠過濾色譜精制，得到最終精制的標(biāo)準(zhǔn)品。
參考文獻(xiàn)[EMBO Journal，vol.13，p.751(1994)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.89，p.4884(1992)]實(shí)施ATP酶的活性測定。然后準(zhǔn)備兩種溶液。配制由25mmol/L哌嗪N，N-二(乙磺酸)(PIPES)/KOH(pH 6.8)、1mmol/L四乙酸乙二醇二(2-氨基乙基醚)酯(EGTA)、2mmol/L MgCl2、1mmol/L二硫蘇糖醇(ジチオトレイト一ル)(DTT)、5μg/mL紫杉醇、167μg/mL牛血清蛋白(BSA)、41.7μg/mL微管蛋白(サイトスケルトン公司，目錄序號(hào)TL238)、333μmol/L MESG底物(2-氨基-6-巰基-7-甲基嘌呤核苷)(MolecularProbe公司，目錄序號(hào)E-6646)、1.67U/mL嘌呤核苷磷酸化酶(Molecular Probe公司，目錄序號(hào)E-6646)和1.33μg/mL人Eg5運(yùn)動(dòng)域精制標(biāo)準(zhǔn)品構(gòu)成的反應(yīng)溶液A。再配制由25mmol/L哌嗪N，N-二(乙磺酸)(PIPES)/KOH(pH 6.8)、1mmol/L四乙酸乙二醇二(2-氨基乙基醚)酯(EGTA)、2mmol/L MgCl2、1mmol/L二硫蘇糖醇(ジチオトレイト一ル)(DTT)、5μg/mL紫杉醇、和2.5mmol/L ATP構(gòu)成的反應(yīng)溶液B。以每穴45μL將溶液A分別注入96穴的培養(yǎng)板上。使用溶液B分階段稀釋被檢驗(yàn)的化合物。將各30μL稀釋的被檢驗(yàn)化合物與預(yù)先注入96穴培養(yǎng)板中的溶液A混和，開始酶反應(yīng)。酶反應(yīng)在30℃下進(jìn)行30min。用板式閱讀器(Molecular device公司，SpectraMax340PC384)在360nm下測定成為ATP酶的活性指標(biāo)。以在Eg5存在下，而沒有被檢驗(yàn)化合物時(shí)的吸光度為100％，以在Eg5不存在下，被檢驗(yàn)化合物不存在下的吸光度為0％計(jì)算相對(duì)活性，計(jì)算出IC50的值。
化合物1、95、97、100、107、111、134、152、154、171、174、176、210、221、238和264等對(duì)Eg5的ATP酶活性的抑制與濃度有關(guān)，其IC50值在2μmol/L以下。
化合物(I)或其可藥用鹽，可以以原樣進(jìn)行給藥，但希望作為通常的各種醫(yī)藥制劑的形式提供。這些醫(yī)藥制劑可以給人或動(dòng)物使用。
涉及本發(fā)明的醫(yī)藥制劑，可以只含有化合物(1)或其可藥用鹽作為活性成分，或者以與用于治療的任意其他有效成分混合物的形式提供。這些醫(yī)藥制劑，是將活性成分與可藥用的一種或一種以上載體一起混和，通過在制劑學(xué)技術(shù)領(lǐng)域中公知的任意方法來制造的。
作為給藥的途徑，希望使用在治療時(shí)最有效的途徑，可以經(jīng)過口服或者比如靜脈內(nèi)等非口服的方式給藥。
作為給藥的形式，可以舉出比如錠劑、注射劑等。
適合于口服的比如錠劑等，可以用乳糖、甘露糖醇等賦形劑、淀粉等崩解劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥丙基纖維素等膠粘劑、脂肪酸酯等表面活性劑、甘油等增塑劑來制造。
適合于非口服的制劑，優(yōu)選由與接受者的血液等滲的含有活性化合物的滅菌水性藥劑構(gòu)成。比如在注射劑的情況下，使用鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物作為載體配制成注射用的溶液。
在非口服藥劑中，可以添加選自在口服劑型中舉例的賦形劑、崩解劑、潤滑劑、膠粘劑、表面活性劑、增塑劑和稀釋劑、防腐劑、風(fēng)味劑等中的一種或一種以上的輔助成分。
化合物(1)或其可藥用鹽，在用于上述目的的情況下，可在全身或局部，經(jīng)口服或非口服給藥。其給藥量和給藥的次數(shù)，因給藥的形態(tài)、患者的年齡、體重、要治療癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度而異，但在通常口服的情況下，對(duì)于一個(gè)成年人，在每次給藥0.01～1000mg，優(yōu)選0.05～500mg的范圍內(nèi)，一天給藥一次至幾次。在靜脈給藥等非口服給藥的情況下，對(duì)于一個(gè)成年人，在每次0.001～1000mg，優(yōu)選0.01～300mg的范圍內(nèi)，一天給藥一次至幾次，或者在一天1～24h的范圍內(nèi)持續(xù)向靜脈內(nèi)給藥。但是，對(duì)于這些給藥量和給藥次數(shù)，依據(jù)上述各種條件而變動(dòng)。
下面通過實(shí)施例和參考例，更加詳細(xì)地說明本發(fā)明。
在實(shí)施例和參考例中使用的質(zhì)子核磁共振譜(1H-NMR)，在270MHz或300MHz下測定的，根據(jù)化合物和測定條件不同，有時(shí)觀察不到交換性的質(zhì)子。作為信號(hào)多重性的標(biāo)記，使用的是通常使用的，br表示是表觀上寬度比較寬的信號(hào)。
實(shí)施本發(fā)明的最佳形態(tài) 實(shí)施例1錠劑(化合物1) 用通常的方法配制由如下成分組成的錠劑。將40g化合物1、286.8g乳糖和60g馬鈴薯淀粉混和。在其中加入120g羥丙基纖維素的10％水溶液。用通常的方法將此混合物捏合、造粒，然后制成整粒的制錠用顆粒。在其中加入1.2g硬脂酸鎂混和，用具有8mm直徑柱塞的制錠機(jī)(菊水社制造，RT-15型)制錠，得到錠劑(每錠含有活性成分20mg)。
配方 化合物 120mg 乳糖143.4mg 馬鈴薯淀粉 30mg 羥丙基纖維素6mg 硬脂酸鎂0.6mg 200mg 實(shí)施例2錠劑(化合物134) 使用40g化合物134，與實(shí)施例1同樣得到標(biāo)記錠劑(每錠含有20mg活性成分) 配方 化合物134 20mg 乳糖143.4mg 馬鈴薯淀粉 30mg 羥丙基纖維素6mg 硬脂酸鎂0.6mg 200mg 實(shí)施例3錠劑(化合物104) 使用40g化合物104，與實(shí)施例1同樣得到標(biāo)記錠劑(每錠含有20mg活性成分) 配方 化合物10420mg 乳糖 143.4mg 馬鈴薯淀粉 30mg 羥丙基纖維素 6mg 硬脂酸鎂 0.6mg 200mg 實(shí)施例4注射劑(化合物107) 用通常的方法配制如下組成的注射劑。將1g化合物107溶解于精制大豆油中，添加12g精制蛋黃卵磷脂和25g注射用甘油。用通常的方法將此混合物與注射用蒸餾水混和至1000mL，進(jìn)行乳化。使用0.2μm的一次性膜式過濾器對(duì)得到的分散液進(jìn)行無菌過濾，然后裝入每個(gè)2mL的玻璃安瓿中，得到注射劑(每個(gè)安瓿含有2mg活性成分)。
配方 化合物107 2mg 精制大豆油200mg 精制蛋黃卵磷脂24mg 注射用甘油50mg 注射用蒸餾水 1.72mL 2.00mL 實(shí)施例5注射劑(化合物104) 使用40g化合物104。與實(shí)施例4同樣得到標(biāo)記注射劑(每個(gè)安瓿含有2mg活性成分) 配方 化合物104 2mg 精制大豆油200mg 精制蛋黃卵磷脂24mg 注射用甘油50mg 注射用蒸餾水 1.72mL 2.00mL 實(shí)施例6錠劑(化合物95) 使用40g化合物95，與實(shí)施例1同樣得到標(biāo)記錠劑(每錠含有20mg活性成分)。
配方 化合物95 20mg 乳糖 143.4mg 馬鈴薯淀粉 30mg 羥丙基纖維素 6mg 硬脂酸鎂 0.6mg 200mg 實(shí)施例7錠劑(化合物100) 使用40g化合物100，與實(shí)施例1同樣得到標(biāo)記錠劑(每錠含有20mg活性成分)。
配方 化合物100 20mg 乳糖143.4mg 馬鈴薯淀粉 30mg 羥丙基纖維素6mg 硬脂酸鎂0.6mg 200mg 實(shí)施例8錠劑(化合物152) 使用40g化合物152，與實(shí)施例1同樣得到標(biāo)記錠劑(每錠含有20mg活性成分)。
配方 化合物15220mg 乳糖 143.4mg 馬鈴薯淀粉 30mg 羥丙基纖維素6mg 硬脂酸鎂0.6mg 200mg 實(shí)施例9注射劑(化合物176) 用通常的方法配制由如下組成組成的注射劑。將1g化合物176和5g D-甘露醇添加到注射用蒸餾水中，在混和以后加入鹽酸和氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)節(jié)到6，然后用注射用蒸餾水將總量調(diào)至1000mL。將得到的混合液裝入2mL的無菌玻璃安瓿中，得到注射劑(每個(gè)安瓿中含有2mg活性成分)。
配方 化合物176 2mg D-甘露醇10mg 鹽酸適量 氫氧化鈉水溶液 適量 注射用蒸餾水適量 2.00mL 實(shí)施例10注射劑(化合物174) 使用1g化合物174。與實(shí)施例9同樣得到標(biāo)記注射劑(每個(gè)安瓿含有2mg活性成分) 配方 化合物174 2mg D-甘露醇 10mg 鹽酸 適量 氫氧化鈉水溶液適量 注射用蒸餾水 適量 2.00mL 實(shí)施例11(化合物206) 將在參考例192中得到的化合物202(55.8mg，0.143mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(5mL)中。在此溶液中依次添加醋酸(0.0450mL，0.786mmol)、正丙胺(0.0538mL，0.654mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(130mg，0.612mmol)，在室溫下攪拌12h。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇/濃氨水＝100/10/1)精制得到化合物206(51.9mg，84％)。
ESI-MS m/z 865(2M+H)+。
實(shí)施例12(化合物207) 與實(shí)施例11同樣，由在參考例192中得到的化合物202(51.5mg，0.132mmol)、醋酸(0.0460mL，0.804mmol)、二乙胺(0.0690mL，0.667mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(115mg，0.542mmol)得到化合物207(53.0mg，90％)。
APCI-MS m/z 447(M+H)+ 實(shí)施例13(化合物208) 工序1將2-氨基乙基苯基酮鹽酸鹽(2.93g，17.1mmol)溶解于乙腈(100mL)中。在此溶液中依次加入二碳酸二叔丁酯(5.09g，22.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.21g，18.1mmol)，在室溫下攪拌10h。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜提純(己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)，制造2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基苯基酮(865mg，21％)。
工序2將2如上得到的2-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙基苯基酮(851mg，3.62mmol)溶解于甲醇(20mL)中。在此溶液中加入硫代氨基脲鹽酸鹽(1.03g，8.04mmol)，在室溫下攪拌15h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥诙燃淄?50mL)中，加入吡啶(1.75mL，21.7mmol)和三甲基乙?；?2.23mL，18.1mmol)，在室溫下攪拌1h，然后用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)提純殘?jiān)?，得到化合?08(910mg，53％)。
APCI-MS m/z 477(M+H)+ 實(shí)施例14(化合物209) 工序1將醋酸鈀(II)(125mg，0.559mmol)和三苯基膦(317mg，1.21mmol)溶解于THF(50mL)中。在此溶液中依次加入N-叔丁氧基羰基-β-苯胺(2.07g，10.9mmol)、硼酸苯酯(1.61g，13.2mmol)、蒸餾水(0.477mL，26.5mmol)和三甲基醋酸酐(3.23mL，15.9mmol)之后，在60℃下加熱，攪拌24h。將反應(yīng)液過濾。然后在濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子對(duì)殘?jiān)M(jìn)行色譜(己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)提純，得到2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙基苯基酮(1.85g，68％)。
工序2將如上得到的2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙基苯基酮(513mg，2.06mmol)溶解于甲醇(40mL)中。在此溶液中加入硫代氨基脲鹽酸鹽(562mg，4.40mmol)，在室溫下攪拌8h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，得到淡黃色固體。將一部分得到的固體(198mg)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入吡啶(0.300mL，3.73mmol)和三甲基乙酰氯(0.415mL，3.37mmol)，在室溫下攪拌22h。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫下攪拌1h后，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(己烷/乙酸乙酯＝2/1)提純殘?jiān)?，得到化合?09(319mg，82％)。
APCI-MS m/z 491(M+H)+ 實(shí)施例15(化合物210) 將在實(shí)施例14中得到的化合物209(274mg，0.557mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)，在室溫下攪拌3h。減壓蒸出反應(yīng)液，用組合薄層色譜(氯仿/甲醇/濃氨水＝100/10/1)提純殘?jiān)匀宜猁}的形式得到化合物210(252mg，90％)。
APCI+MS m/z 391(M+H)+ 實(shí)施例16(化合物211) 將在實(shí)施例15中得到的化合物210的三氟乙酸鹽(103mg，0.240mmol)溶解于乙腈(5mL)中，依次加入4-二甲基氨基吡啶(63.0mg，0.516mmol)和無水醋酸(0.0907mL，0.960mmol)，在室溫下攪拌12h。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取。
用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓整出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)提純殘?jiān)玫交衔?11(55.6mg，54％)。
APCI-MS m/z 431(M+H)-。
實(shí)施例17(化合物212) 工序1將按照在《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，vol.14，p.568，丸善出版(1978)中所述的方法，從3-溴苯酚得到的1-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯(3.938g，18.14mmol)溶解于四氫呋喃(8mL)中，冷卻到-78℃，緩慢地加入1.56mol/L的正丁基鋰己烷溶液(12.2mL，19.0mmol)。然后加入THF(16mL)，再在同樣溫度下攪拌30min。在-18℃下將反應(yīng)液加入到溶解于THF(10mL)中的[2-(N甲氧基-N-甲基氨基甲?；?乙基]氨基甲酸叔丁酯(該化合物是通過N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸和N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽縮合而得到的)(2.010g，8.653mmol)。在同樣溫度下攪拌1h以后，加入水和飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓整出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/4)提純殘?jiān)?，得到{3-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.568g，59％)。
APCI-MS m/z 310(M+H)+。
工序2與參考例190的工序1同樣，由如上所述得到的{3-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-氧代丙基}氨基甲酸叔丁酯(1.406g，4.546mmol)和硫代氨基脲鹽酸鹽(1.131g，8.864mmol)得到粗制的3’-(甲氧基甲氧基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(1.355g)。
工序3與參考例190的工序2同樣，由如上所述得到的粗制3’-(甲氧基甲氧基)-3-(叔丁氧羰基氨基)丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(1.32g)、三甲基乙酰氯(2.55mL，20.7mmol)和吡啶(2.1mL，26.0mmol)得到化合物212(1.01g，在兩步中41％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.44(s，9H)，2.47(m，1H)，3.22(m，2H)，3.45(s，3H)，3.71(m，1H)，4.62(m，1H)，5.14(m，2H)，6.87-6.98(m，3H)，7.25(m，1H)，7.86(s，1H). APCI-MS m/z 549(M-H)-. 實(shí)施例18(化合物213) 將在實(shí)施例17中得到的化合物212(502mg，9.12mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，在室溫下攪拌30min。減壓濃縮反應(yīng)液，在得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯和甲醇的混和溶劑萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。用無水硫酸鈉干燥，減壓整出溶劑。用乙酸乙酯和二異丙醚的混和溶劑研制殘?jiān)?，得到化合?13(334mg，90％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.15(s，9H)，1.22(s，9H)，2.25(m，1H)，2.44(m，1H)，2.81-3.05(m，2H)，6.57-6.70(m，2H)，6.62(s，1H)，7.11(dd，J＝7.5，8.2Hz，1H)，9.40(br，1H). APCI-MS m/z 407(M+H)+. 實(shí)施例19(化合物214) 將在實(shí)施例15中得到的化合物210用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，得到游離體(50mg，0.13mmol)，將其溶解于二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(0.072mL，0.52mmol)和二甲基磺酰氯(0.028mL，0.26mmol)，在室溫下攪拌2h。在反應(yīng)液中加入二氯甲烷(1mL)再攪拌3.5h，然后加入水，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝6/1)提純殘?jiān)?，得到化合?14(44mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(s，9H)，1.32(s，9H)，2.56(m，1H)，2.818(s，3H)，2.820(s，3H)，3.17(m，1H)，3.37(m，1H)，3.55(m，1H)，4.27(brt，J＝6.3Hz，1H)，7.21-7.37(m，5H)，7.93(brs，1H). APCI-MS m/z496(M-H)-. 實(shí)施例20(化合物215) 將在實(shí)施例15中得到的化合物210用飽和碳酸氫鈉水溶液處理得到游離體(63mg，0.16mmol)，將其溶解于DMF(1mL)，加入磺酰氯(57mg，0.49mmol)和三乙胺(0.090mL，0.65mmol)，在室溫下攪拌21.5h。在反應(yīng)液中加入水，用氯仿-甲醇混和溶劑萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝6/1)提純殘?jiān)玫交衔?15(14mg，18％)。
APCI-MS m/z 470(M+H)+。
實(shí)施例21(化合物216) 將在實(shí)施例13中得到的化合物208(3.13g，6.57mmol)加入到4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯(30mL)中，在室溫下攪拌1h。將反應(yīng)液減壓濃縮，然后用乙酸乙酯研制，以鹽酸鹽的形式得到化合物216(2.80g，定量)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.17(s，9H)，1.32(s，9H)，4.06(d，J＝13.7Hz，1H)，4.21(d，J＝13.7Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)，8.30(brs，3H)，11.17(s，1H). 實(shí)施例22(化合物217) 將在實(shí)施例21中得到的化合物216的鹽酸鹽(40mg，0.097mmol)懸浮在1，2-二氯乙烷(1mL)中，加入37％的甲醛水溶液(0.080mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(100mg，0.472mmol)，在室溫下攪拌2.5h。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)提純殘?jiān)?，得到化合?17(27mg，69％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.28(s，9H)，1.31(s，9H)，2.43(s，6H)，3.31(d，J＝14.3Hz，1H)，3.88(d，J＝14.3Hz，1H)，7.06-7.65(m，5H)，7.88(s，1H). APCI-MS m/z405(M+H)+. 實(shí)施例23(化合物218) 將在實(shí)施例21中得到的化合物216的鹽酸鹽(2.80mg，6.78mmol)懸浮在二氯甲烷(50mL)中，在冰冷下加入三乙胺(3.80mL，27.3mmol)和氯丙烷磺酰氯(1.24mL，10.2mmol)，在同樣溫度下攪拌20min。在反應(yīng)液中加入水和1mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用二異丙醚和乙酸乙酯混和溶劑研制殘?jiān)玫交衔?18(3.01g，86％)。
APCI-MS m/z 515，517(M-H)-。
實(shí)施例24(化合物219) 將在實(shí)施例23中得到的化合物218(3.01mg，5.82mmol)、碘化鈉(17.50g，116.8mmol)和疊氮化鈉(3.80g，58.5mmol)懸浮在DMF(50mL)中，在90℃下攪拌4h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用二乙醚研制殘?jiān)?，得到化合?19(2.29g，75％) APCI-MS m/z 524(M+H)+。
實(shí)施例25(化合物220) 將在實(shí)施例24中得到的化合物219(2.29g，4.37mmol)溶解于THF(75mL)中，在室溫下攪拌20h。減壓濃縮反應(yīng)液，先后用二乙醚和乙酸乙酯研制殘?jiān)?，得到化合?20(1.74g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，1.96(m，2H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，3.19(t，J＝7.5Hz，2H)，3.99(d，J＝13.7Hz，1H)，4.61(d，J＝13.7Hz，1H)，7.24-7.39(m，5H). APCI-MS m/z498(M+H)+. 實(shí)施例26(化合物221) 將在實(shí)施例25中得到的化合物220(452mg，0.909mmol)懸浮在乙酸乙酯(10mL)中，在冰冷下加入4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯(0.5mL)，在同樣溫度下攪拌30min。減壓濃縮反應(yīng)液，用二乙醚研制殘?jiān)院?，用乙酸乙酯和正己烷結(jié)晶，以鹽酸鹽的形式得到化合物221(431mg，89％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.26(s，9H)，1.30(s，9H)，2.24(m，2H)，3.11(m，2H)，3.30(m，1H)，3.45(m，1H)，4.01(d，J＝13.7Hz，1H)，4.63(d，J＝13.7Hz，1H)，6.00(br，1H)，7.18-7.41(m，5H)，8.46(br，1H). 實(shí)施例27(化合物222) 將在實(shí)施例13中得到的化合物208(3.72mg，9.48mmol)溶解于叔丁醇(150mL)和鹽酸-醋酸鈉水溶液(pH值＝3；50mL)。在室溫下在此溶液中加入硼氫化鈉(3.6g，94.8mmol)，在50℃下攪拌1h。在反應(yīng)液中加入醋酸(5.4mL)，在室溫下攪拌30min后加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓整出溶劑。用己烷研制殘?jiān)?，得到化合?22(3.10g，99％)。
APCI-MS m/z 393(M+H)+。
實(shí)施例28(化合物223) 將在實(shí)施例27中得到的化合物222(103mg，0.262mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入吡啶(0.055mL，0.68mmol)和4-溴丁基氯(0.076mL，0.66mmol)，在室溫下攪拌3h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘?jiān)芙庥诙谆鶃嗧?DMSO)(1mL)，加入醋酸鈉(63mg，0.77mmol)，從室溫開始緩慢地加熱到100℃，同時(shí)攪拌12min。將反應(yīng)液放置冷卻以后加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝40/1)提純殘?jiān)?，得到化合?23(91mg，75％)。
APCI-MS m/z 461(M+H)+。
實(shí)施例29(化合物224) 將在實(shí)施例28中得到的化合物223(79mg，0.17mmol)加入到4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯(1mL)中，在室溫下攪拌30min。減壓濃縮反應(yīng)液，然后將殘?jiān)芙庥诙燃淄?1mL)，在冰冷下加入三乙胺(0.086mL，0.62mmol)和2-氯乙烷磺酰氯(0.025mL，0.24mmol)，在同樣溫度下攪拌30min。在反應(yīng)液中加入水和1mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝30/1)提純殘?jiān)?，得到化合?24(57mg，74％)。
APCI-MS m/z 451(M+H)+。
實(shí)施例30(化合物225) 在室溫下將在實(shí)施例29中得到的化合物224(56mg，0.12mmol)加入到7mol/L的氨-甲醇(1mL)中。16.5h以后，減壓濃縮反應(yīng)液。用組合薄層色譜(含氨氯仿/甲醇/氯仿＝1.8/0.2/1)提純殘?jiān)?，得到化合?25(31mg，53％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.34(s，9H)，2.15-2.32(m，2H)，2.52-2.65(m，2H)，3.16(m，4H)，3.90-4.02(m，2H)，4.01(d，J＝13.3Hz，1H)，4.60(d，J＝13.3Hz，1H)，5.41(br，1H)，7.22-7.40(m，5H). APCI-MS m/z468(M+H)+. 實(shí)施例31(化合物226) 將在實(shí)施例25中得到的化合物220(16.6mg，0.0334mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)和甲醇(0.2mL)的混和溶劑中，加入亞硫酸乙二醇酯(0.005mL，0.07mmol)，在室溫下攪拌21h。在反應(yīng)液中加入DMF(0.5mL)和亞硫酸乙二醇酯(0.010mL，0.13mmol)，在90℃下攪拌7.5h，然后加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用組合薄層色譜(含氨氯仿/甲醇＝9/1)提純殘?jiān)?，得到化合?26(4.7mg，26％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，1.99(m，2H)，2.74-2.84(m，4H)，3.18(t，J＝7.4Hz，2H)，3.65(t，J＝5.0Hz，2H)，3.99(d，J＝13.7Hz，1H)，4.58(d，J＝13.7Hz，1H)，7.23-7.40(m，5H). APCI-MS m/z542(M+H)+. 實(shí)施例32(化合物227) 將在實(shí)施例25中得到的化合物220(19mg，0.038mmol)溶解于THF(0.5mL)中，加入乙醛(0.011mL，0.20mmol)，在室溫下攪拌3h以后，加入硼氫化鈉(4.5mg，0.12mmol)，攪拌18h。在反應(yīng)液中加入水，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用組合薄層色譜(含氨氯仿/甲醇＝20/1)提純殘?jiān)玫交衔?27(6.5mg，32％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.26(m，3H)，1.29(s，9H)，1.35(s，9H)，2.20(m，1H)，2.30(m，1H)，2.64-3.32(m，6H)，3.64(br，1H)，4.02(d，J＝13.9Hz，1H)，4.61(d，J＝13.9Hz，1H)，5.25(br，1H)，7.23-7.40(m，5H)，8.01(m，1H). APCI-MS m/z526(M+H)+. 實(shí)施例33(化合物228) 將在參考例161中得到的化合物170(51mg，0.12mmol)加入到7mol/L的氨-甲醇(1mL)中，在室溫下攪拌18.5h。再在反應(yīng)液中加入7mol/L的氨-甲醇(1mL)，在室溫下攪拌24h以后減壓濃縮。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝6/1)提純殘?jiān)缓笥枚惐蜒兄?，得到化合?28(26mg，49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，9H)，2.32(s，3H)，3.16(brs，4H)，3.98(d，J＝13.8Hz，1H)，4.58(d，J＝13.8Hz，1H)，7.26-7.42(m，5H). APCI-MS m/z442(M+H)+. 實(shí)施例34(化合物229) 與實(shí)施例26同樣，通過用4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯(0.6mL)處理在實(shí)施例33中得到的化合物228(181mg，0.410mmol)，得到化合物229(化合物228的鹽酸鹽)(184mg，94％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.15(s，9H)，2.23(s，3H)，3.15(m，2H)，3.34(m，2H)，3.95(d，J＝13.8Hz，1H)，4.38(d，J＝13.8Hz，1H)，7.22-7.40(m，5H)，8.50(br，3H). 實(shí)施例35(化合物230) 將在參考例161中得到的化合物170(51mg，0.12mmol)懸浮在乙腈(1.5mL)中，加入2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(258mg，2.45mmol)，在室溫下攪拌21h。在反應(yīng)液中依次加入乙腈(2mL)和水(0.6mL)，在攪拌4天以后，加入水，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用組合薄層色譜(含氨氯仿/甲醇＝9/1)提純殘?jiān)?，用二異丙醚研制，得到化合?30(31mg，49％)。
APCI-MS m/z 530(M+H)+。
實(shí)施例36(化合物231) 將2-(叔丁氧羰基氨基)乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(2.91g，9.44mmol)加入到無水醋酸(30mL)中，先在130℃下攪拌5min，再在70℃下攪拌1h。將反應(yīng)液放置冷卻，用二異丙醚-正己烷混和溶劑研制，得到化合物231(2.06g，56％)。
APCI-MS m/z 393(M+H)+。
實(shí)施例37(化合物232) 將在實(shí)施例36中得到的化合物231(2.01g，5.12mmol)溶解于乙腈(20mL)中，加入水合肼(8.0mL，0.16mmol)，在室溫下攪拌6h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用12列并聯(lián)組合色譜(山善Hi-FlashTM柱子，己烷/乙酸乙酯＝2/3)提純殘?jiān)玫交衔?32(1.42g，79％)。
APCI-MS m/z 351(M+H)+。
實(shí)施例38(化合物233) 與實(shí)施例28同樣，在吡啶(0.585mL，7.23mmol)存在下，使在實(shí)施例37中得到的化合物232(1.01g，2.88mmol)與4-溴丁基氯(0.840mL，7.24mmol)反應(yīng)，然后在DMSO(20mL)中用醋酸鈉(608mg，7.41mmol)處理，得到化合物233(0.99g，82％)。
APCI-MS m/z 419(M+H)+。
實(shí)施例39(化合物234) 與實(shí)施例29同樣，用4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯(6.0mL)處理在實(shí)施例38中得到的化合物233(5.3mg，1.20mmol)，然后在三乙胺(1.34mL，9.61mmol)存在下，與2-氯乙烷磺酰氯(0.377mL，3.61mmol)反應(yīng)，得到化合物234(126mg，26％)。
APCI-MS m/z 409(M+H)+。
實(shí)施例40(化合物235) 與實(shí)施例33同樣，使在實(shí)施例39中得到的化合物234(40mg，0.098mmol)與7mol/L的氨-甲醇(3mL)反應(yīng)，得到化合物235(14mg，34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.20(m，2H)，2.34(s，3H)，2.56(m，2H)，3.14(m，4H)，3.91(m，2H)，3.99(d，J＝13.6Hz，1H)，4.58(d，J＝13.6Hz，1H)，7.25-7.41(m，5H). APCI-MS m/z426(M+H)+. 實(shí)施例41(化合物236) 將在實(shí)施例39中得到的化合物234(68mg，0.17mmol)溶解于乙腈(1.5mL)中，加入50％的二甲胺水溶液(0.170mL)，在室溫下攪拌17h。減壓濃縮反應(yīng)液，用組合薄層色譜(含氨氯仿/甲醇＝19/1)提純殘?jiān)?，然后用二異丙醚研制，得到化合?36(44mg，58％)。
APCI-MS m/z 454(M+H)+。
實(shí)施例42(化合物237) 將在實(shí)施例25中得到的化合物220(47mg，0.094mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(2mL)中，加入37％的甲醛水溶液(0.026mL，0.94mmol)、醋酸(0.055mL，0.96mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(201mg，0.948mmol)，在室溫下攪拌50min。在反應(yīng)液中加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝4/1)提純殘?jiān)?，然后用二異丙醚研制，得到化合?37(28mg，56％)。
APCI-MS m/z 526(M+H)+。
實(shí)施例43(化合物238) 與實(shí)施例26同樣，用4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯(0.32mL)處理在實(shí)施例42中得到的化合物237(330mg，0.628mmol)，得到化合物238(化合物237的鹽酸鹽)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.31(s，9H)，1.36(s，9H)，2.37(m，2H)，2.77(s，6H)，3.10-3.34(m，4H)，4.05(dd，J＝4.6，13.8Hz，1H)，4.62(dd，J＝7.9，13.8Hz，1H)，5.44(m，1H)，7.23-7.40(m，5H)，8.57(brs，1H). 實(shí)施例44(化合物239) 與實(shí)施例23同樣，用4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯處理在實(shí)施例38中得到的化合物233得到一種化合物(600mg，1.69mmol)，在三乙胺(0.707mL，5.07mmol)存在下，使其與3-氯丙烷磺酰氯(0.327mL，2.69mmol)反應(yīng)，得到化合物239(620mg，80％)。
APCI-MS m/z 459，461(M+H)+。
實(shí)施例45(化合物240) 與實(shí)施例24同樣，在碘化鈉(3.91g，26.1mmol)存在下，使在實(shí)施例44中得到的化合物239(600mg，13.1mmol)與疊氮化鈉(0.85g，13mmol)反應(yīng)，得到化合物240(494mg，81％)。
APCI-MS m/z 466(M+H)+。
實(shí)施例46(化合物241) 與實(shí)施例25同樣，用水(3mL)和三苯基膦(338mg，1.29mmol)處理在實(shí)施例45中得到的化合物240(400mg，0.859mmol)，得到化合物241(300mg，79％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.90(m，2H)，2.20(m，2H)，2.34(s，3H)，2.56(m，2H)，2.81(m，2H)，3.12(m，2H)，3.90(m，2H)，3.99(d，J＝13.8Hz，1H)，4.58(d，J＝13.8Hz，1H)，7.25-7.42(m，5H). APCI-MS m/z440(M+H)+. 實(shí)施例47(化合物242) 將在實(shí)施例37中得到的化合物232(6.00g，17.1mmol)溶解于二氯甲烷(120mL)中，在冰冷下加入吡啶(4.15mL，51.3mmol)和三甲基乙酰氯(5.27mL，42.8mmol)，在室溫下攪拌5天。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用二乙醚和正己烷混和溶劑研制殘?jiān)玫交衔?42(6.90g，93％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.25(s，9H)，1.38(s，9H)，2.33(s，3H)，4.00(dd，J＝5.3，14.8Hz，1H)，4.59(dd，J＝9.7，14.8Hz，1H)，5.69(m，1H)，7.18-7.40(m，5H)，8.01(s，1H). 實(shí)施例48(化合物243) 與實(shí)施例21同樣，用4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯(9mL)處理在實(shí)施例47中得到的化合物242(900mg，2.07mmol)，以鹽酸鹽的形式得到化合物243(803mg，定量)。
實(shí)施例49(化合物244) 與實(shí)施例23同樣，在三乙胺(0.866mL，6.21mmol)存在下，通過在實(shí)施例48中得到的化合物243的鹽酸鹽(803mg，2.17mmol)與3-氯丙烷磺酰氯(0.378mL，3.11mmol)反應(yīng)，得到化合物244(325mg，32％)。
APCI-MS m/z 475，477(M+H)+。
實(shí)施例50(化合物245) 與實(shí)施例24同樣，在碘化鈉(2.04g，13.6mmol)存在下，通過在實(shí)施例49中得到的化合物244(323mg，0.680mmol)與疊氮化鈉(0.44g，6.8mmol)反應(yīng)，得到化合物245(216mg，66％)。
APCI-MS m/z 482(M+H)+。
實(shí)施例51(化合物246) 與實(shí)施例25同樣，用水(1.5mL)和三苯基膦(179mg，0.682mmol)處理在實(shí)施例50中得到的化合物245(212mg，0.440mmol)，得到化合物246(173mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，9H)，1.90(m，2H)，2.32(s，3H)，2.82(m，2H)，3.13(m，2H)，3.97(d，J＝13.9Hz，1H)，4.59(d，J＝13.9Hz，1H)，7.25-7.41(m，5H). APCIMS m/z456(M+H)+. 實(shí)施例52(化合物247) 與實(shí)施例42同樣，在醋酸(0.082mL，1.4mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(345mg，1.43mmol)存在下，通過在實(shí)施例46中得到的化合物241(63mg，0.14mmol)與37％的甲醛水溶液(0.039mL，1.4mmol)反應(yīng)，得到化合物247(46mg，69％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.93(m，2H)，2.20(s，6H)，2.21(m，2H)，2.34(s，3H)，2.35(t，J＝6.8Hz，2H)，2.56(m，2H)，3.09(m，2H)，3.92(m，2H)，3.98(d，J＝13.8Hz，1H)，4.57(d，J＝13.8Hz，1H)，5.73(m，1H)，7.26-7.41(m，5H). APCI-MS m/z468(M+H)+. 實(shí)施例53(化合物248) 與實(shí)施例32同樣，在硼氫化鈉(86mg，2.2mmol)存在下，通過在實(shí)施例46中得到的化合物241(99mg，0.23mmol)與乙醛(0.252mL，2.25mmol)反應(yīng)，得到化合物248(15mg，14％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.08(t，J＝7.1Hz，3H)，1.95(m，2H)，2.20(m，2H)，2.34(s，3H)，2.56(m，2H)，2.63(q，J＝7.1Hz，2H)，2.72(t，J＝6.6Hz，2H)，3.13(m，2H)，3.91(m，2H)，3.98(d，J＝13.8Hz，1H)，4.57(d，J＝13.8Hz，1H)，7.22-7.40(m，5H). APCI-MS m/z468(M+H)+. 實(shí)施例54(化合物249) 與實(shí)施例42同樣，在醋酸(0.153mL，2.67mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(568mg，2.68mmol)存在下，通過在實(shí)施例51中得到的化合物246(122mg，0.268mmol)和37％的甲醛水溶液(0.074mL，2.7mmol)反應(yīng)，得到化合物249(80mg，62％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，9H)，1.95(m，2H)，2.21(s，6H)，2.31(s，3H)，2.37(t，J＝6.8Hz，2H)，3.09(m，2H)，3.96(d，J＝13.8Hz，1H)，4.57(d， J＝13.8Hz，1H)，5.77(br，1H)，7.22-7.40(m，5H)，8.05(br，1H). APCI-MS m/z484(M+H)+. 實(shí)施例55(化合物250) 與實(shí)施例41同樣，在回流加熱下通過在參考例161中得到的化合物171(56mg，0.12mmol)和二(2-甲氧基乙基)胺(0.356mL，2.41mmol)反應(yīng)，得到化合物250(47mg，65％)。
APCI-MS m/z 600(M+H)+。
實(shí)施例56(化合物251) 與實(shí)施例41同樣，在乙腈(1mL)和水(0.5mL)中，在回流加熱下，在三乙胺(0.686mL，4.92mmol)存在下，通過在參考例161中得到的化合物171(57mg，0.12mmol)和2，2，2-三氟乙胺鹽酸鹽(681mg，5.02mmol)反應(yīng)，得到化合物251(18mg，26％)。
APCI-MS m/z 566(M+H)+。
實(shí)施例57(化合物252) 與實(shí)施例41同樣，通過在參考例161中得到的化合物171(101mg，0.216mmol)與環(huán)丙胺(0.300mL，4.33mmol)反應(yīng)，得到化合物252(105mg，93％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.30-0.48(m，4H)，1.29(s，9H)，1.34(s，9H)，2.12(m，1H)，3.11-3.18(m，2H)，3.19-3.36(m，2H)，3.96(dd，J＝4.9，13.8Hz，1H)，4.57(dd，J＝7.5，13.8Hz，1H)，5.31(brt，1H)，7.23-7.39(m，5H)，7.93(brs，1H).APCI-MS m/z524(M+H)+. 實(shí)施例58(化合物253) 與實(shí)施例26同樣，以4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯溶液(052mL)處理在實(shí)施例57得到的化合物252(541mg，1.03mmol)，得到化合物253(252的鹽酸鹽)(567mg，98％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.75-0.95(m，4H)，1.28(s，9H)，1.34(s，9H)，2.61(m，1H)，3.49(m，2H)，3.80(m，2H)，4.12(m，1H)，4.63(m，1H)，6.45(m，1H)，7.21-7.38(m，5H)，8.37(s，1H). 實(shí)施例59(化合物254) 與實(shí)施例42同樣，在醋酸(0.066mL，1.2mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(244mg，1.15mmol)存在下，通過在實(shí)施例57中得到的化合物252(61mg，0.12mmol)和乙醛(0.065mL，1.2mmol)反應(yīng)，得到化合物254(10mg，16％)。
APCI-MS m/z 552(M+H)+。
實(shí)施例60(化合物255) 與實(shí)施例42同樣，在醋酸(0.136mL，2.26mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.573g，2.71mmol)存在下，通過在實(shí)施例26中得到的化合物221(0.0150g，0.301mmol)和乙醛(0.133g，3.01mmol)反應(yīng)，得到化合物255(0.111g，68％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.99(t，J＝7.0Hz，6H)，1.14(s，9H)，1.29(s，9H)，1.40-1.50(br s，1H)，1.55-1.63(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)，2.46-2.54(m，6H)，3.08-3.14(m，2H)，3.95(d，J＝14.3Hz，1H)，4.58(d，J＝14.3Hz，1H)，7.20-7.38(m，6H). APCI-MS m/z554(M+H)+. 實(shí)施例61(化合物256) 與實(shí)施例41同樣，通過在參考例161中得到的171(0.100g，0.215mmol)與N-乙?；叶?0.110g，1.08mmol)反應(yīng)，得到化合物256(0.0433g，35％)。
APCI-MS m/z 569(M+H)+。
實(shí)施例62(化合物257) 與實(shí)施例41同樣，通過在參考例161中得到的化合物171(0.311g，0.666mmol)與N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g，1.25mmol)反應(yīng)，得到化合物257(0.290g，70％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.26(s，9H)，1.28(s，9H)，1.29(s，9H)，2.70-2.90(br m，2H)，3.10-3.50(m，8H)，4.08(br d，J＝13.3Hz，1H)，4.57(br d，J＝13.3Hz，1H)，5.22(br s，1H)，7.20-7.39(m，5H)，8.08(br s，1H). APCI-MS m/z627(M+H)+. 實(shí)施例63(化合物258) 將在實(shí)施例62中得到的化合物257(0.172g，0.274mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)。然后依次加入吡啶(0.0488g，0.617mmol)和無水醋酸(0.0388mL，0.411mmol)，在室溫下攪拌24h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸水溶液(3mL)和水(3mL)，用氯仿萃取，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝9/1)提純殘?jiān)玫交衔?58(0.0993g，53％)。
實(shí)施例64(化合物259) 將在實(shí)施例63中得到的化合物258(0.0930g，0.139mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中。然后加入三氟乙酸(1.00mL，13.0mmol)在室溫下攪拌3h。將反應(yīng)液減壓蒸餾得到殘?jiān)?，將其溶解于氯仿，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和水，用氯仿萃取。用水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝9/1)對(duì)得到的殘?jiān)M(jìn)行提純，得到化合物259(0.788g，99％)。
APCI-MS m/z 569(M+H)+。
實(shí)施例65(化合物260) 將在實(shí)施例61中得到的化合物256(0.101g，0.178mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，加入氫氧化鈉(0.0712g，1.78mmol)，在室溫下攪拌4h。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)和水(3mL)，用乙酸乙酯萃取。用水和飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝9/1)提純得到的殘?jiān)?，得到化合?60(0.0172g，18％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.34(s，9H)，1.90(s，3H)，2.95-3.35(m，8H)，3.99(d，J＝14.0Hz，1H)，4.53(d，J＝14.0Hz，1H)，5.60(br s，1H)，6.34(br s，1H)，7.20-7.39(m，5H)，8.08(br s，1H). APCI-MS m/z597(M+H)+. 實(shí)施例66(化合物261) 與實(shí)施例41同樣，通過在參考例161中得到的171(100mg，0.214mmol)與二乙胺(0.088mL，0.86mmol)反應(yīng)，得到化合物261(103mg，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.03(t，J＝7.2Hz，6H)，1.28(s，9H)，1.33(s，9H)，2.54(q，J＝7.2Hz，4H)，2.86-3.03(m，2H)，3.10-3.18(m，2H)，3.99(d，J＝13.6Hz，1H)，4.57(d，J＝13.6Hz，1H)，5.79(brs，1H)，7.27-7.36(m，5H)，7.91(brs，1H). APCI-MS m/z540(M+H)+. 實(shí)施例67(化合物262) 與實(shí)施例41同樣，通過在參考例161中得到的化合物171(100mg，0.214mmol)與異丙基胺(0.086mL，0.86mmol)反應(yīng)，得到化合物262(103mg，89％)。
APCI-MS m/z 540(M+H)+。
實(shí)施例68(化合物263) 與實(shí)施例41同樣，通過在參考例161中得到的化合物171(100mg，0.214mmol)與正丁基胺(0.084mL，0.84mmol)反應(yīng)，得到化合物263(101mg，87％)。
APCI-MS m/z 540(M+H)+。
實(shí)施例69(化合物264) 與實(shí)施例41同樣，通過在參考例161中得到的化合物171(100mg，0.214mmol)與乙基甲基胺(0.092mL，1.07mmol)反應(yīng)，得到化合物264(101mg，90％)。
APCI-MS m/z 526(M+H)+。
實(shí)施例70(化合物265) 與實(shí)施例41同樣，通過在參考例161中得到的化合物171(100mg，0.214mmol)與氰基甲基胺1/2硫酸鹽(90mg，0.86mmol)反應(yīng)，得到化合物265(43mg，39％)。
APCI-MS m/z 523(M+H)+。
實(shí)施例71(化合物266) 將在實(shí)施例21中得到的化合物216(50mg，0.12mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)，加入三乙胺(0.067mL，0.48mmol)和磺酰氯(28mg，0.24mmol)，在室溫下攪拌15min。在反應(yīng)液中加入水，用氯仿和甲醇的混和溶劑萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝9/1)提純殘?jiān)?，然后用乙醇和水的混和溶劑進(jìn)行結(jié)晶，得到化合物266(30mg，54％)。
APCI-MS m/z 456(M+H)+。
實(shí)施例72(化合物267) 與實(shí)施例71同樣，在三乙胺(0.138mL，0.990mmol)存在下，通過在實(shí)施例21中得到的化合物216(50.7mg，0.123mmol)與二甲基磺酰氯(0.054mL，0.50mmol)反應(yīng)，得到化合物267(9.2mg，15％)。
APCI-MS m/z 482(M+H)-。
實(shí)施例73(化合物268) 與實(shí)施例33同樣，將在參考例161中得到的化合物171(60.0mg，0.129mmol)溶解于乙腈(1mL)中，加入三乙胺(27L，0.193mmol)和甘氨酰胺鹽酸鹽(21mg，0.193mmol)，在室溫下攪拌6h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(氯仿/甲醇＝6/1)提純殘?jiān)?，得到化合?68(48.4mg，69％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.34(s，9H)，3.05(m，2H)，3.21(m，2H)，3.27(m，2H)，4.01(dd，1H，J＝5.6，13.7Hz，1H)，4.59(dd，J＝7.7，13.7Hz，1H)，5.36(dd，J＝5.6，7.7Hz，1H)，H)，7.25-7.40(m，5H)，8.09(s，1H). APCI-MS m/z541(M+H)+. 實(shí)施例74(化合物269) 與實(shí)施例41同樣，在三乙胺(0.355mL，2.55mmol)存在下，通過參考例161的化合物170(54mg，0.13mmol)與甘氨酸甲酯鹽酸鹽(336mg，2.67mmol)反應(yīng)，得到化合物269(48mg，73％)。
APCI-MS m/z 514(M+H)+。
實(shí)施例75(化合物270) 與實(shí)施例41同樣，在三乙胺(0.345mL，2.48mmol)存在下，通過實(shí)施例161的化合物170(52mg，0.12mmol)與β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(381mg，2.48mmol)反應(yīng)，得到化合物270(62mg，93％)。
APCI-MS m/z 542(M+H)+。
實(shí)施例76(化合物271) 將在實(shí)施例74中得到的化合物269(28mg，0.055mmol)溶解于甲醇(0.8mL)和水(0.4mL)的混和溶劑中，加入氫氧化鈉(13mg，0.054mmol)，在室溫下攪拌2h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸(1.07mL)，在減壓下濃縮。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇/醋酸＝10/2/0.1)提純殘?jiān)院?，加?mol/L的鹽酸，減壓濃縮，用二異丙醚研制殘?jiān)?，得到化合?71(13mg，44％)。
APCI-MS m/z 500(M+H)+。
實(shí)施例77(化合物272) 與實(shí)施例76同樣，通過在實(shí)施例75中得到的化合物270(45mg，0.083mmol)和氫氧化鋰(21mg，0.088mmol)反應(yīng)，得到化合物272(25mg，55％)。
APCI-MS m/z 514(M+H)+。
實(shí)施例78(化合物273) 與實(shí)施例33同樣，通過參考例161的化合物171(470mg，1.01mmol)與7mol/L的氨-甲醇(10mL)反應(yīng)，得到化合物273(479mg，98％)。
APCI-MS m/z 484(M+H)+。
實(shí)施例79(化合物274) 將N-(叔丁氧羰基)-甘氨酸(35mg，0.20mmol)溶解于DMF(1mL)中，在冰冷下加入EDCI(38mg，0.20mmol)和HOBt·1水合物(31mg，0.20mmol)。在同樣溫度下攪拌20min之后，加入在實(shí)施例78中得到的化合物273(80mg，0.17mmol)，在室溫下攪拌25h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。依次用1mol/L的鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用二異丙醚研制，得到化合物274(87mg，82％)。
APCI-MS m/z 641(M+H)+。
實(shí)施例80(化合物275) 將在損失率9中得到的化合物274(82mg，0.13mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中，在室溫下攪拌1h。減壓濃縮反應(yīng)液，加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用組合薄層色譜(含氨氯仿/甲醇＝9/1)提純殘?jiān)?，用二乙醚研制，得到化合?75(35mg，51％)。
APCI-MS m/z 541(M+H)+。
實(shí)施例81(化合物276) 與實(shí)施例26同樣，通過用4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯(0.53mL)處理在實(shí)施例80中得到的化合物275(574mg，1.06mmol)，得到化合物276(化合物275的鹽酸鹽)(545mg，89％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.18(s，9H)，1.28(s，9H)，3.20-3.46(m，4H)，3.51(s，2H)，3.75(m，1H)，4.34(m，1H)，7.21-7.39(m，5H)，8.54(t，J＝5.4Hz，1H). 實(shí)施例82(化合物277) 與實(shí)施例79同樣，通過在實(shí)施例78中得到的化合物273(80mg，0.17mmol)、N-(叔丁氧羰基)-β-丙氨酸(38mg，0.20mmol)、EDCI(38mg，0.20mmol)和HOBt·1水合物(31mg，0.20mmol)反應(yīng)，得到化合物277(90mg，83％)。
APCI-MS m/z 655(M+H)+。
實(shí)施例83(化合物278) 與實(shí)施例80同樣，由在實(shí)施例82中得到的化合物277(87mg，0.13mmol)和三氟乙酸(1mL)得到化合物278(36mg，49％) APCI-MS m/z 555(M+H)+。
實(shí)施例84(化合物279) 與實(shí)施例28同樣，由在實(shí)施例37中得到的化合物232(1.57g，4.48mmol)、吡啶(1.20mL，13.4mmol)、5-溴戊酰氯(1.50mL，11.2mmol)和醋酸鈉(3.7g，44.8mmol)得到化合物279(1.85g，95％)。
APCI-MS m/z 433(M+H)+。
實(shí)施例85(化合物280) 實(shí)施例85和實(shí)施例86與實(shí)施例29同樣實(shí)施。這就是說，用4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯(20mL)處理在實(shí)施例84中得到的化合物279(1.85g，4.28mmol)，得到化合物280(1.42g，90％)。
APCI-MS m/z 423(M+H)+。
實(shí)施例86(化合物281) 在三乙胺(0.732mL，5.25mmol)存在下，通過在實(shí)施例85中得到的化合物280(386mg，1.05mmol)與2-氯-1-乙烷磺酰氯(0.164mL，1.57mmol)反應(yīng)，得到化合物281(360mg，75％)。
APCI-MS m/z 333(M+H)+。
實(shí)施例87(化合物282) 與實(shí)施例41同樣，通過在實(shí)施例86中得到的化合物281(332mg，0.750mmol)與環(huán)丙胺(1.00mL，15.0mmol)反應(yīng)，得到化合物282(101mg，28％)。
APCI-MS m/z 480(M+H)+。
實(shí)施例88(化合物283) 與實(shí)施例41同樣，通過在參考例161中得到的化合物170(51mg，0.12mmol)和2-(氨基甲基)吡啶(0.247mL，2.40mmol)反應(yīng)，得到化合物283(43mg，67％)。
APCI-MS m/z 533(M+H)+。
實(shí)施例89(化合物284) 與實(shí)施例41同樣，通過在實(shí)施例161中得到的化合物171(43.7mg，0.0937mmol)與4-甲基吡啶基胺(0.020mL，0.187mmol)反應(yīng)得到化合物284(32.4mg，60％)。
APCI-MS m/z 575(M+H)+。
實(shí)施例90(化合物285) 將作為實(shí)施例14的工序2的中間體得到的3-(叔丁氧羰基氨基)-丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(4.07mg，12.6mmol)溶解于丙酮(20mL)中，加入吡啶(5.4mL，63.1mmol)和無水醋酸(6.0mL，63.1mmol)，在室溫下攪拌24h。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。在殘?jiān)屑尤爰状?30mL)和水合肼(20mL)，在室溫下攪拌1h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，用二異丙醚(30mL)研制殘?jiān)?，得到化合?85(4.38mg，91％)。
APCI-MS m/z 365(M+H)+。
實(shí)施例91(化合物286) 與實(shí)施例38同樣，由在實(shí)施例90中得到的化合物285(103mg，0.283mmol)、4-溴丁基氯(0.082mL，0.707mmol)、吡啶(0.072mL，0.848mmol)和醋酸鈉(232mg，2.83mmol)得到化合物286(103mg，84％)。
APCI-MS m/z 433(M+H)+。
實(shí)施例92(化合物287) 與實(shí)施例40同樣，用4mol/L的氯化氫-乙酸乙酯(5mL)處理在實(shí)施例91中得到的化合物286(386mg，1.05mmol)，以鹽酸鹽的形式得到化合物287(51.7mg，59％)。
APCI-MS m/z 333(M+H)+。
參考例1(化合物1) 工序1將乙基苯基酮(4.00g，33.3mmol)和硫代氨基脲(3.15g，34.6mmol)溶解于甲醇(30mL)中。在此溶液中加入鹽酸(0.1mL)，在室溫下激烈攪拌15h。在反應(yīng)液中加入水(30mL)，過濾析出的結(jié)晶，在用水、二異丙醚洗滌之后，進(jìn)行干燥，得到乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(5.64g，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.30(s，3H)，7.37-7.40(m，3H)，7.91-7.94(m，3H)，8.27(br s，1H)，10.21(br s，1H). 工序2將如上所述得到的乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(300mg，0.889mmol)溶解于無水醋酸(1.0mL，11mmol)中，回流加熱1h以后，一邊激烈攪拌一邊冷卻到室溫。在反應(yīng)液中加入二異丙醚(3mL)，過濾出析出的結(jié)晶。將得到的結(jié)晶懸浮在二異丙醚中，在攪拌3h以后，過濾出結(jié)晶、干燥，得到化合物1(195mg，72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.19(s，3H)，2.28(s，3H)，7.24-7.36(br s，5H)，11.63(br s，1H). 參考例2(化合物2) 工序1與參考例1的工序1同樣，由丙基苯基酮(541mg，3.92mmol)和硫代氨基脲(382mg，4.18mmol)得到丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(759mg，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，2.85(br q，J＝7.4Hz，2H)，7.39(m，3H)，7.89(m，3H)，8.24(br s，1H)，10.30(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(559mg，2.70mmol)得到化合物2(601mg，76％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.02(t，J＝7.1Hz，3H)，2.00(s，3H)，2.21(s，3H)，2.38(dt，J＝7.1，7.3Hz，1H)，2.85(dt，J＝7.1，7.3Hz，1H)，7.23-7.38(m，5H)，11.59(br s，1H). 參考例3(化合物3) 工序1與參考例1的工序1同樣，由正丁基苯基甲酮(649mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(367mg，4.03mmol)得到正丁基苯基甲酮＝硫代縮氨基脲(589mg，63％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.38-1.49(m，4H)，2.96-2.99(m，2H)，7.37-7.39(m，3H)，7.87-7.91(m，3H)，8.26(br s，1H)，10.36(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的正丁基苯基甲酮＝硫代縮氨基脲(200mg，0.850mmol)得到化合物3(168mg，62％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.34(m，1H)，1.36-1.54(m，2H)，1.68-1.80(m，1H)，2.18(s，3H)，2.20-2.26(m，1H)，2.26(s，3H)，2.99-3.10(m，1H)，7.22-7.40(m，5H)，8.22(br s，1H). 參考例4(化合物4) 工序1與參考例1的工序1同樣，由異丙基苯基甲酮(608mg，4.10mmol)和硫代氨基脲(364mg，3.99mmol)得到異丙基苯基甲酮＝硫代縮氨基脲(613mg，68％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.07(d，J＝6.9Hz，6H)，2.82(m，1H)，7.28(br d，J＝6.3Hz，2H)，7.51-7.60(m，3H)，7.78(br s，1H)，8.23(br s，1H)，8.43(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的異丙基苯基甲酮＝硫代縮氨基脲(300mg，1.36mmol)得到化合物4(217mg，52％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.04(d，J＝6.9Hz，3H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，2.09(s，3H)，2.19(s，3H)，3.86(m，1H)，7.25-7.36(m，3H)，7.75(br d，J＝7.3Hz，2H)，8.08(br s，1H). 參考例5(化合物5) 與參考例1的工序1和工序2同樣，由環(huán)丙基苯基甲酮(646mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(367mg，4.03mmol)得到化合物5(130mg，10％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.60-0.98(m，4H)，1.84(s，3H)，2.34(s，3H)，2.45(m，1H)，7.20-7.35(m，3H)，7.54(br d，J＝8.7Hz，2H)，9.40(brs，1H). 參考例6(化合物6) 與參考例1的工序1和工序2同樣，由二苯基酮(0.20g，2.19mmol)和硫代氨基脲(400mg，2.20mmol)得到化合物6(150mg，29％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.89(s，3H)，2.32(s，3H)，7.25-7.52(m，10H)，9.13(br s，1H). 參考例7(化合物7) 工序1與參考例1的工序1同樣，由4-甲基硫代氨基脲(1.00g，9.51mmol)和乙基苯基酮(1.33mL，11.4mmol)得到乙基苯基酮＝4-甲基硫代縮氨基脲(1.51g，77％) 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的乙基苯基酮＝4-甲基硫代縮氨基脲(1.00g，9.51mmol)得到化合物7(1.03g，47％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.21(s，3H)，2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，3.41(s，3H)，7.28-7.36(m，5H). 參考例8(化合物8和化合物9) 在60％的氫化鈉(110mg，2.70mmol)在DMF(10.0mL)中的溶液里加入在參考例1中得到的化合物1(50.0mg，1.80mmol)，在室溫下攪拌30min。在反應(yīng)液中加入乙基碘(0.22mL，2.70mmol)再在室溫下攪拌12h。在反應(yīng)液中加入5％的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提純殘?jiān)?，得到化合?(120mg，22％)和化合物9(330mg，60％)。
化合物8 1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.19(t，J＝7.0Hz，6H)，2.23(s，3H)，2.41(s，3H)，3.26(q，J＝7.0Hz，4H)，7.21-7.45(m，5H). 化合物9 1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，2.24(s，6H)，2.37(s，3H)，3.91(q，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.41(m，5H). 參考例9(化合物10和化合物11) 與參考例8同樣，由在參考例1中得到的化合物1(0.50g，1.80mmol)和正丙基碘(0.26mL，2.70mmol)得到化合物10(0.15g，26％)和化合物11(0.27g，48％)。
化合物10 1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.89(t，J＝7.6Hz，6H)，1.61(br q，J＝7.6Hz，4H)，2.27(s，3H)，2.40(s，3H)，3.14(br t，J＝7.3Hz，4H)，7.21-7.47(m，5H). 化合物11 1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.74-1.82(m，2H)，2.28(s，6H)，2.36(s，3H)，3.75-3.86(m，2H)，7.21-7.44(m，5H). 參考例10(化合物12和化合物13) 與參考例8同樣，由在參考例1中得到的化合物1(500mg，1.80mmol)和芐基溴(0.32mL，2.70mmol)得到化合物12(120mg，16％)和化合物13(0.22g，33％)。
化合物12 1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.24(s，3H)，2.46(s，3H)，4.43(s，4H)，7.14-7.49(m，15H). 化合物13 1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.16(s，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，5.11(br s，2H)，7.22-7.38(m，10H). 參考例11(化合物14) 在參考例1分工序1中得到的乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(10.0g，51.8mmol)中加入無水醋酸(4.90mL，51.9mmol)、吡啶(8.40mL，104mmol)，在室溫下攪拌12h。在減壓濃縮反應(yīng)液以后，加入2mol/L的氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提純殘?jiān)玫交衔?4(9.22g，76％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.12(s，3H)，2.31(s，3H)，6.49(br s，2H)，7.21-7.41(m，5H). 參考例12(化合物15) 將在參考例7中得到的化合物7(550mg，1.89mmol)溶解于DMF(10.0mL)中，加入60％的氫化鈉(0.23g，5.75mmol)，在室溫下攪拌30min。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提純殘?jiān)玫交衔?5(0.31g，66％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.17(s，3H)，2.41(s，3H)，2.91(br d，J＝5.0Hz，3H)，3.92(br s，1H)，7.25-7.47(m，5H). 參考例13(化合物16) 在60％的氫化鈉(50.0mg，1.20mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液里加入在參考例1中得到的化合物14(100mg，0.41mmol)，在室溫下攪拌30min。在反應(yīng)液中加入甲基碘(0.08mL，1.24mmol)，再在室溫下攪拌12h。在反應(yīng)液中加入5％的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提純殘?jiān)?，得到化合?6(70.0mg，67％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.26(s，3H)，2.41(s，3H)，2.91(s，6H)，7.23-7.48(m，5H). 參考例14(化合物17) 與參考例12同樣，由在如下所述的參考例16中得到的化合物19(1.00g，3.13mmol)得到化合物17(580mg，71％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.61(q，J＝7.2Hz，2H)，2.88(d，J＝6.3Hz，3H)，4.02(br d，J＝6.3Hz，1H)，7.22-7.38(m，5H). 參考例15(化合物18) 將在參考例14中得到的化合物17(100mg，0.38mmol)溶解于丙酮(2.0mL)中，加入乙酰氯(0.15mL，2.11mmol)和吡啶(0.15mL，1.85mmol)，在室溫下攪拌2h。在反應(yīng)液中加入2mol/L的氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)提純殘?jiān)玫交衔?8(0.07g，59％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.12(t，J＝7.6Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.35(s，3H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，3.45(s，3H)，7.23-7.42(m，5H). 參考例16(化合物19) 在參考例7的工序1中得到的乙基苯基酮＝4-甲基硫代縮氨基脲(2.00g，9.66mmol)中加入無水丙酸(8.67mL，67.6mmol)，在100℃下加熱攪拌3h。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和2mol/L的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌30min以后，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)提純殘?jiān)玫交衔?9(1.39g，45％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.12(t，J＝7.3Hz，3H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.54(q，J＝7.3Hz，2H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，3.45(s，3H)，7.21-7.42(m，5H). 參考例17(化合物20) 與參考例16同樣，由在參考例7的工序1中得到的乙基苯基酮＝4-甲基硫代縮氨基脲(2.00g，9.66mmol)和無水丁酸(11.1mL，67.8mmol)得到化合物20(1.55g，46％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.15-1.78(m，4H)，2.35(s，3H)，2.49(t，J＝7.3Hz，2H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，3.45(s，3H)，7.21-7.42(m，5H). 參考例18(化合物21) 與參考例16同樣，由在參考例7中得到的乙基苯基酮＝4-甲基硫代縮氨基脲(2.00g，9.66mmol)和無水異丁酸(11.2mL，67.5mmol)得到化合物21(1.43g，43％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.05-1.25(m，12H)，2.34(s，3H)，2.99(q，J＝7.3Hz，1H)，3.25(q，J＝7.5Hz，1H)，3.50(s，3H)，7.21-7.45(m，5H). 參考例19(化合物22) 工序1與參考例1的工序1同樣，由丙酮(4.8g，40mmol)和硫代氨基脲(364mg，3.99mmol)得到丙酮＝硫代縮氨基脲(215mg，41％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.89(s，3H)，1.91(s，3H)，7.51(br s，1H)，7.98(br s，1H)，9.90(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的丙酮＝硫代縮氨基脲(150mg，1.14mmol)得到化合物22(151mg，61％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.98(s，6H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，9.06(brs，1H). 參考例20(化合物23) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2-己酮(401mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(364mg，3.99mmol)得到2-己酮＝硫代縮氨基脲(671mg，97％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.31(m，2H)，1.41-1.50(m，2H)，1.88(s，3H)，2.17-2.23(m，2H)，7.44(br s，1H)，8.02(brs，1H)，9.88(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2-己酮＝硫代縮氨基脲(300mg，1.73mmol)得到化合物23(255mg，57％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.90(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.38(m，3H)，1.52-1.56(m，1H)，1.84-2.18(m，1H)，1.97(s，3H)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，2.44-2.55(m，1H)，8.68(br s，1H). 參考例21(化合物24) 工序1與參考例1的工序1同樣，由芐基丙酮(593mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(367mg，4.03mmol)得到芐基丙酮＝硫代縮氨基脲(788mg，89％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.92(s，3H)，2.52(m，2H)，2.84(m，2H)，7.14-7.30(m，5H)，7.43(br s，1H)，8.03(br s，1H)，9.94(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的芐基丙酮＝硫代縮氨基脲(300mg，1.36mmol)得到化合物24(382mg，92％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.00(s，3H)，2.13(dd，J＝2.3，10.2Hz，1H)，2.17(s，3H)，2.19(s，3H)，2.59(dd，J＝2.2，10.2Hz，1H)，2.87(br d，J＝12.2Hz，1H)，2.95(br s，J＝11.8Hz，1H)，7.14-7.29(m，5H)，8.39(br s，1H). 參考例22(化合物25) 工序1與參考例1的工序1同樣，由亞芐基丙酮(610mg，4.17mmol)和硫代氨基脲(371mg，4.07mmol)得到亞芐基丙酮＝硫代縮氨基脲(730mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.13(s，3H)，6.89(d，J＝16.8Hz，1H)，7.10(d，J＝16.8Hz，1H)，7.27-7.41(m，3H)，7.43-7.56(m，2H)，7.78(br s，1H)，8.26(br s，1H)，10.27(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的亞芐基丙酮＝硫代縮氨基脲(300mg，0.889mmol)得到化合物25(195mg，72％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.13(s，3H)，2.15(s，3H)，2.23(s，3H)，6.62(d，J＝12.2Hz，1H)，6.65(d，J＝12.2Hz，1H)，7.20-7.39(m，5H)，8.57(brs，1H). 參考例23(化合物26) 工序1與參考例1的工序1同樣，由5-壬酮(569mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(364mg，3.99mmol)得到5-壬酮＝硫代縮氨基脲(553mg，64％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.87(t，J＝6.9Hz，6H)，1.20-1.53(m，8H)，2.17-2.22(m，2H)，2.31-2.37(m，2H)，7.40(br s，1H)，8.00(br s，1H)，10.03(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的5-壬酮＝硫代縮氨基脲(300mg，1.39mmol)得到化合物26(245mg，59％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.90(t，J＝6.9Hz，6H)，1.18-1.37(m，6H)，1.55-1.63(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，2.45-2.56(m，2H)，8.90(br s，1H). 參考例24(化合物27) 工序1與參考例1的工序1同樣，由α-四氫萘酮(604mg，4.13mmol)和硫代氨基脲(368mg，4.04mmol)得到α-四氫萘酮＝硫代縮氨基脲(797mg，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.78-1.82(m，2H)，2.65-2.75(m，4H)，7.15-7.27(m，3H)，7.97(br s，1H)，8.20-8.40(m，2H)，10.10(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的α-四氫萘酮＝硫代縮氨基脲(300mg，1.37mmol)得到化合物27(324mg，78％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.89(s，3H)，2.09-2.22(m，2H)，2.28(s，3H)，2.36-2.41(m，1H)，2.80-2.86(m，2H)，2.97-3.08(m，1H)，7.01(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.40(br d，J＝7.3Hz，1H)，9.24(br s，1H). 參考例25(化合物28) 工序1與參考例1的工序1同樣，由β-四氫萘酮(607mg，4.15mmol)和硫代氨基脲(379mg，4.16mmol)得到β-四氫萘酮＝硫代縮氨基脲(684mg，75％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的β-四氫萘酮＝硫代縮氨基脲(334mg，1.53mmol)得到化合物28(301mg，65％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.12(s，3H)，2.15-2.30(m，1H)，2.24(s，3H)，3.05-3.09(m，2H)，3.14(br d，J＝15.8Hz，1H)，3.23-3.41(m，1H)，4.38(br d，J＝15.8Hz，1H)，6.99-7.00(m，1H)，7.02-7.25(m，3H)，8.42(br s，1H). 參考例26(化合物29) 工序1與參考例1的工序1同樣，由1-二氫茚酮(1.06g，8.00mmol)和硫代氨基脲(740mg，8.12mmol)得到1-二氫茚酮＝硫代縮氨基脲(1.54g，94％) 1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.85-2.89(m，2H)，3.03-3.08(m，2H)，7.28-7.38(m，3H)，7.87(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(br s，1H)，8.17(br s，1H)，10.2(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1-二氫茚酮＝硫代縮氨基脲(300mg，1.46mmol)得到化合物29(184mg，44％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.17(s，3H)，2.24(s，3H)，2.58-2.65(m，1H)，2.96-3.07(m，1H)，3.13-3.21(m，2H)，7.15-7.27(m，3H)，7.32-7.37(m，1H)，9.60(br s，1H). 參考例27(化合物30) 工序1與參考例1的工序1同樣，由環(huán)己酮(393mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(364mg，3.99mmol)得到環(huán)己酮＝硫代縮氨基脲(479mg，70％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.55(br s，6H)，2.19-2.23(m，2H)，2.38(br s，2H)，7.50(br s，1H)，7.93(br s，1H)，10.13(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的環(huán)己酮＝硫代縮氨基脲(200mg，1.17mmol)得到化合物30(214mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.25-1.53(m，3H)，1.58-1.68(m，1H)，1.81-1.86(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，2.16(s，3H)，2.17(s，3H)，2.90-3.01(m，2H)，7.95(br s，1H). 參考例28(化合物31) 與參考例的工序1和工序2同樣，由2-降冰片烷酮(452mg，4.10mmol)和硫代氨基脲(377mg，4.14mmol)得到化合物31(214mg，20％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.32-1.67(m，5H)，1.76-1.89(m，2H)，2.18(s，3H)，2.19(br s，1H)，2.21(s，3H)，2.26(br s，1H)，3.60(br d，J＝13.9Hz，1H)，8.20(br s，1H). 參考例29(化合物32) 與參考例1的工序1和工序2同樣，由1’-萘乙酮(344mg，2.02mmol)和硫代氨基脲(190mg，2.08mmol)得到化合物32(214mg，32％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.06(s，3H)，2.07(s，3H)，2.33(s，3H)，7.45-7.65(m，4H)，7.89-7.99(m，3H)，11.50(br s，1H). 參考例30(化合物33) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2’-萘乙酮(342mg，2.10mmol)和硫代氨基脲(189mg，2.07mmol)得到2’-萘乙酮＝硫代縮氨基脲(448mg，92％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.42(s，3H)，7.53(m，2H)，7.86-8.05(m，4H)，8.28-8.34(m，3H)，10.28(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2’-萘乙酮＝硫代縮氨基脲(250mg，1.03mmol)得到化合物33(302mg，90％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.02(s，3H)，2.22(s，3H)，2.38(s，3H)，7.51-7.55(m，3H)，7.85-7.95(m，4H)，11.68(br s，1H). 參考例31(化合物34) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2-乙?；拎?485mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(369mg，4.05mmol)得到1-(2-吡啶基)乙酮＝硫代縮氨基脲(694mg，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.38(s，3H)，7.37(br t，J＝6.3Hz，1H)，7.78(br t，J＝7.2Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.40(br s，1H)，8.41(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.56(br d，J＝6.6Hz，1H)，10.31(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1-(2-吡啶基)乙酮＝硫代縮氨基脲(304mg，1.56mmol)得到化合物34(160mg，37％)。
[1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.09(s，3H)，2.26(s，3H)，2.42(s，3H)，7.17(br t，J＝6.9Hz，1H)，7.38(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(br t，J＝7.7Hz，1H)，8.44(br s，1H)，8.58(br d，J＝6.3Hz，1H). 參考例32(化合物35) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3-乙?；拎?484mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(388mg，4.00mmol)得到1-(3-吡啶基)乙酮＝硫代縮氨基脲(722mg，93％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.32(s，3H)，7.32-7.42(m，1H)，8.07(br s，1H)，8.29-8.34(m，2H)，8.54-8.57(m，1H)，9.09(br s，1H)，10.32(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1-(3-吡啶基)乙酮＝硫代縮氨基脲(205mg，1.05mmol)得到化合物35(213mg，72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，2.39(s，3H)，7.31(br dd，J＝5.4，7.9Hz，1H)，7.75(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.52(br d，J＝5.4Hz，1H)，8.72(br s，1H)，9.08(br s，1H). 參考例33(化合物36) 工序1與參考例1的工序1同樣，由4-乙?；拎?507mg，4.19mmol)和硫代氨基脲(408mg，4.46mmol)得到1-(4-吡啶基)乙酮＝硫代縮氨基脲(722mg，95％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1-(4-吡啶基)乙酮＝硫代縮氨基脲(318mg，1.64mmol)得到化合物36(389mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，7.30(d，J＝6.3Hz，2H)，8.46(br s，1H)，8.60(d，J＝6.3Hz，2H). 參考例34(化合物37) 工序1與參考例1的工序1同樣，由乙?；拎?489mg，4.00mmol)硫代氨基脲(366mg，4.00mmol)得到1-吡嗪基乙酮＝硫代縮氨基脲(714mg，92％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1-吡嗪基乙酮＝硫代縮氨基脲(400mg，2.05mmol)得到化合物37(489mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.16(s，3H)，2.26(s，3H)，2.42(s，3H)，8.06(br s，1H)，8.46(d，J＝2.7Hz，1H)，8.52(dd，J＝1.7，2.7Hz，1H)，8.71(d，J＝1.7Hz，1H). 參考例35(化合物38) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2-乙?；量?437mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(374mg，4.09mmol)得到1-(2-吡咯基)乙酮＝硫代縮氨基脲(408mg，55％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1-(2-吡咯基)乙酮＝硫代縮氨基脲(314mg，1.72mmol)得到化合物38(504mg，95％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.12(s，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.55(s，3H)，6.17-6.22(m，2H)，7.11(br s，1H)，8.13(br s，1H). 參考例36(化合物39) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2-乙?；秽?444mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(368mg，4.03mmol)得到1-(2-呋喃基)乙酮＝硫代縮氨基脲(441mg，60％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1-(2-呋喃基)乙酮＝硫代縮氨基脲(180mg，0.982mmol)得到化合物39(217mg，83％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.13(s，3H)，2.22(s，3H)，2.30(s，3H)，6.31(m，2H)，7.36(br s，1H)，8.43(br s，1H). 參考例37(化合物40) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2-乙酰基噻吩(521mg，4.13mmol)和硫代氨基脲(376mmg，4.11mmol0dd 1-(2-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲(636mg，78％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1-(2-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲(498mg，2.50mmol)得到化合物40(549mg，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.07(s，3H)，2.24(s，3H)，2.42(s，3H)，6.89(br t，J＝7.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝6.9，7.2Hz 1H)，7.24(br d，J＝6.9Hz，1H)，8.81(br s，1H). 參考例38(化合物41) 與參考例8同樣，由在參考例37中得到的化合物40(260mg，0.918mmol)得到化合物41(148mg，52％) 1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，3.92(br q，J＝7.0Hz，2H)，6.91(br t，J＝5.2Hz，1H)，7.06(br d，J＝5.2Hz，1H)，7.24(br d，J＝5.2Hz，1H). 參考例39(化合物42) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2-乙酰基-3-甲基噻吩(561mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(374mg，4.09mmol)得到1-(3-甲基-2-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲(410mg，48％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1(3-甲基-2-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲(260mg，1.22mmol)得到化合物42(335mg，93％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.02(s，3H)，2.19(s，3H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)6.78(d，J＝5.0Hz，1H)，7.07(d，J＝5.0Hz，1H)，9.37(br s，1H). 參考例40(化合物43) 工序1與參考例1的工序1同樣，由1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙酮(705mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(370mg，4.05mmol)得到1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙酮＝硫代縮氨基脲(990mg，99％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.40(s，3H)，7.36-7.41(m，2H)，7.45(br s，1H)，7.81-7.90(m，3H)，8.42(br s，1H)，10.56(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述制造的1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙酮＝硫代縮氨基脲(500mg，2.01mmol)得到化合物43(559mg，90％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.04(s，3H)，2.17(s，3H)，2.38(s，3H)，7.31-7.40(m，3H)，7.79(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(br d，J＝7.8Hz，1H)，11.75(br s，1H). 參考例41(化合物44) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3-乙?；绶?520mg，4.12mmol)和硫代氨基脲(366mg，4.00mmol)得到1-(3-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲(839mg，98％)。
-1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.27(s，3H)，7.52(br d，J＝5.3Hz，1H)，7.83(br d，J＝5.3Hz，1H)，7.95(br s，1H)，8.22(br s，1H)，10.08(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1-(3-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲得到化合物44(540mg，83％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.02(s，3H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，7.05(br d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(br s，1H)，7.47(br d，J＝6.0Hz，1H). 參考例42(化合物45) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2-乙酰基噻唑(379mg，4.15mmol)和硫代氨基脲(366mg，4.00mmol)得到1-(2-噻唑基)乙酮＝硫代縮氨基脲(711mg，90％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.42(s，3H)，7.67(br s，1H)，7.79(brd，J＝4.3Hz，1H)，7.87(br d，J＝4.3Hz，1H)，8.51(br s，1H)，10.65(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1-(2-噻唑基)乙酮＝硫代縮氨基脲(374mg，1.87mmol)得到化合物45(374mg，45％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.03(s，3H)，2.18(s，3H)，2.31(s，3H)，7.74-7.79(m，2H)，11.70(br s，1H). 參考例43(化合物46) 與參考例1的工序1和工序2同樣，由2’-甲基乙基苯基酮(627mg，4.67mmol)和硫代氨基脲(374mg，4.09mmol)得到化合物46(141mg，10％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.99(br s，1H)，2.21(s，3H)，2.33(s，3H)，2.38(s，3H)，7.15-7.20(m，3H)，7.38(m，1H)，8.90(br s，1H). 參考例44(化合物47) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3’-甲基乙基苯基酮(540mg，4.02mmol)和硫代氨基脲(369mg，4.04mmol)得到3’-甲基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(791mg，89％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的3’-甲基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(300mg，1.36mmol)得到化合物47(316mg，79％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.15(s，3H)，2.23(s，3H)，2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，7.01-7.09(m，1H)，7.19-7.30(m，3H)，7.90(br s，1H). 參考例45(化合物48) 工序1與參考例1的工序1同樣，由4’-甲基乙基苯基酮(536mg，3.99mmol)和硫代縮氨基脲(382mg，4.19mmol)得到4’-甲基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(767mg，93％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.27(s，3H)，2.32(s，3H)，7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，7.82(d，J＝7.9Hz，2H)，7.88(br s，1H)，8.23(br s，1H)，10.15(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的4’-甲基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(200mg，0.965mmol)得到化合物48(224mg，80％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.06(s，3H)，2.24(s，3H)，2.31(s，3H)，2.36(s，3H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，8.40(br s，1H). 參考例46(化合物49) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2’-乙基丙基苯基酮(649mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(378mg，4.14mmol)得到2’-乙基丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(672mg，71％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2’-乙基丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(300mg，1.27mmol)得到化合物49(759mg，88％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.96(s，3H)，2.20(m，1H)，2.24(s，3H)，2.71(m，2H)，3.14(m，1H)，7.13(br t，J＝7.1Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.51(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.87(br s，1H). 參考例47(化合物50) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2’-甲氧基乙基苯基酮(601mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(366mg，4.00mmol)得到2’-甲氧基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(891mg，92％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2’-甲氧基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(50.0mg，0.224mmol)得到化合物50(64.0mg，93％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.08(s，3H)，2.29(s，3H)，2.45(s，3H)，3.87(s，3H)，6.90(br t，J＝7.3Hz，1H)，6.91(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.06(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.27(br t，J＝7.3Hz，1H)，8.31(br s，1H). 參考例48(化合物51) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3’-甲氧基乙基苯基酮(601mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(377mg，4.12mmol)得到3’-甲氧基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(713mg，58％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s，3H)，3.80(s，3H)，6.96(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(br t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.46(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(br s，1H)，8.28(br s，1H)，10.18(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的3’-甲氧基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(500mg，2.24mmol)得到化合物51(mg，％) 1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，2.34(s，3H)，3.78(s，3H)，6.78(br d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(br s，1H)，7.01(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(br t，J＝7.9Hz，1H)，9.48(br s，1H). 參考例49(化合物52) 工序1與參考例1的工序1同樣，由4’-甲氧基乙基苯基酮(362mg，2.41mmol)和硫代氨基脲(225mg，2.46mmol)得到4’-甲氧基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(448mg，83％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的4’-甲氧基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(200mg，0.896mmol)得到化合物52(248mg，90％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.06(s，3H)，2.24(s，3H)，2.35(s，3H)，3.78(s，3H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，8.56(br s，1H). 參考例50(化合物53) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2’-氟乙基苯基酮(558mg，4.04mmol)和硫代氨基脲(385mg，4.12mmol)得到2’-氟乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(704mg，83％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s，3H)，7.19-7.28(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.74-7.80(m，2H)，8.30(br s，1H)，10.34(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2’-氟乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(200mg，0.948mmol)得到化合物53(199mg，71％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.05(s，3H)，2.26(s，3H)，2.40(s，3H)，7.01-7.12(m，2H)，7.23-7.31(m，2H)，8.68(br s，1H). 參考例51(化合物54) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3’-氟乙基苯基酮(553mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(372mg，4.07mmol)得到3’-氟乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(772mg，92％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s，3H)，7.17-7.24(m，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.69(br d，J＝8.9Hz，1H)，7.88(br d，J＝11.2Hz，1H)，8.09(br s，1H)，8.31(br s，1H)，10.24(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的3’-氟乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(233mg，1.10mmol)得到化合物54(242mg，74％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.08(s，3H)，2.26(s，3H)，2.35(s，3H)，6.92-6.99(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，8.54(br s，1H). 參考例52(化合物55) 工序1與參考例1的工序1同樣，由4’-氟乙基苯基酮(553mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(376mg，4.11mmol)得到4’-氟乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(769mg，91％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的4’-氟乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(208mg，0.986mmol)得到化合物55(251mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.14(s，3H)，2.22(s，3H)，2.36(s，3H)，6.98-7.05(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)，8.09(br s，1H). 參考例53(化合物56) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2’-氯乙基苯基酮(344mg，2.23mmol)和硫代氨基脲(194mg，2.12mmol)得到2’-氯乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(362mg，58％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2’-氯乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(200mg，1.14mmol)得到化合物56(347mg，97％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.98(s，3H)，2.23(s，3H)，2.38(s，3H)，7.22-7.27(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)，9.05(br s，1H). 參考例54(化合物57) 與參考例8同樣，由在參考例53中得到的化合物56(200mg，1.14mmol)得到化合物57(347mg，97％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.91-3.93(br s，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.38-7.42(m，2H). 參考例55(化合物58) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3’-氯乙基苯基酮(319mg，2.06mmol)和硫代氨基脲(188mg，2.06mmol)得到3’-氯乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(211mg，45％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的3’-乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(200mg，1.14mmol)得到化合物58(347mg，97％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.19(s，3H)，2.25(s，3H)，7.29-7.41(m，4H)，11.68(br s，1H). 考例56(化合物59) 工序1與參考例1的工序1同樣，由4’-氯乙基苯基酮(344mg，2.23mmol)和硫代氨基脲(194mg，2.06mmol)得到4’-氯乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(362mg，58％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的4’-氯乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(164mg，0.720mmol)得到化合物59(193mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.11(s，3H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，8.34(br s，1H). 參考例57(化合物60) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2’-溴乙基苯基酮(415mg，2.08mmol)和硫代氨基脲(190mg，2.08mmol)得到2’-溴乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(392mg，69％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.28(s，3H)，7.29-7.76(m，5H)，8.25(br s，1H)，10.35(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2’-溴乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(254mg，0.933mmol)得到化合物60(328mg，99％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.23(s，3H)，2.38(s，3H)，7.13(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(br s，J＝7.6Hz，1H)，8.86(br s，1H). 參考例58(化合物61) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2’-羥基乙基苯基酮(544mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(377mg，4.12mmol)得到2’-羥基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(649mg，78％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.31(s，3H)，6.85(br t，J＝7.0Hz，1H)，6.88(br d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(br t，J＝7.0Hz，1H)，7.50(brs，1H)，7.53(br d，J＝7.0Hz，1H)，7.81(br s，1H)，8.10(br s，1H)，10.35(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2’-羥基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(233mg，1.10mmol)得到化合物61(322mg，70％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，7.12(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(br d，J＝7.6Hz，1H)，10.20(br s，1H). 參考例59(化合物62) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3’-羥基乙基苯基酮(546mg，4.01mmol)和硫代氨基脲(379mg，4.15mmol)得到3’-羥基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(654mg，78％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的3’-羥基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(262mg，1.25mmol)得到化合物62(351mg，84％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.96(s，3H)，2.27(s，3H)，2.28(s，3H)，2.34(s，3H)，7.07(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(br s，1H)，7.32(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(br t，J＝8.4Hz，1H)，9.24(br s，1H). 參考例60(化合物63) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3’-羥基苯甲醛(488mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(378mg，4.15mmol)得到3’-苯甲醛＝硫代縮氨基脲(732mg，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.80(m，1H)，7.13(br s，1H)，7.19(m，2H)，7.87(br s，1H)，7.96(s，1H)，8.14(br s，1H)，9.56(br s，1H)，11.35(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的3’-苯甲醛＝硫代縮氨基脲(300mg，1.43mmol)得到化合物63(322mg，70％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.18(s，3H)，2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，6.86(s，1H)，7.04(brd，J＝7.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.19(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.31(br t，J＝7.4Hz，1H)，8.16(br s，1H). 參考例61(化合物64) 工序1與參考例1的工序1同樣，由4’-羥基乙基苯基酮(544mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(387mg，4.25mmol)得到4’-羥基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(830mg，99％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.23(s，3H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78(br s，1H)，8.14(br s，1H)，9.75(s，1H)，10.05(s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的4’-羥基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(202mg，0.965mmol)得到化合物64(199mg，61％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.15(s，3H)，2.22(s，3H)，2.23(s，3H)，2.29(s，3H)，7.07(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(br s，1H). 參考例62(化合物65) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2’-硝基乙基苯基酮(673mg，4.08mmol)和硫代氨基脲(365mg，3.99mmol)得到2’-硝基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(785mg，81％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.27(s，3H)，7.32(br s，1H)，7.60-7.68(m，1H)，7.72-7.79(m，2H)，7.96(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.31(br s，1H)，10.52(brs，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2’-硝基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(431mg，1.81mmol)得到化合物65(548mg，94％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.04(s，3H)，2.07(s，3H)，2.23(s，3H)，7.49-7.71(m，4H)，11.73(br s，1H). 參考例63(化合物66) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3’-硝基乙基苯基酮(661mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(370mg，4.05mmol)得到3’-硝基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(910mg，75％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.37(s，3H)，7.67(br t，J＝7.9Hz，1H)，8.16(brs，1H)，8.23(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.40(br s，1H)，8.43(br s，J＝7.9Hz，1H)，8.61(br s，1H)，10.40(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的3’-硝基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(506mg，2.12mmol)得到化合物66(409mg，60％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，7.53(br t，J＝8.3Hz，1H)，7.73(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.30(br s，2H). 參考例64(化合物67) 工序1與參考例1的工序1同樣，由4’-硝基乙基苯基酮(350mg，2.12mmol)和硫代氨基脲(195mg，2.13mmol)得到4’-硝基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(475mg，94％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的4’-硝基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(397mg，1.67mmol)得到化合物67(216mg，40％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.15(s，3H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，8.20(d，J＝8.6Hz，2H)，8.30(br s，1H). 參考例65(化合物68) 將在參考例58中得到的化合物61(118mg，0.352mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入碳酸鉀(200mg，1.48mmol)，在室溫下攪拌10min。過濾反應(yīng)液，減壓濃縮過濾液。將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?，然后加入水?mol/L的鹽酸，用乙酸乙酯萃取，減壓蒸出溶劑。將得到的黃色油狀物溶解于甲醇(3mL)中，加入二異丙醚(10mL)，過濾出生成的結(jié)晶、干燥得到化合物68(96.6mg，94％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.98(s，3H)，2.23(s，3H)，2.35(s，3H)，6.72(br t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(brt，J＝7.6Hz，1H)，9.95(br s，1H)，11.45(br s，1H). 參考例66(化合物69) 與參考例65同樣，由在參考例59中得到的化合物62(140mg，0.417mmol)得到化合物69(101mg，82％)。
|1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，2.23(s，3H)，6.66(brt，J＝7.9Hz，1H)，6.69(br s，1H)，6.76(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(br t，J＝7.9Hz，1H)，9.46(br s，1H)，11.60(br s，1H). 參考例67(化合物70) 與參考例65同樣，由在參考例61中得到的化合物64(110mg，0.328mmol)得到化合物70(88mg，91％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.00(s，3H)，2.16(s，3H)，2.23(s，3H)，6.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，9.48(br s，1H)，11.6(br s，1H). 參考例68(化合物71) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3-乙?；S腈(581mg，4.00mmol)和硫代氨基脲(370mg，4.05mmol)得到3’-氰基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(863mg，99％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的3’-氰基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(300mg，1.34mmol)得到化合物71(274mg，68％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.08(s，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，7.46(m，1H)，7.56(m，1H)，7.68(m，1H)，7.71(br s，1H)，8.73(br s，1H). 參考例69(化合物72) 工序1與參考例1的工序1同樣，由4-乙?；S腈(290mg，2.0mmol)和硫代氨基脲(185mg，2.02mmol)得到4’-氰基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(430mg，98％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.30(s，3H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.12(br s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.40(br s，1H)，10.51(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的4’-氰基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(380mg，1.74mmol)得到化合物72(494mg，94％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，2.31(s，3H)，7.54(d，J＝11.7Hz，2H)，7.81(d，J＝11.7Hz，2H)，11.73(br s，1H). 參考例70(化合物73) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3’-三氟甲基乙基苯基酮(765mg，4.07mmol)和硫代氨基脲(370mg，4.05mmol)得到3’-三氟甲基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(888mg，63％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的3’-三氟甲基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(300mg，1.15mmol)得到化合物73(270mg，68％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.27(s，3H)，2.37(s，3H)，7.43(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(br s，1H)，8.89(br s，1H). 參考例71(化合物74) 工序1與參考例1的工序1同樣，由(mg，mmol)和硫代氨基脲(mg，mmol)得到＝硫代縮氨基脲(mg，％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的＝硫代縮氨基脲(mg，mmol)得到化合物(mg，％) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2-乙酰基苯甲酸(381mg，4.17mmol)和硫代氨基脲(381mg，4.17mmol)得到2’-羧基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(489mg，52％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2’-羧基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(363mg，1.53mmol)得到化合物74(313mg，64％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.04(s，3H)，2.29(s，3H)，2.38(s，3H)，3.20-3.30(br s，1H)，7.88-8.15(m，3H)，8.32-8.33(br m，1H). 參考例72(化合物75) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2’，6’-二甲氧基乙基苯基酮(606mg，3.98mmol)和硫代氨基脲(374mg，4.09mmol)得到2’，6’-二甲氧基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(747mg，83％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.09(s，3H)，3.77(s，6H)，6.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(t，J＝8.2Hz，1H)，7.83(br s，1H)，8.04(br s，1H)，8.31(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2’，6’-二甲氧基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(363mg，1.61mmol)得到化合物75(441mg，89％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.02(s，3H)，2.21(s，3H)，2.51(s，3H)，3.78(s，6H)，6.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(t，J＝8.5Hz，1H)，8.70(br s，1H). 參考例73(化合物76) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3’，5’-二羥基乙基苯基酮(613mg，4.03mmol)和硫代氨基脲(376mg，4.11mmol)得到3’，5’-二羥基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(707mg，78％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.20(s，3H)，6.25(br s，1H)，6.69(brs，2H)，7.64(br s，1H)，8.26(br s，1H)，9.29(br s，2H)，10.19(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的3’，5’-二羥基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(622mg，2.76mmol)得到白色固體，將得到的白色固體溶解于甲醇(120mL)，加入碳酸鉀(1.2g，8.68mmol)，激烈攪拌1.5h。過濾反應(yīng)液，減壓濃縮過濾液，然后在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?，先后?mol/L的鹽酸和水洗滌得到的溶液。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑，通過干燥得到化合物76(591mg，69％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.17(s，3H)，2.18(s，3H)，6.10(br s，1H)，6.16(br s，2H)，9.27(br s，2H)，11.59(br s，1H). 參考例74(化合物77) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3’，4’-二羥基乙基苯基酮(606mg，3.98mmol)和硫代氨基脲(374mg，4.09mmol)得到3’，4’-二羥基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(747mg，83％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.20(s，3H)，6.72(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(br s，1H)，7.65(br s，1H)，8.18(br s，2H)，9.09(br s，2H)，10.09(br s，1H). 工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的3’，4’-二羥基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(363mg，1.61mmol)得到化合物77(441mg，89％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.06(s，3H)，2.20(s，3H)，6.62(br t，J＝7.6Hz，1H)，6.66(br d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.97(s，1H)，11.56(br s，1H). 參考例75(化合物78) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2’，4’-二甲基乙基苯基酮(598mg，4.04mmol)和硫代氨基脲(366mg，4.00mmol)得到2’，4’-二甲基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(110mg，12％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2’，4’-二甲基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(100mg，0.452mmol)得到化合物78(107mg，77％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.03(s，3H)，2.08(s，3H)，2.16(s，3H)，2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，6.86(br s，1H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(br s，1H). 參考例76(化合物79) 工序1在水合肼(1.00mL，20.6mmol)的乙腈(5.00mL)溶液中加入硫代異氰酸烯丙酯(2.00mL，20.4mmol)，在60℃下攪拌30min。在反應(yīng)液中加入二乙醚(50mL)，過濾析出的結(jié)晶。干燥過濾出的固體，得到4-烯丙基氨基脲(1.22g，46％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.11(t，J＝5.3Hz，2H)，4.47(br s，2H)，5.03(d，J＝12.3Hz，1H)，5.08(d，J＝19.1Hz，1H)，5.86(m，1H)，7.88(brs，1H)，8.70(br s，1H). 工序2與參考例1的工序1同樣，由乙基苯基酮(1.06mL，9.34mmol)和4-烯丙基硫代氨基脲(1.22g，9.31mmol)得到乙基苯基酮＝4-烯丙基硫代縮氨基脲(1.74g，80％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.31(s，3H)，4.25(t，J＝5.8Hz，2H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，5.18(d，J＝17.5Hz，1H)，5.91(m，1H)，7.37-7.42(m，3H)，7.91-7.94(m，2H)，8.61(t，J＝6.0Hz，1H)，10.3(br s，1H). 工序3將如上所述得到的乙基苯基酮＝4-烯丙基硫代縮氨基脲(30mg，0.11mmol)溶解于氯仿(0.5mL)，加入乙酰氯(0.17mL，2.32mmol)和吡啶(0.190mL，2.31mmol)，在室溫下攪拌5h。在反應(yīng)液中加入2mol/L的氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)提純殘?jiān)?，得到化合?9(25mg，89％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.26(s，3H)，2.27(s，3H)，2.36(s，3H)，4.47-4.53(m，2H)，5.24(d，J＝17.3Hz，1H)，5.29(d，J＝10.5Hz，1H)，5.91(m，1H)，7.20-7.45(m，5H). FAB-MS(m/z)318(M++1). 參考例77(化合物80和化合物81) 工序1與參考例76的工序3同樣，由在參考例76的工序2中得到的乙基苯基酮＝4-烯丙基硫代氨基脲(694mg，2.97mmol)、異丁酰氯(0.63mL，5.97mmol)和吡啶(0.43mL，5.26mmol)得到化合物80(42mg，5％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，2.39(s，3H)，3.25(quin.，J＝7.0Hz，1H)，3.84-4.00(m，3H)，5.19(d，J＝10.2Hz，1H)，5.26(d，J＝17.2Hz，1H)，5.93(m，1H)，7.20-7.49(m，5H). 工序2與參考例15同樣，由如上所述得到的化合物80(623mg，2.05mmol)和乙酰氯(0.59mL，8.30mmol)以及吡啶(0.77mL，8.28mmol)得到化合物81(527mg，74％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.10(d，J＝6.9Hz，3H)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.34(s，3H)，3.21(quin.，J＝6.9Hz，1H)，4.51(br s，2H)，5.25(d，J＝17.2Hz，1H)，5.30(d，J＝10.7Hz，1H)，5.93(m，1H)，7.20-7.42(m，5H).AP-MS(m/z)346(M++1). 參考例78(化合物82) 與參考例76的工序3同樣，由在參考例1的工序1中得到的乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(3.06mg，1.59mmol)、特戊酰氯(0.40mL，3.21mmol)和吡啶(0.26mL，3.22mmol)得到化合物82(269mg，47％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.30(s，9H)，2.35(s，3H)，7.20-7.46(m，5H)，7.90(m，1H). AP-MS(m/z)360(M+-1). 參考例79(化合物83和化合物84) 工序1與參考例12同樣，由在參考例18中得到的化合物21(1.00g，2.88mmol)得到化合物83(537mg，67％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.91(d，J＝4.9Hz，3H)，3.30(m，1H)，3.90(br，1H)，7.20-7.43(m，5H). 工序2與參考例15同樣，由如上所述得到的化合物83(536mg，1.93mmol)、乙酰氯(0.28mL，3.87mmol)和吡啶(0.32mL，3.90mmol)得到化合物84(233mg，38％)。
|1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.34(s，3H)，3.28(quin.，J＝6.9Hz，1H)，3.46(br s，3H)，7.20-7.43(m，5H). FAB-MS(m/z)320(M++1). 元素分析(C16H21N3O2S)実測値(％)C；60.16，H；6.63，N；13.15. 計(jì)算値(％)C；60.27，H；6.73，N；13.20. 參考例80(化合物85) 與參考例的工序2同樣，由在參考例1的工序1中得到的乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(517mg，2.68mmol)和無水異丁酸(2.22mL，13.4mmol)得到化合物85(176mg，20％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.09(d，J＝2.6Hz，3H)，1.12(d，J＝2.6Hz，3H)，1.21(d，J＝2.6Hz，3H)，1.23(d，J＝2.6Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.50(quin.，J＝6.9Hz，1H)，3.20(quin.，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.48(m，5H)，7.98(brs，1H). AP-MS(m/z)334(M++1). 元素分析(C17H23N3O2S)実測値(％)C；61.23，H；6.95，N；12.60. 計(jì)算値(％)C；61.22，H；6.93，N；12.63. 參考例81(化合物86和化合物87) 工序1與參考例11同樣，由在參考例1的工序1中得到的乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(1.01g，5.22mmol)、無水異丁酸(1.73mL，10.4mmol)和吡啶(0.84mL，10.4mmol)得到化合物86(588mg，43％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.09(d，J＝6.9Hz，3H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.21(quin.，J＝6.9Hz，1H)，4.12(br s，2H)，7.20-7.40(m，5H). 工序2與參考例15同樣，由如上所述得到的化合物86(256mg，0.97mmol)和無水醋酸(0.46mL，4.88mmol)得到化合物87(47mg，16％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.38(s，3H)，2.47(quin.，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.50(m，5H). 參考例82(化合物88) 與參考例15同樣，由在參考例11中得到的化合物14(502mg，2.14mmol)和無水異丁酸(1.77mL，10.7mmol)得到化合物88(53mg，8％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，2.48(quin.，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.46(m，5H)，8.08(br s，1H). AP-MS(m/z)306(M++1). 參考例83(化合物89) 與參考例15同樣，由在參考例11中得到的化合物14(303mg，1.29mmol)、環(huán)戊烷羰基氯(0.32mL，2.59mmol)和吡啶(0.21mL，2.60mmol)得到化合物89(274mg，64％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.50-1.95(m，8H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，2.65(quin.，J＝7.9Hz，1H)，7.20-7.45(m，5H)，8.04(br s，1H). AP-MS(m/z)330(M+-1). 元素分析(C17H21N3O2S·0.4H2O)実測値(％)C；60.30，H；6.49，N；12.41. 計(jì)算値(％)C；60.45，H；6.49，N；12.05. 參考例84(化合物90和化合物91) 工序1與參考例11同樣，由在參考例1的工序1中得到的乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(507mg，2.63mmol)、無水異戊酸(1.05mL，5.30mmol)和吡啶(0.43mL，5.26mmol)得到化合物90(123mg，13％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.82-1.00(m，6H)，2.12(quin.，J＝6.6Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.45(d，J＝7.7Hz，2H)，4.34(br，2H)，7.20-7.48(m，5H). 工序2與參考例15同樣，由如上所述得到的化合物90(105mg，0.38mmol)、異丁酰氯(0.08mL，0.76mmol)和吡啶(0.06mL，0.80mmol)得到化合物91(128mg，98％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.50(quin，J＝6.9Hz，1H)，3.20(quin，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.48(m，5H)，7.98(br s，1H). 參考例85(化合物92) 工序1在乙基苯基酮(4.00mL，34.3mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入水合肼(6.67mL，138mmol)，回流加熱4h。在冷卻反應(yīng)液之后加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)提純殘?jiān)?，得到乙基苯基酮＝?5.39g，～100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.00(s，3H)，5.34(br s，2H)，7.22-7.60(m，5H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)11.3，125.1，127.7，127.9，139.1，146.7. 工序2在硫代氰酸銨(3.40g，44.6mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入乙酰氯(2.80mL，37.1mmol)，在70℃下攪拌10min。在反應(yīng)液中加入如上所述得到的乙基苯基酮＝腙(5.36g，40.0mmol)，回流加熱20min。在將反應(yīng)液冷卻之后，加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/2)提純殘?jiān)?，得到乙基苯基酮?-乙酰基硫代縮氨基脲(148mg，2％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.15(s，3H)，2.28(s，3H)，7.47-7.51(m，3H)，7.56-7.59(m，2H)，11.6(br s，1H)，13.6(br s，1H). 工序3與參考例76的工序3同樣，由如上所述得到的乙基苯基酮＝4-乙?；虼s氨基脲(30mg，0.13mmol)、戊酰氯(32μL，0.26mmol)和吡啶(20μL，0.26mmol)得到化合物92(36mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，9H)，2.25(s，3H)，2.38(s，3H)，7.23-7.46(m，5H)，8.13(br s，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ(ppm)24.0，27.2，39.4，80.5，125.1，128.0，128.6，143.0，143.1，169.0，176.7. AP-MS(m/z)318(M++1). 參考例86(化合物93) 與參考例1的工序2同樣，由在參考例11中得到的化合物14(201mg，0.853mmol)和戊酰氯(0.21mL，1.71mmol)得到化合物93(123mg，45％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.26(s，9H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，7.20-7.51(m，5H)，8.10(br s，1H). AP-MS(m/z)319(M++1). 參考例87(化合物94) 與參考例1的工序1同樣，由丙基苯基酮(382mg，4.18mmol)和硫代氨基脲(541mg，3.92mmol)得到丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(759mg，88％)。
工序2與參考例76的工序3同樣，由如上所述得到的丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(256mg，1.24mmol)、戊酰氯(597μL，4.84mmol)和吡啶(391μL，4.84mmol)得到化合物94(270mg，58％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.15(dd，J＝7.1，7.3Hz，3H)，1.29(s，9H)，1.34(s，9H)，2.29(qd，J＝7.3，14.6Hz，1H)，3.10(qd，J＝7.1，14.6Hz，1H)，7.21-7.40(m，5H)，8.31(br s，1H). AP-MS(m/z)377(M++1). 參考例88(化合物95) 工序1將2-氨基乙基苯基酮鹽酸鹽(6.10g，35.5mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)中，加入三乙胺(7.56g，74.9mmol)。將此溶液冷卻到0℃，加入甲烷磺酰氯(2.84mL，36.5mmol)，在同樣溫度下攪拌5min以后，在室溫下攪拌2h。在反應(yīng)液中加入水和1mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。將殘?jiān)鼞腋≡诼确?5mL)中，在攪拌之后過濾結(jié)晶，得到2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮(4.58g，57％)。
工序2與參考例1的工序1同樣，由如上所述得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮(4.58g，20.2mmol)和硫代氨基脲(1.84g，20.2mmol)得到2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(3.08g，51％)。
工序3與參考例76的工序3同樣，由如上所述得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(1.31g，4.36mmol)、戊酰氯(2.10g，17.4mmol)和吡啶(1.38g，17.4mmol)得到化合物95(1.81g，91％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(s，9H)，1.36(s，9H)，2.97(s，3H)，3.98(dd，J＝5.3，13.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝8.5，13.8Hz，1H)，5.10(br dd，J＝5.3，8.5Hz，1H)，7.25-7.39(m，5H)，7.93(br s，1H.) AP-MS(m/z)453(M+-1). 參考例89(化合物96) 工序1與參考例1的工序1同樣，由在參考例88的工序1中得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮(209mg，0.98mmol)和4-甲基硫代氨基脲(106mg，1.00mmol)得到2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝4-甲基硫代縮氨基脲(122mg) 工序2與在參考例76的工序3同樣，由如上所述得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝4-甲基硫代縮氨基脲(122mg，0.41mmol)、戊酰氯(128μL，1.04mmol)和吡啶(80μL，1.04mmol)得到化合物96(68mg，15％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.27(s，9H)，1.28(s，9H)，2.95(s，3H)，3.53(s，3H)，3.94(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝13.9，7.9Hz，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.38(m，5H). AP-MS(m/z)467(M+-1). 參考例90(化合物97) 工序1與參考例88的工序1與，由2-氨基乙基苯基酮鹽酸鹽(714mg，4.16mmol)、三乙胺(1.45mL，10.4mmol)和乙烷磺酰氯(0.434mL，4.58mmol)得到2-(乙基磺酰胺基)乙基苯基酮(367mg，39％)。
工序2與在參考例1的工序1同樣，由如上所述得到的2-(乙基磺酰胺基)乙基苯基酮(367mg，1.61mmol)和硫代氨基脲(147mg，1.61mmol)得到2-(乙基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(327mg，43％)。
工序3與參考例1的工序2同樣，由2-(乙基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(99mg，0.330mmol)、戊酰氯(162μL，1.32mmol)和吡啶(130μL，1.58mmol)得到化合物97(39mg，25％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.26(s，9H)，1.28(t，J＝7.8Hz，3H)，1.29(s，9H)，3.09(m，2H)，3.97(dd，J＝5.1，13.5Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.1，13.5Hz，1H)，4.99(br dd，J＝5.1，8.1Hz，1H)，7.25-7.38(br s，5H)，7.93(br s，1H). 參考例91(化合物98) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2-甲氧基乙基苯基酮(288mg，1.92mmol)和硫代氨基脲(179mg，1.96mmol)得到2-甲氧基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(367mg，62％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2-甲氧基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(128mg，0.573mmol)、戊酰氯(211μL，1.72mmol)和吡啶(152μL，1.88mmol)得到化合物98(132mg，59％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.28(s，9H)，1.32(s，9H)，3.51(s，3H)，4.36(d，J＝9.6Hz，1H)，4.48(d，J＝9.6Hz，1H)，7.24-7.38(m，5H)，7.88(s，1H). AP-MS(m/z)392(M++1). 參考例92(化合物99) 工序1將甲烷磺酰胺(0.476g，5.00mmol)溶解于DMF(10mL)，加入60％的氫化鈉(0.275g，5.00mmol)，在水冷下攪拌20min。在反應(yīng)液中加入3-氯丙基苯基酮(843mg，5.00mmol)，在水冷下攪拌1h，再在室溫下攪拌15h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(氯仿/甲醇＝20/1)提純殘?jiān)?，得?-(甲基磺酰胺基)丙基苯基酮(240mg，21％)。
工序2與參考例1的工序1同樣，由如上所述得到的3-(甲基磺酰胺基)丙基苯基酮(388mg，1.71mmol)和硫代氨基脲(156mg，1.71mmol)得到3-(甲基磺酰胺基)丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(219mg，45％)。
工序3與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的3-(甲基磺酰胺基)丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(200mg，0.696mmol)、戊酰氯(342μL，2.78mmol)和吡啶(219μL，2.78mmol)得到化合物99(218mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(s，9H)，1.34(s，9H)，2.56-2.65(m，1H)，2.94(s，3H)，3.21-3.44(m，2H)，3.58-3.70(m，1H)，4.45(br s，1H)，7.28-7.37(m，5H)，7.97(br s，1H). AP-MS(m/z)467(M--1). 參考例93(化合物100) 與參考例76的工序3同樣，由在參考例92的工序2中得到的3-(甲基磺酰胺基)丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(173mg，0.604mmol)、異丁酰氯(316μL，3.02mmol)和吡啶(292μL，3.62mmol)得到油狀化合物。將此油狀化合物溶解于甲醇(10mL)中，加入碳酸鉀(1.00g，7.24mmol)，激烈攪拌1h。過濾反應(yīng)液，凝縮過濾液之后，加入氯仿、水和1.0mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)提純殘?jiān)玫交衔?00(111mg41％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.99-1.07(m，12H)，2.55-2.66(m，2H)，2.80-3.00(m，1H)，2.89(s，3H)，3.05-3.17(m，1H)，3.24-3.38(m，2H)，7.15(br t， J＝5.9Hz，1H)，7.24-7.39(m，5H)，11.6(br s，1H). 參考例94(化合物101) 工序1與參考例88的工序1同樣，由2-氨基乙基苯基酮鹽酸鹽(5.47g，31.9mmol)、三乙胺(11.1mL，80.0mmol)和三氟乙酸(4.96mL，35.1mmol)得到2-(三氟乙?；被?乙基苯基酮(4.38g，59％)。
工序2與參考例1的工序1同樣，由如上所述得到的2-(三氟乙?；被?乙基苯基酮(3.00g，13.0mmol)和硫代氨基脲(1.18g，13.0mmol)得到2-(三氟乙?；被?乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲。
工序3與參考例76的工序3同樣，由如上所述得到的2-(三氟乙酰基氨基)乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲、戊酰氯(50mmol，6.16mL)和吡啶(60.0mmol，4.85mL)得到化合物101(1.72mg，28％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，9H)，1.38(s，9H)，3.95(dd，J＝3.0，13.5Hz，1H)，4.89(dd，J＝3.7，13.5Hz，1H)，7.15(br d，J＝7.3Hz，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.92(br s，1H)，8.27(br s，1H). AP-MS(m/z)471(M--1). 參考例95(化合物102) 與參考例76的工序3同樣，由在參考例88的工序2中得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(100mg，0.333mmol)、異丁酰氯(140μL，1.33mmol)和吡啶(108μL，1.33mmol)得到化合物102(64.6mg，39％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.17(d，J＝6.9Hz，3H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)，3.05(s，3H)，3.10-3.30(m，3H)，4.01(dd，J＝4.8，14.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝7.8，14.2Hz，1H)，5.37(br s，1H)，7.26-7.40(m，5H). 參考例96(化合物103) 將在參考例95中得到的化合物102(40.0mg，0.0805mmol)溶解于甲醇(10mL)中。在此溶液中加入碳酸鉀(1.00g，7.24mmol)，激烈攪拌1h。過濾反應(yīng)液，濃縮過濾液之后加入氯仿、1mol/L的鹽酸和水，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)提純殘?jiān)玫交衔?03(24.2mg，84％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)，2.50(m，1H)，2.90(s，3H)，3.27(m，1H)，3.98(dd，J＝5.0，13.9Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.2，13.9Hz，1H)，5.35(br dd，J＝5.0，8.2Hz，1H)，7.26-7.40(m，5H)，8.02(br s，1H). 參考例97(化合物104) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3-(二甲基氨基)丙基苯基酮(910mg，4.26mmol)和硫代氨基脲(387mg，4.25mmol)得到3-(二甲基氨基)丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(491mg，46％)。
工序2與參考例76的工序3同樣，由如上所述得到的3-(二甲基氨基)丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(210mg，0.839mmol)、戊酰氯(496μL，3.78mmol)和吡啶(326μL，3.78mmol)得到化合物104(116mg，33％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.31(s，9H)，2.23-2.29(m，1H)，2.26(br s，3H)，2.27(br s，3H)，2.46(ddd，J＝8.8，4.3，11.3Hz，1H)，2.87(m，1H)，3.31(m，1H)，7.20-7.36(m，5H)，7.90(br s，1H). 參考例98(化合物105) 工序1與參考例1的工序2同樣，由3-甲氧甲酰基甲氧基丙基苯基酮(8.13g，42.3mmol)和硫代氨基脲(3.86g，42.3mmol)得到3-甲氧甲?；籽趸交搅虼s氨基脲(10.6g，94％)。
工序2與參考例76的工序3同樣，由如上所述得到的3-甲氧甲?；籽趸交搅虼s氨基脲(7.76g，29.2mmol)、戊酰氯(14.4mL，117mmol)和吡啶(11.3mL，140mmol)得到化合物105(9.70g，77％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，2.37(m，1H)，2.67(m，1H)，2.79(m，1H)，3.42(m，1H)，3.70(s，3H)，7.22-7.40(m，5H)，7.89(br s，1H). 參考例99(化合物106) 將氫氧化鈉(2.7g，67mmol)溶解于水(23mL)中，然后加入甲醇(30mL)攪拌。在此溶液中加入在參考例98中得到的化合物105(9.65g，22.3mmol)，在室溫下攪拌5h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸(20mL)和水(30mL)，過濾析出的白色結(jié)晶。用水和二異丙醚洗滌得到的結(jié)晶，減壓干燥得到化合物106(8.92g，96％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(s，9H)，1.33(s，9H)，2.43(m，1H)，2.44(m，1H)，2.66(m，1H)，2.88(m，1H)，3.44(m，1H)，7.23-7.40(m，5H)，7.92(br s，1H). 參考例100(化合物107) 將在參考例99中得到的化合物106(1.21g，2.88mmol)冷卻到0℃，加入草酰氯(5mL)，在0℃下反應(yīng)1h。從反應(yīng)液中減壓蒸出溶劑，將殘?jiān)M(jìn)行真空干燥。在殘?jiān)屑尤隩HF，在0℃下攪拌以后，加入4mol/L的氨-甲醇溶液(5mL，20mmol)，在室溫下攪拌3h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸(20mL)和水(30mL)，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，在得到的殘?jiān)屑尤攵惐?，過濾析出的白色結(jié)晶。用水和二異丙醚洗滌得到的結(jié)晶，減壓干燥得到化合物107(8.92g，96％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.17(s，9H)，1.28(s，9H)，1.81-2.03(m，1H)，2.15-2.30(m，1H)，2.49-2.75(m，1H)，2.95-3.20(m，1H)，6.80(br s，1H)，7.20-7.41(m，5H)，10.93(br s，2H). 參考例101(化合物108) 與參考例100同樣，由在參考例99中得到的化合物106(0.104g，0.248mmol)、草酰氯(5mL)、羥基胺鹽酸鹽(0.017g，0.245mmol)和三乙胺(0.062g，0.614mmol)得到化合物108(65mg，60％)。
APCI-MS m/z 433(M--1)。
參考例102(化合物109) 與參考例100同樣，由在參考例99中得到的化合物106(1.20g，2.86mmol)、草酰氯(5mL)和4mol/L的甲胺-甲醇溶液(10mL，40mmol)得到化合物109(1.08g，87％)。
AP-MS m/z 431(M--1)。
參考例103(化合物110) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3-(二甲基氨基羰基)丙基苯基酮(4.00g，18.7mmol)和硫代氨基脲(1.70g，18.7mmol)得到3-(二甲基氨基羰基)丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(3.67g，79％)。
工序2與參考例76的工序3同樣，由如上所述得到的3-(二甲基氨基羰基)丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(2.00g，7.99mmol)、戊酰氯(3.94mL，32.0mmol)和吡啶(3.11mL，38.4mmol)得到化合物110(1.64g，49％)。
AP-MS m/z 447(M++1)。
參考例104(化合物111) 與參考例100同樣，由在參考例99中得到的化合物106(51.8mg，0.124mmol)、草酰氯(0.5mL)、乙醇胺(7.58mg，0.248mmol)和三乙胺(18.8mg，0.186mmol)得到化合物111(480mg，84％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，2.16-2.25(m，1H)，2.65-2.79(m，2H)，3.33-3.44(m，3H)，3.72(m，2H)，6.18(br s，1H)，7.22-7.35(m，6H)，8.01(br s，1H). 參考例105(化合物112) 與參考例100同樣，由在參考例99中得到的化合物106(51.8mg，0.124mmol)、草酰氯(0.5mL)、正丁胺(18.14mg，0.248mmol)和三乙胺(18.8mg，0.186mmol)得到化合物112(400mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25-1.60(m，4H)，1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，2.16(m，1H)，2.69(m，2H)，3.25(m，2H)，3.67(m，1H)，5.62(br s，1H)，7.23-7.34(m，5H)，7.94(br s，1H). 參考例106(化合物113) 與參考例100同樣，由在參考例99中得到的化合物106(51.8mg，0.124mmol)、草酰氯(0.5mL)、環(huán)己胺(24.6mg，0.248mmol)和三乙胺(18.8mg，0.186mmol)得到化合物113(50mg，81％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.05-1.50(m，6H)，1.28(s，9H)，1.33(s，9H)，1.65-1.80(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.14(m，1H)，2.65(m，2H)，3.37(m，1H)，3.38(m，1H)，5.50(br s，1H)，7.10-7.38(m，5H)，7.93(br s，1H). 參考例107(化合物114) 工序1與參考例1的工序1同樣，由4-甲氧甲?；』交?0.588g，2.85mmol)和硫代氨基脲(0.260g，2.85mmol)得到4-甲氧甲?；』交搅虼s氨基脲(0.700g，88％)。
工序2與參考例76的工序3同樣，由如上所述得到的4-甲氧甲?；』交搅虼s氨基脲、戊酰氯(0.549mL，4.45mmol)和吡啶(0.431mL，5.34mmol)得到化合物114(318mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.51-1.60(m，1H)，2.10-2.30(m，2H)，2.44(m，2H)，3.03-3.17(m，1H)，3.68(s，3H)，7.20-7.36(m，5H)，7.95(br s，1H). 參考例108(化合物115) 與參考例99同樣，由在參考例107中得到的化合物114(254mg，0.567mmol)、氫氧化鈉(70.0mg，1.75mmol)、水(2mL)和乙醇(4mL)得到化合物115(234mg，95％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.65-1.75(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.50(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，7.23-7.35(m，6H)，7.92(br s，1H). 參考例109(化合物116) 與參考例100同樣，由在參考例108中得到的化合物115(50.0mg，0.115mmol)、草酰氯(0.5mL)和40％的甲胺-甲醇溶液(5mL)得到化合物116(0.028g，55％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.50-1.65(m，1H)，2.21-2.35(m，4H)，2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，3.13(m，1H)，5.71(br s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.97(br s，1H). 參考例110(化合物117) 與參考例100同樣，由在參考例108中得到的化合物115(51.5mg，0.119mmol)、草酰氯(0.5mL)和4mol/L的氨-甲醇溶液(5mL)得到化合物117(0.024g，47％)。
AP-MS m/z 431(M--1)。
參考例111(化合物118) 與參考例76的工序3同樣，由在參考例88的工序2中得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代氨基脲(1.00g，3.49mmol)、無水醋酸(659μL，6.98mmol)和吡啶(565μL，6.98mmol)得到化合物181(302mg，26％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.29(s，3H)，2.99(s，3H)，4.04(d，J＝14.0Hz，1H)，4.55(d，J＝14.0Hz，1H)，7.30-7.41(m，5H). AP-MS(m/z)329(M++1). 參考例112(化合物119) 將在參考例111中得到的化合物118(10.6mg，0.323mmol)溶解于THF(80mL)，加入二甲基氨基吡啶(7.9mg，0.0646mmol)和吡啶(7.8μL，0.0969mmol)，冷卻到0℃。在此溶液中加入戊酰氯(20μL，0.162mmol)，在0℃下攪拌5min，再在室溫下攪拌4h。在反應(yīng)液中加入水和1mol/L的鹽酸，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝12/1)提純殘?jiān)玫交衔?19(5.3mg，40％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，9H)，2.32(s，3H)，2.95(s，3H)，3.98(dd，J＝5.2，14.0Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.1，13.9Hz，1H)，5.40(m，1H)，7.29-7.40(m，5H)，8.11(br s，1H). 參考例113(化合物120) 將在參考例88的工序2中得到的2-(甲基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(300mg，1.05mmol)溶解于THF(18mL)，加入DMAP(641mg，5.25mmol)和戊酰氯(0.13mL，1.1mmol)，在室溫下攪拌。再分別在1h以后和在2h以后各加入戊酰氯(0.065mL，0.53mmol)，總共攪拌3.6h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)提純殘?jiān)?，得到化合?20(88mg，收率22％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.34(s，9H)，2.96(s，3H)，4.06(dd，J＝6.2，13.7Hz，1H)，4.19(br s，2H)，4.58(dd，J＝7.0，13.7Hz，1H)，5.20(t，J＝6.4Hz，1H)，7.27-7.55(m，5H). AP-MS(m/z)371(M++1). 參考例114(化合物121) 將6-溴己酸(469mg，2.41mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)，加入草酰氯(0.28mL，3.2mmol)，在室溫下攪拌2h。減壓濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)芙庥诙燃淄?15mL)，加入在參考例113中得到的化合物120(297mg，0.802mmol)和吡啶(0.20mL，2.4mmol)，在室溫下攪拌1h。將反應(yīng)液減壓濃縮以后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝30/1)提純殘?jiān)?，得到化合?21(315mg，收率72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.32(s，9H)，1.50(m，2H)，1.67(m，2H)，1.86(q，J＝6.7Hz，2H)，2.34(t，J＝7.3Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，4.63(dd，J＝8.2，13.6Hz，1H)，5.24(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)，8.40(br s，1H). AP-MS(m/z)547(M++1). 參考例115(化合物122) 將在參考例114中得到的化合物121(315mg，0.575mmol)溶解于N，N-二乙基甲酰胺(9.5mL)，加入疊氮化鈉(187mg，2.88mmol)，在80℃下攪拌2h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用組合薄層色譜(己烷/乙酸乙酯＝1/2)提純殘?jiān)?，得到化合?22(211mg，收率72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.32(s，9H)，1.42(m，2H)，1.55-1.74(m，4H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.28(t，J＝6.7Hz，2H)，4.13(dd，J＝7.2，14.3Hz，1H)，4.63(dd，J＝8.3，13.5Hz，1H)，5.21(dd，J＝5.2，8.0Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)，8.37(s，1H). AP-MS(m/z)510(M++1). 參考例116(化合物123) 將在參考例115中得到的化合物122(23.6mg，0.0463mmol)溶解于THF(1.0mL)，加入三苯基膦(36.4mg，0.139mmol)，在室溫下攪拌25min。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用組合薄層色譜(氯仿/甲醇/氨＝5/0.8/0.2)提純殘?jiān)?，得到化合?23(7.1mg，收率32％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.31(s，9H)，1.47(m，2H)，1.57(m，2H)，1.70(m，2H)，2.39(m，2H)，2.82(m，2H)，2.97(s，3H)，3.95(d，J＝13.7Hz，1H)，4.14(brs，3H)，4.65(d，J＝13.5Hz，1H)，7.24-7.35(m，5H). AP-MS(m/z)484(M++1). 參考例117(化合物124) 將在參考例116中得到的化合物123(5.0mg，0.010mmol)溶解于二氯甲烷(0.4mL)，加入吡啶(0.0025mL，0.031mmol)和乙酰氯(0.0015mL，0.021mmol)，在室溫下攪拌0.8h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)提純殘?jiān)?，得到化合?24(3.9mg，收率72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.32(s，9H)，1.37(m，2H)，1.53(m，2H)，1.69(m，2H)，1.98(s，3H)，2.39(t，J＝7.4Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.24(m，2H)，3.98(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，4.64(dd，J＝8.2，13.5Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.4，8.2Hz，1H)，5.68(m，1H)，7.24-7.38(m，5H)，9.08(s，1H). FAB-MS(m/z)526(M++1). 參考例118(化合物125) 工序1與參考例1的工序1同樣，由3’-羥基乙基苯基酮(279mg，2.05mmol)和4-乙基硫代氨基脲(242mg，2.03mmol)得到3’-羥基乙基苯基酮＝4-乙基硫代縮氨基脲(342mg，70％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的3’-羥基乙基苯基酮＝4-乙基硫代縮氨基脲(200mg，0.843mmol)、無水醋酸(260mg，2.53mmol)和吡啶(108μL，1.34mmol)得到化合物125(90mg，60％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)d(ppm)1.34(t，J＝8.4Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，2.29(s，3H)，2.35(s，3H)，3.40(br s，2H)，6.71(br s，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(br s，1H). 參考例119(化合物126) 與參考例65同樣，由在參考例118中得到的化合物125(187mg，0.515mmol)、甲醇(10mL)和碳酸鉀(1.00g，7.24mmol)得到化合物126(81mg，49％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)d(ppm)1.36(t，J＝8.4Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.27(s，3H)，2.31(s，3H)，3.38(br s，2H)，6.65(br s，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(br s，1H). 參考例120(化合物127) 將在參考例66中得到的化合物69(50.5mg，0.172mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)。在此溶液中加入三乙胺(17.4mg，0.172mmol)、異氰酸乙酯(13.6μL，0.172mmol)，在室溫下攪拌12h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸和水，用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用組合薄層色譜(氯仿/甲醇/水＝90/10/1)提純殘?jiān)玫交衔?27(53.3mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，2.09(s，3H)，2.22(s，3H)，2.35(s，3H)，3.31(m，2H)，5.03(br s，1H)，7.06(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.35(m，3H)，8.41(br s，1H). 參考例121(化合物128) 與參考例76的工序3同樣，由在參考例59的工序1中得到的3’-羥基乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(398mg，1.90mmol)、異丁酰氯(1.56mL，7.60mmol)和吡啶(721mg，9.12mmol)得到化合物128(500mg，63％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(d，J＝7.3Hz，6H)，2.34(s，3H)，2.51(m，1H)，2.78(m，1H)，3.18(m，1H)，7.00(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.13(br s，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.93(br s，1H). 參考例122(化合物129) 與參考例65同樣，由在參考例121中得到的化合物128(420mg，1.00mmol)和碳酸鉀(1.00g，7.24mmol)得到化合物129(298mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.11(d，J＝7.0Hz，3H)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H)，1.22(d，J＝7.0Hz，3H)，1.23(d，J＝7.0Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.51(m，1H)，3.20(m，1H)，5.60(br s，1H)，6.63(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.85(br s，1H)，6.94(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(br t，J＝7.9Hz，1H)，8.00(br s，1H). 參考例123(化合物130) 與參考例76的工序3同樣，由在參考例53的工序1中得到的2’-氯乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(253mg，1.11mmol)、戊酰氯(546μL，4.44mmol)和吡啶(389μL，4.80mmol)得到化合物130(389mg，88％) 1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.30(s，9H)，2.35(s，3H)，7.20-7.27(m，2H)，7.35-7.43(m，2H)，7.95(br s，1H). 參考例124(化合物131) 與參考例76的工序3同樣，由在參考例53的工序1中得到的2’-氯乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(400mg，1.89mmol)、異丁酰氯(594μL，5.67mmol)和吡啶(538mg，6.80mmol)得到化合物131(389mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.10(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.52(m，1H)，3.18(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)，7.96(br s，1H). 參考例125(化合物132) 工序1與參考例1的工序1同樣，由1-(5-溴-2-噻吩基)乙酮(630mg，3.07mmol)和硫代氨基脲(281mg，3.07mmol)得到1-(5-溴-2-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲(7.33mg，86％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1-(5-溴-2-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲(2.11mg，3.07mmol)和無水醋酸(10mL)得到化合物132(158mg，58％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，2.36(s，3H)，6.84(br s，1H)，6.86(br s，1H)，8.29(br s，1H). 參考例126(化合物133) 工序1與參考例1的工序1同樣，由1-(3-溴-2-噻吩基)乙酮(108mg，0.388mmol)和硫代氨基脲(36.5mg，0.399mmol)得到1-(3-溴-2-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1-(3-溴-2-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲和無水醋酸(10mL)得到化合物133(139mg，99％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)d(ppm)2.04(s，3H)，2.14(s，3H)，2.27(s，3H)，6.96(brs，1H)，7.07(br s，1H)，9.08(br s，1H). 參考例127(化合物134) 工序1與參考例1的工序1同樣，由1-(3-氯-2-噻吩基)乙酮(137mg，0.853mmol)和硫代氨基脲(78mg，0.853mmol)得到1-(3-氯-2-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的1-(3-氯-2-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲和無水醋酸(10mL)得到化合物134(158mg，58％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，2.43(s，3H)，6.89(d，J＝5.3Hz，1H)，7.18(d，J＝5.3Hz，1H)，8.28(br s，1H). 參考例128(化合物135) 工序1與參考例1的工序1同樣，由1-(3-氯-2-噻吩基)乙酮(92.9mg，0.578mmol)和硫代氨基脲(52.9mg，0.578mmol)得到1-(3-氯-2-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲(96.1mg，71％)。
工序2與參考例76的工序3同樣，由如上所述得到的1-(3-氯-2-噻吩基)乙酮＝硫代縮氨基脲(86.9mg，0.372mmol)、戊酰氯(138μL，1.12mmol)和吡啶(108μL，1.34mmol)得到化合物134(90mg，60％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.33(s，9H)，1.35(s，9H)，2.43(s，3H)，6.90(d，J＝6.3Hz，1H)，7.20(d，J＝6.3Hz，1H)，7.97(br s，1H). 參考例129(化合物136) 將在參考例11中得到的化合物14(41mg，0.17mmol)溶解于乙腈(0.5mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(0.114mg，0.522mmol)和DMAP(43mg，0.35mmol)，在室溫下攪拌1h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)提純殘?jiān)?，得到化合?36(24mg，41％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.47(s，9H)，2.21(s，3H)，2.40(s，3H)，7.14-7.48(m，6H). AP-MS(m/z)334(M--1). 參考例130(化合物137) 將在參考例11中得到的化合物14(74mg，0.31mmol)溶解于DMF(2mL)，加入60％的氫化鈉(50mg，1.3mmol)和二甲基氨基甲酰氯(0.116mL，1.26mmol)，在室溫下攪拌1h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝40/1，然后是乙酸乙酯/正己烷＝3/1)提純殘?jiān)?，得到化合?37(44mg，46％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.23(s，3H)，2.37(s，3H)，3.00(s，6H)，7.20-7.45(m，5H). AP-MS(m/z)307(M++1). 參考例131(化合物138) 工序1將溴化銅(II)(130mg，0.583mmol)溶解于乙腈(5.4mL)中，在冰冷下加入亞硝酸叔丁酯(0.093mL，0.78mmol)，攪拌10min后，加入在參考例11中得到的化合物14(180mg，0.486mmol)，邊緩慢升溫到室溫一邊攪拌1h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/18)提純殘?jiān)?，得?-乙?；?5-溴-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二嗪(145mg，84％)。
工序2將如上所述得到的3-乙?；?5-溴-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二嗪(50mg，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，加入哌啶(0.033mL，0.33mmol)，在室溫下攪拌20min。再在反應(yīng)液中加入哌啶(0.165mL，1.67mmol)，在同樣溫度下攪拌5.5h、在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿)提純殘?jiān)?，得到化合?38(12mg，24％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.60(m，6H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，3.24(m，4H)，7.20-7.39(m，3H)，7.45(m，2H). AP-MS(m/z)304(M++1). 參考例132(化合物139) 與參考例131的工序2同樣，由在參考例131的工序1中得到的3-乙?；?5-溴-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二嗪(61mg，0.20mmol)和4-甲基哌啶(0.483mL，4.08mmol)得到化合物139(38mg，59％) 1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.44-1.71(m，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.88(m，2H)，3.61(m，2H)，7.20-7.49(m，3H)，7.46(m，2H). AP-MS(m/z)318(M++1). 參考例133(化合物140) 將在參考例111中得到的化合物118(50mg，0.15mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入吡啶(0.031mL，0.38mmol)和己酰氯(0.053mL，0.38mmol)，在室溫下攪拌2.5h。再在反應(yīng)液中加入吡啶(0.012mL，0.15mmol)和己酰氯(0.021mL，0.15mmol)，在同樣溫度下攪拌1h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝15/1)提純殘?jiān)?，得到化合?40(52mg，80％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.90(t，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.41(m，4H)，1.64(m，2H)，2.31(s，3H)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.98(dd，J＝5.4，13.9Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.1，13.9Hz，1H)，5.38(dd，J＝5.4，8.1Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)，8.02(s，1H). AP-MS(m/z)427(M++1). 參考例134(化合物141) 與參考例133同樣，由在參考例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.062mL，0.78mmol)和巴豆酰氯(0.075mL，0.78mmol)得到化合物141(22mg，18％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.91(dd，J＝1.7，7.0Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.97(s，3H)，3.99(dd，J＝5.6，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.6，13.9Hz，1H)，5.51(dd，J＝5.6，7.6Hz，1H)，5.86(dd，J＝1.7，15.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.0，15.2Hz，1H)，7.22-7.41(m，5H)，8.49(s，1H). AP-MS(m/z)397(M++1). 參考例135(化合物142) 與參考例133同樣，由在參考例111中得到的化合物118(50mg，0.15mmol)、吡啶(0.062mL，0.76mmol)和環(huán)丙烷羰基氯(0.070mL，0.76mmol)得到化合物142(42mg，70％)。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)0.87-0.98(m，4H)，1.77(m，1H)，2.28(s，3H)，3.01(s，3H)，3.97(d，J＝14.0Hz，1H)，4.55(d，J＝14.0Hz，1H)，7.22-7.42(m，5H). AP-MS(m/z)397(M++1). 參考例136(化合物143) 與參考例133同樣，由在參考例111中得到的化合物118(80mg，0.24mmol)、吡啶(0.069mL，0.85mmol)和2-乙酰氧基異丁酰氯(0.12mL，0.85mmol)得到化合物143(24mg，22％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.65(s，3H)，1.67(s，3H)，2.15(s，3H)，2.32(s，3H)，2.97(s，3H)，3.99(dd，J＝5.5，14.0Hz，1H)，4.61(dd，J＝8.1，14.0Hz，1H)，5.39(dd，J＝5.5，8.1Hz，1H)，7.29-7.46(m，5H)，8.53(s，1H). AP-MS(m/z)457(M++1). 參考例137(化合物144) 將在參考例136中得到的化合物143(21mg，0.045mmol)溶解于甲醇(1.6mL)和水(0.8mL)混和溶劑中，加入氫氧化鋰(11mg，0.45mmol)，在室溫下攪拌3.5h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝9/1)提純殘?jiān)玫交衔?44(11mg，56％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.44(s，3H)，1.48(s，3H)，2.32(s，3H)，2.85(br s，1H)，2.97(s，3H)，3.98(dd，J＝5.6，13.9Hz，1H)，4.63(dd，J＝7.8，13.9Hz，1H)，5.53(dd，J＝5.6，7.8Hz，1H)，7.25-7.42(m，5H)，9.36(s，1H). AP-MS(m/z)415(M++1). 參考例138(化合物145) 與參考例133同樣，由在參考例111中得到的化合物118(50mg，0.15mmol)、吡啶(0.031mL，0.38mmol)和甲氧基乙酰氯(0.035mL，0.38mmol)得到化合物145(53mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.32(s，3H)，2.96(s，3H)，3.49(s，3H)，4.00(s，2H)，4.00(dd，J＝5.8，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.8，13.9Hz，1H)，5.46(dd， J＝5.8，7.8Hz，1H)，7.25-7.44(m，5H)，8.94(s，1H). AP-MS(m/z)401(M++1). 參考例139(化合物146) 與參考例133同樣，由在參考例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.062mL，0.76mmol)和氯乙酰氯(0.061mL，0.76mmol)得到化合物146(105mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，2.97(s，3H)，4.02(dd，J＝5.6，14.0Hz，1H)，4.11(d，J＝15.9Hz，1H)，4.18(d，J＝15.9Hz，1H)，4.62(dd，J＝7.8，14.0Hz，1H)，5.28(dd，J＝5.6，7.8Hz，1H)，7.22-7.43(m，5H)，8.87(s，1H). AP-MS(m/z)405(M++1). 參考例140(化合物147) 將在參考例139中得到的化合物146(50mg，0.12mmol)溶解于甲醇(1mL)中，加入50％的二甲胺水溶液(0.033mL)，在室溫下攪拌1h。再在反應(yīng)液中加入50％的二甲胺水溶液(0.033mL)，在同樣溫度下攪拌1.5h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/丙酮＝1/1)提純殘?jiān)?，得到化合?47(20mg，39％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，2.38(s，6H)，2.96(s，3H)，3.06(d，J＝17.3Hz，1H)，3.10(d，J＝17.3Hz，1H)，4.00(d，J＝13.9Hz，1H)，4.61(d，J＝13.9Hz，1H)，5.36(br，1H)，7.25-7.41(m，5H). AP-MS(m/z)414(M++1). 參考例141(化合物148) 與參考例133同樣，由在參考例111中得到的化合物118(297mg，0.903mmol)、吡啶(0.183mL，2.26mmol)和4-(氯甲?；?丁酸甲酯(0.312mL，2.26mmol)得到化合物148(304mg，74％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.00(m，2H)，2.32-2.56(m，4H)，2.34(s，3H)，2.99(s，3H)，3.71(s，3H)，4.01(dd，J＝5.4，13.9Hz，1H)，4.63(dd，J＝7.9，13.9Hz，1H)，5.45(m，1H)，7.21-7.49(m，5H)，8.54(s，1H). AP-MS(m/z)457(M++1). 參考例142(化合物149) 與參考例137同樣，在用一水合氫氧化鋰(206mg，4.91mmol)處理在參考例141中得到的化合物148(262mg，0.573mmol)，然后在反應(yīng)液中加入冰和0.5mol/L的鹽酸，用氯仿和甲醇混和溶劑萃取。濃縮有機(jī)層之后，用硅凝膠柱子色譜(氯仿/甲醇＝43/7)提純殘?jiān)?，得到化合?49(222mg，88％)。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)1.89(m，2H)，2.28(s，3H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.99(d，J＝14.0Hz，1H)，4.56(d， J＝14.0Hz，1H)，7.20-7.45(m，5H). AP-MS(m/z)441(M--1). 參考例143(化合物150) 將在參考例142中得到的化合物149(83mg，0.19mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(3.2mL)，加入亞硫酰氯(3.2mL)，在60℃下攪拌2.5h。在減壓濃縮反應(yīng)液以后，用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)提純殘?jiān)?，得到化合?50(61mg，76％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.09(m，2H)，2.29(s，3H)，2.80(t，J＝6.5Hz，4H)，3.05(s，3H)，3.95(dd，J＝3.7，13.9Hz，1H)，4.82(dd，J＝9.6，13.9Hz，1H)，5.70(dd，J＝3.7，9.6Hz，1H)，7.29-7.47(m，3H)，7.58(m，2H). AP-MS(m/z)425(M++1). 參考例144(化合物151) 與參考例133同樣，由在參考例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.062mL，0.76mmol)和4-溴丁酰氯(0.088mL，0.76mmol)得到化合物151(113mg，78％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.20(m，2H)，2.31(s，3H)，2.55(t，J＝6.9Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.47(t，J＝6.2Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.9，13.9Hz，1H)，5.37(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.23-7.42(m，5H)，8.18(s，1H). AP-MS(m/z)476(M--1). 參考例145(化合物152) 將在參考例144中得到的化合物151(70mg，0.15mmol)溶解于DMF(1.8mL)中，加入60％的氫化鈉(9mg，0.2mmol)，在室溫下攪拌2h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝9/1)提純殘?jiān)?，得到化合?52(51mg，88％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.20(m，2H)，2.35(s，3H)，2.57(m，2H)，2.95(s，3H)，3.93(m，2H)，3.99(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝8.1，13.9Hz，1H)，5.33(dd，J＝5.5，8.1Hz，1H)，7.25-7.44(m，5H). AP-MS(m/z)397(M++1). 參考例146(化合物153) 與參考例133同樣，由在參考例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.087mL，1.1mmol)和5-溴戊酰氯(0.143mL，1.07mmol)得到化合物153(120mg，80％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.75-1.98(m，4H)，2.31(s，3H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.40(t，J＝6.2Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.9，13.9Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.23-7.42(m，5H)，8.22(s，1H). AP-MS(m/z)491，493(M++1). 參考例147(化合物154) 與參考例145同樣，由在參考例146中得到的化合物153(60mg，0.12mmol)和60％的氫化鈉(7mg，0.2mmol)得到化合物154(36mg，72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.81-2.02(m，4H)，2.36(s，3H)，2.54(m，2H)，2.94(s，3H)，3.85(m，2H)，3.95(dd，J＝4.8，13.8Hz，1H)，4.56(dd，J＝8.4，13.8Hz，1H)，5.41(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，7.25-7.41(m，5H). AP-MS(m/z)411(M++1). 參考例148(化合物155) 與參考例133同樣，由在參考例111中得到的化合物118(99mg，0.30mmol)、吡啶(0.061mL，0.75mmol)和6-溴己酰氯(0.115mg，0.754mmol)得到化合物155(122mg，80％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.40-1.77(m，4H)，1.87(m，2H)，2.31(s，3H)，2.35(t，J＝7.4Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.4，14.0Hz，1H)，4.60(dd，J＝7.9，14.0Hz，1H)，5.36(dd，J＝5.4，7.9Hz，1H)，7.20-7.43(m，5H)，8.06(s，1H). AP-MS(m/z)505，507(M++1). 參考例149(化合物156) 與參考例145同樣，由在參考例148得到的化合物155(63mg，0.12mmol)和60％氫化鈉(7mg，0.2mmol)得到化合物156(17mg，32％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.55-1.78(m，6H)，2.19(s，3H)，2.68(m，2H)，2.95(s，3H)，3.87(dd，J＝7.9，13.7Hz，1H)，4.12(m，2H)，4.29(dd，J＝5.6，13.7Hz，1H)，7.20-7.41(m，6H). AP-MS(m/z)425(M++1). 參考例150(化合物157) 將在參考例92中得到的化合物99(1.50g，3.21mmol)溶解于甲醇(30mL)中，在50℃下緩慢地加入硼氫化鈉(1.21g，32.0mmol)，在同樣溫度下攪拌1.5h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(氯仿/甲醇＝20/1)提純殘?jiān)玫交衔?57(0.26g，21％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.31(s，9H)，2.62(m，1H)，2.94(s，3H)，3.22(m，1H)，3.41(m，1H)，3.61(m，1H)，4.21(s，2H)，4.79(m，1H)，7.19-7.38(m，5H). AP-MS(m/z)385(M++1). 參考例151(化合物158) 與參考例133同樣，由在參考例150中得到的化合物157(97mg，0.25mmol)、吡啶(0.051mL，0.63mmol)和4-溴丁酰氯(0.073mL，0.63mmol)得到化合物158(114mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.32(s，9H)，2.22(m，2H)，2.58(t，J＝7.4Hz，2H)，2.65(m，1H)，2.97(s，3H)，3.27(m，1H)，3.39(m，1H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，3.62(m，1H)，4.45(br t，1H)，7.21-7.39(m，5H)，8.00(s，1H). AP-MS(m/z)533，535(M++1). 參考例152(化合物159) 與參考例145同樣，由在參考例151中得到的化合物158(110mg，0.206mmol)和60％的氫化鈉(12mg，0.31mmol)得到化合物159(64mg，68％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.34(s，9H)，2.23(m，2H)，2.56(m，2H)，2.61(m，1H)，2.97(s，3H)，3.27(m，1H)，3.40(m，1H)，3.63(m，1H)，3.98(m，2H)，4.01(br t，J＝3.5Hz，1H)，7.20-7.37(m，5H). AP-MS(m/z)453(M++1). 參考例153(化合物160) 將在參考例112中得到的化合物119(21mg，0.052mmol)溶解于甲苯(1mL)和THF(1mL)的混和溶劑中，加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二二氧磷基-2，4-二硫化物(Lawesson試劑)(43mg，0.11mmol)，在90℃下攪拌5h。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)提純反應(yīng)液，得到化合物160(15mg，67％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(s，9H)，2.76(s，3H)，3.08(s，3H)，4.08(dd，J＝7.3，13.8Hz，1H)，5.03(t，J＝7.3Hz，1H)，5.54(dd，J＝7.3，13.8Hz，1H)，7.26-7.42(m，5H)，8.16(s，1H). AP-MS(m/z)429(M++1). 參考例154(化合物161) 與參考例100同樣，由在參考例99中得到的化合物106(0.165g，0.393mmol)、草酰氯(2mL)、2-(甲基氨基)乙醇(295mg，3.93mmol)和三乙胺(476mg，4.72mmol)得到化合物161(70mg，37％)。
AP-MS m/z 475(M--1)。
參考例155(化合物162) 與參考例100同樣，由在參考例99中得到的化合物106(0.165g，0.393mmol)、草酰氯(2mL)和二乙醇胺(413mg，3.93mmol)得到化合物162(135mg，68％)。
AP-MS m/z 507(M++1)。
參考例156(化合物163和化合物164) 與參考例100同樣，由在參考例99中得到的化合物106(0.099g，0.237mmol)、草酰氯(1.25mL)和3-氨基-1，2-丙二醇(92μL，1.19mmol)得到化合物163(6.2mg，5％)和化合物164(36.1mg，31％)。
化合物163AP-MS m/z 493(M++1)。
化合物164AP-MS m/z 493(M++1)。
參考例157(化合物165) 與參考例100同樣，由在參考例108中得到的化合物115(0.102g，0.236mmol)、草酰氯(1.25mL)和2-氨基乙醇(144mg，2.36mmol)得到化合物165(37mg，33％)。
AP-MS m/z 477(M++1)。
參考例158(化合物166) 將在參考例98中得到的化合物105(0.200g，0.461mmol)溶解于THF(2mL)中，在0℃下加入氫化鋰鋁(30mg，0.791mmol)，在室溫下攪拌2h。在反應(yīng)液西加入水和30％的氫氧化鈉水溶液，過濾出不溶物，凝縮過濾液。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝9/1)提純殘?jiān)玫交衔?66(64.0mg，34％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.65(m，1H)，2.08(m，1H)，2.33(m，1H)，3.16(m，1H)，3.78(m，2H)，7.21-7.38(m，5H)，7.95(br s，1H). AP-MS(m/z)404(M--1). 參考例159(化合物167) 將在參考例158中得到的化合物166(0.0488g，0.110mmol)溶解于N’N-二甲基乙酰胺(0.5mL)，在0℃下一邊攪拌一邊加入氨基磺酰氯(51.1mg，0.442mmol)，在0℃下攪拌20min。在反應(yīng)液中加入水并攪拌以后，過濾析出的固體，減壓干燥。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝30/1)提純得到的固體，得到化合物167(30.2mg，57％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，1.89(m，1H)，2.14(m，1H)，2.38(m，1H)，3.32(m，1H)，4.28(m，1H)，4.43(m，1H)，5.08(br s，1H)，7.29(m，5H)，7.93(br s，1H). AP-MS(m/z)483(M--1). 參考例160(化合物168和化合物169) 工序1將2-氨基乙基苯基酮鹽酸鹽(4.56g，26.6mmol)溶解于二氯甲烷(250mL)中，加入三乙胺(9.30mL，66.7mmol)，在室溫下攪拌10min。將反應(yīng)液冷卻到0℃以后，加入氯甲烷磺酰氯(純度90％，3.60mL，36.3mmol)，在同樣溫度下攪拌1h。在反應(yīng)液中加入2mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。在殘?jiān)屑尤攵颐?，過濾析出的結(jié)晶，干燥得到2-(氯甲磺?；被?乙基苯基酮(5.00g，76％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.67(s，2H)，4.94(s，2H)，7.54(t，J＝8.1Hz，2H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，2H)，8.01(br s，1H). AP-MS(m/z)247(M+). 工序2將如上所述得到的2-(氯甲磺?；被?乙基苯基酮(1.00g，4.05mmol)和硫代氨基脲鹽酸鹽(1.03g，8.07mmol)溶解于甲醇(60mL)中，加入濃鹽酸(1.00mL)，在60℃下攪拌2h。濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑尤胩妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提純殘?jiān)?，得?-(氯甲磺酰基氨基)乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(0.51g，40％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.17(s，2H)，4.93(s，2H)，7.37-7.42(m，3H)，7.52-7.56(m，2H)，8.13(br s，1H)，8.48(br，2H)，8.85(br s，1H). AP-MS(m/z)319(M+). 工序3將如上所述得到的2-(氯甲磺?；被?乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(7.48g，23.4mmol)溶解于氯仿(250mL)，加入吡啶(11.4mL，141mmol)和戊酰氯(8.70mL，70.6mmol)，在室溫下攪拌30min。在反應(yīng)液中加入無水醋酸(4.40mL，46.6mmol)，再在室溫下攪拌15h。在反應(yīng)液中加入2mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提純殘?jiān)玫交衔?68(3.56g，25％)。
化合物168 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.16(s，9H)，2.23(s，3H)，4.00(dd，J＝11.3，8.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝11.3，2.5Hz，1H)，4.91(d，J＝12.0Hz，1H)，4.97(d，J＝12.0Hz，1H)，7.28-7.39(m，5H)，8.10(br s，1H)，11.2(br s，1H). AP-MS(m/z)446(M+). 化合物169 [見原文第168 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.95(d，J＝14.3Hz，1H)，4.45(d，J＝14.3Hz，1H)，4.91(d，J＝12.0Hz，1H)，4.97(d，J＝12.0Hz，1H)，7.25-7.39(m，5H)，8.08(br s，1H)，11.6(br s，1H). AP-MS(m/z)404(M+). 參考例161(化合物170和化合物171) 工序1將2-氨基乙基苯基酮鹽酸鹽(1.00g，5.85mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(2.50mL，17.9mmol)，在室溫下攪拌10min。將反應(yīng)液冷卻到0℃以后，加入氯乙烷磺酰氯(0.92mL，8.80mmol)，在同樣溫度下攪拌15min。在反應(yīng)液中加入2mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ驼和榈幕旌腿軇?，結(jié)晶得到2-(乙烯基磺酰胺基)乙基苯基酮(0.42g，32％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)4.54(d，J＝4.5Hz，2H)，5.42(br s，1H)，5.94(d，J＝9.9Hz，1H)，6.28(d，J＝16.5Hz，1H)，6.53(br dd，J＝16.2，9.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，3H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.93(t，J＝5.1Hz，1H). AP-MS(m/z)225(M+). 工序2將如上所述得到的2-(乙烯基磺酰胺基)乙基苯基酮(0.32g，1.42mmol)和硫代氨基脲鹽酸鹽(0.27g，2.13mmol)溶解于甲醇(20mL)中，加入濃鹽酸(2滴)，在室溫下攪拌3h。濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提純殘?jiān)玫?-(乙烯基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(0.25g，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)4.10(s，2H)，5.97(d，J＝9.9Hz，1H)，6.25(d，J＝16.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝16.8，9.9Hz，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.52-7.53(m，3H)，7.81(br s，1H)，8.70(m，1H). AP-MS(m/z)297(M+). 工序3將如上所述得到的2-(乙烯基磺酰胺基)乙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(0.25g，0.83mmol)溶解于丙酮(10mL)中，加入吡啶(0.34mL，4.17mmol)和戊酰氯(0.31mL，2.50mmol)，在室溫下攪拌30min。在反應(yīng)液中加入無水醋酸(0.16mL，1.66mmol)，再在室溫下攪拌3天。濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑尤?mol/L的鹽酸，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)提純殘?jiān)玫交衔?70(0.18g，52％)和化合物171(0.10g，26％)。
化合物170 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，9H)，2.31(s，3H)，3.87(dd，J＝13.4，5.0Hz，1H)，4.45(dd，J＝13.4，7.9Hz，1H)，5.57(br s，1H)，5.92(d，J＝9.9Hz，1H)，6.25(d，J＝16.5Hz，1H)，6.49(dd，J＝16.5，9.9Hz，1H)，7.27-7.34(m，5H)，8.22(br s，1H). AP-MS(m/z)424(M+). 化合物171 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，3.85(dd，J＝13.5，4.8Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.5，8.1Hz，1H)，5.29(br s，1H)，5.93(br d，J＝9.9Hz，1H)，6.27(br d，J＝16.5Hz，1H)，6.53(br dd，J＝16.4，9.6Hz，1H)，7.27-7.34(m，5H)，8.06(br s，1H). AP-MS(m/z)466(M+). 參考例162(化合物172) 將在參考例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)溶解于乙腈(3mL)中，加入嗎啉(0.10mL)，在80℃下攪拌2h。濃縮反應(yīng)液以后，用硅凝膠柱子色譜(氯仿/甲醇＝10/1)提純殘?jiān)玫交衔?72(0.04g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，9H)，2.33(s，3H)，2.42-2.45(m，4H)，2.78(dquin，J＝16.5，6.0Hz，2H)，3.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65-3.68(m，4H)，4.04(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，4.55(dd，J＝14.1，7.5Hz，1H)，5.73(br s，1H)，7.30-7.38(m，5H)，8.05(br s，1H). AP-MS(m/z)511(M+). 參考例163(化合物173) 與參考例162同樣，由在參考例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)和乙胺水溶液(0.10mL)得到化合物173(0.03g，66％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.10(t，J＝6.9Hz，3H)，1.27(s，9H)，2.32(s，3H)，2.65(quin，J＝7.2Hz，2H)，3.05-3.09(m，2H)，3.18-3.20(m，2H)，4.00(d，J＝13.5Hz，1H)，4.55(d，J＝13.8Hz，1H)，7.30-7.37(m，5H)，8.07(br s，1H). AP-MS(m/z)470(M++1). 參考例164(化合物174) 與參考例162同樣，由在參考例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)和2mol/L的二甲胺甲醇溶液(0.10mL)得到化合物174(0.03g，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.26(s，9H)，2.24(s，6H)，2.31(s，3H)，2.71-2.81(m，2H)，3.12-3.19(m，2H)，4.00(d，J＝13.5Hz，1H)，4.56(d，J＝13.5Hz，1H)，6.00(br s，1H)，7.31-7.36(m，5H)，8.06(brs，1H). AP-MS(m/z)469(M+). 參考例165(化合物175) 與參考例162同樣，由在參考例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)和2-氨基乙醇(0.10mL)得到化合物175(0.03g，52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.26(s，9H)，2.35(s，3H)，2.65-2.78(m，2H)，3.08-3.30(m，4H)，3.64(t，J＝5.1Hz，2H)，3.98(d，J＝13.5Hz，1H)，4.54(d，J＝13.5Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)，8.25(br s，1H). AP-MS(m/z)485(M+). 參考例166(化合物176) 與參考例162同樣，由在參考例161的工序3中得到的化合物171(0.05g，0.11mmol)和70％的乙胺水溶液(0.1mL)得到化合物176(0.01g，26％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.18(m，3H)，1.28(s，9H)，1.34(s，9H)，2.63(quin，J＝7.0Hz，2H)，2.73(br q，J＝6.3Hz，1H)，2.84(br q，J＝6.2Hz，1H)，3.18(br t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，4.58(d，J＝13.2Hz，1H)，5.85(br s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，8.02(br s，1H). AP-MS(m/z)512(M++1). 參考例167(化合物177) 與參考例162同樣，由在參考例161的工序3中得到的化合物171(0.05g，0.11mmol)和2mol/L的二甲胺甲醇溶液(0.10mL)得到化合物177(0.02g，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.28(s，9H)，1.34(s，9H)，2.25(s，6H)，2.73(br q，J＝6.3Hz，1H)，2.84(br q，J＝6.2Hz，1H)，3.18(br t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，4.58(d，J＝13.2Hz，1H)，5.85(br s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，8.02(br s，1H). AP-MS(m/z)512(M++1). 參考例168(化合物178) 與參考例11同樣，由在參考例98的工序1中得到的甲氧甲酰基丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(0.144g，0.543mmol)、無水醋酸(77μL，0.814mmol)和吡啶(79μL，0.977mmol)得到化合物178(64.0mg，38％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.13(s，3H)，2.20-2.70(m，4H)，3.61(s，3H)，6.52(br s，2H)，7.20-7.35(m，5H). 參考例169(化合物179) 與參考例15同樣，由在參考例168中得到的化合物178(0.0200g，0.0650mmol)、戊酰氯(16μL，0.130mmol)和吡啶(15μL，0.182mmol)得到化合物179(24.0g，94％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(s，9H)，2.10(s，3H)，2.17-2.75(m，4H)，3.57(s，3H)，7.18-7.32(m，5H)，8.02(br s，1H). AP-MS(m/z)390(M--1). 參考例170(化合物180) 將在參考例93中得到的化合物100(304mg，0.0690mmol)和七水合氯化鈰(257mg，0.690mmol)溶解于甲醇(800mL)中，每次少量加入硼氫化鈉(522mg，13.8mmol)，在室溫下攪拌20min。減壓濃縮反應(yīng)液，加入1mol/L的鹽酸(100mL)，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(氯仿/丙酮/乙酸乙酯/正己烷＝9/1/1/1)提純殘?jiān)?，得到化合?80(217mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.14(t，J＝7.0Hz，6H)，2.68(m，1H)，2.98(s，3H)，3.27(m，2H)，3.44(m，1H)，3.63(m，1H)，4.18(br s，2H)，4.51(br s，1H)，7.30(m，5H). AP-MS(m/z)371(M++1). 參考例171(化合物181) 與參考例15同樣，由在參考例170中得到的化合物180(100mg，0.270mmol)、吡啶(65.4μL，0.810mmol)和戊酰氯(83.4μL，0.676mmol)得到化合物181(87.3mg，71％)。
AP-MS m/z 455(M++1)。
參考例172(化合物182) 將在參考例170中得到的化合物180(60.6mg，0.170mmol)溶解于二氯甲烷中，加入吡啶(63.2μL，0.788mmol)和5-溴戊酰氯(23.0μL，0.172mmol)，在室溫下攪拌5h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。將殘?jiān)芙庥贒MSO(0.3mL)中，加入醋酸鈉(58.7mg)，在100℃下攪拌5min。在反應(yīng)液中加入水(20mL)和1mol/L的鹽酸(20mL)，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/丙酮/乙酸乙酯/正己烷＝9/1/1/1)提純殘?jiān)?，得到化合?82(42.5mg，45％)。
AP-MS m/z 453(M++1)。
參考例173(化合物183) 將在參考例170中得到的化合物180(100mg，0.270mmol)和吡啶(31.5μL，0.389mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，在0℃下加入4-溴丁酰氯(37.5μL，0.324mmol)，在室溫下攪拌5h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。在殘?jiān)屑尤爰状?20mL)和碳酸鉀(1.0g)，在室溫下激烈攪拌20min。在反應(yīng)液中加入水和1mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(氯仿/丙酮/乙酸乙酯/正己烷＝9/1/1/1)提純殘?jiān)玫交衔?83(27.6mg，37％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.15(d，J＝6.6Hz，6H)，2.22(m，2H)，2.55-2.67(m，3H)，2.94(s，3H)，3.31-3.47(m，3H)，3.61(m，1H)，3.91-3.98(m，2H)，5.0(br s，1H)，7.20-7.35(m，5H). AP-MS(m/z)437(M--1). 參考例174(化合物184) 與參考例173同樣，在用吡啶(88.0μL，1.09mmol)和5-溴戊酰氯(121μL，0.908mmol)處理在參考例170中得到的化合物180(84.1mg，0.227mmol)以后，通過甲醇和碳酸鉀(1.0g)處理，得到化合物184(89.1mg，81％)。
AP-MS m/z 485(M++1)。
參考例175(化合物185) 與參考例92的工序3同樣，由3-(甲基磺酰胺基)丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(14.4g，47.9mmol)、丙酰氯(16.7mL，192mmol)和吡啶(18.6mL，230mmol)得到化合物185(16.7mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.12(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，2.37(m，2H)，2.63(m，3H)，2.96(s，3H)，3.35(m，2H)，3.58(m，1H)，4.55(br s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，8.01(br s，1H). 參考例176(化合物186) 與參考例170同樣，由在參考例175中得到的化合物185(16.7g，40.5mmol)、七水合氯化鈰(15.1g，40.5mmol)和硼氫化鈉(12.8g，338mmol)得到化合物186(11.7g，81％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.13(t，J＝8.7Hz，3H)，2.61-2.71(m，3H)，2.97(s，3H)，3.27-3.47(m，2H)，3.60-3.67(m，1H)，4.21(br s，2H)，4.65(brs，1H)，7.26-7.36(m，5H). 參考例177(化合物187) 與參考例15同樣，由在參考例176中得到的化合物186(96.0mg，0.269mmol)、吡啶(65.4μL，0.810mmol)和戊酰氯(83.4μL，0.676mmol)得到化合物187(90.3mg，76％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.13(t，J＝6.0Hz，3H)，1.28(s，9H)，2.66(m，3H)，2.97(s，3H)，3.35(m，2H)，3.61(m，1H)，4.58(br s，1H)，7.32(m，5H)，8.08(br s，1H). AP-MS(m/z)441(M++1). 參考例178(化合物188) 將在實(shí)施例176中得到的化合物186(100mg，0.221mmol)溶解于二氯甲烷中，加入吡啶(85μL，1.05mmol)和4-溴丁酰氯(110μL，0.949mmol)，在室溫下攪拌5h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。將殘?jiān)芙庥诩状?50mL)，加入碳酸鉀(1.0g，7.24mmol)，進(jìn)行激烈的攪拌。1.5h以后過濾反應(yīng)液，減壓濃縮過濾液。在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?，依次?mol/L的鹽酸和水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。用組合薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)提純殘?jiān)?，得到化合?88(42.5mg，45％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，2.19(m，2H)，2.50-2.81(m，5H)，2.96(s，3H)，3.35(m，2H)，3.59(m，1H)，3.93(m，2H)，4.52(br s，1H)，7.20-7.34(m，5H). AP-MS(m/z)424(M--1). 參考例179(化合物189) 與參考例178同樣，由在參考例176中得到的化合物186(60.6mg，0.170mmol)、吡啶(63.2μL，0.788mmol)、5-溴戊酰氯(110μL，0.949mmol)和碳酸鉀(1.0g，7.24mmol)得到化合物189(27.6mg，37％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，1.79-1.99(m，4H)，2.54-2.75(m，5H)，2.96(s.3H)，3.19-3.27(m，2H)，3.57-3.68(m，1H)，3.83-3.95(m，2H)，4.36(br s，1H)，7.20-7.37(m，5H). AP-MS(m/z)439(M++1). 參考例180(化合物190) 與參考例170同樣，由在參考例98中得到的化合物105(1.01g，2.33mmol)和硼氫化鈉(2.20g，58.2mmol)得到化合物190(86.5mg，0.248mmol)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(s，9H)，2.37-2.46(m，1H)，2.63-2.86(m，2H)，3.41-3.51(m，1H)，3.71(s，3H)，4.09(br s，2H)，7.22-7.43(m，5H). 參考例181(化合物191) 與參考例133同樣，由在參考例180中得到的化合物190(86.5mg，0.248mmol)和4-溴丁酰氯(57μL，0.495mmol)得到化合物191(89.5mg，29％)。
AP-MS m/z 496(M--1)。
參考例182(化合物192) 將在參考例181中得到的化合物191(89.5mg，0.18mmol)溶解于DMF(2.0mL)中，加入60％的氫化鈉(14mg，0.359mmol)，在室溫下攪拌1h。在反應(yīng)液中加入醋酸和水，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)提純殘?jiān)玫交衔?92(302mg，40％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.36(s，9H)，2.17-2.42(m，3H)，2.53-2.84(m，4H)，3.38-3.50(m，1H)，3.72(s，3H)，3.97(m，2H)，7.22-7.39(m，5H). 參考例183(化合物193) 與參考例99同樣，由在參考例182中得到的化合物192(30.2mg，0.732mmol)和氫氧化鈉(8.7mg，0.217mmol)得到化合物193(21.7mg，74％)。
AP-MS m/z 402(M--1)。
參考例184(化合物194) 與參考例100同樣，由在參考例183中得到的化合物193(21.7mg，0.054mmol)、草酰氯(0.25mL)和2-氨基乙醇(16μL，26.9mmol)得到化合物194(7.3mg，30％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)d(ppm)1.34(s，9H)，2.17-2.28(m，3H)，2.54-2.82(m，4H)，3.34-3.46(m，3H)，3.72(dd，J＝4.0，6.0Hz，2H)，3.96(br q，J＝7.0Hz，2H)，7.32-7.34(m，5H)，6.11(br s，1H). 參考例185(化合物195) 工序1與參考例1的工序1同樣，由2-乙酰氧基-1-二氫茚酮(4.1g，21.6mmol)和硫代氨基脲鹽酸鹽(3.0g，23.7mmol)得到2-乙酰氧基-1-二氫茚酮＝硫代縮氨基脲(3.23g，57％)。
工序2與參考例1的工序2同樣，由如上所述得到的2-乙酰氧基-1-二氫茚酮＝硫代縮氨基脲(335.5mg，1.27mmol)、吡啶(13mL)和無水醋酸(136μL，1.53mmol)得到3-乙?；?5-氨基螺[1，3，4-噻二唑啉-2，1’-茚]-2’-基乙酸酯(187.4mg，48％)。
工序3將如上所述得到的3-乙?；?5-氨基螺[1，3，4-噻二唑啉-2，1’-茚]-2’-基乙酸酯(163.8mg)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中，加入吡啶(520μL，6.44mmol)和戊酰氯(661μL，5.36mmol)。在室溫下攪拌24h。在反應(yīng)液中加入水，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(氯仿/乙酸乙酯＝3/2)提純殘?jiān)玫阶鳛閮煞N立體異構(gòu)體混合物的化合物195(118.0mg，57％)。
AP-MS m/z 390(M++1)。
參考例186(化合物196) 將在參考例185中得到的化合物195(90.3mg，0.233mmol)溶解于10％的氨-甲醇溶液(4.8mL)中，在室溫下攪拌6h。濃縮反應(yīng)液，用硅凝膠柱子色譜(氯仿/乙酸乙酯＝3/2)提純殘?jiān)?，得到作為兩種立體異構(gòu)體混合物的化合物196(19.6mg，20％)。
AP-MS m/z 348(M++1)。
參考例187(化合物197) 工序1與參考例1的工序1同樣，由4-乙酰氧基-1-二氫茚酮(2.51g，13.2mmol)和硫代氨基脲鹽酸鹽(1.85g，14.5mmol)得到4-乙酰氧基-1-二氫茚酮＝硫代縮氨基脲(2.78g，80％)。
工序2與參考例11同樣，由如上所述得到的4-乙酰氧基-1-二氫茚酮＝硫代縮氨基脲(364.5mg，1.38mmol)、無水醋酸(132μL，1.38mmol)和吡啶(112μL，1.38mmol)得到化合物197(193.9mg，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.18(s，3H)，2.30(s，3H)，2.59-2.68(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，3.09-3.30(m，2H)，4.17(br s，2H)，6.99(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.31(m，2H). 參考例188(化合物198) 與參考例15同樣，由在參考例187中得到的化合物197(108.8mg，0.356mmol)、吡啶(346μL，4.28mmol)和戊酰氯(439μL，3.56mmol)得到化合物198(136mg，98％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.34(s，9H)，2.18(s，3H)，2.29(s，3H)，2.56-2.63(m，1H)，2.79-2.92(m，1H)，3.08-3.22(m，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.28-7.31(m，2H)，8.08(br s，1H). 參考例189(化合物199) 與參考例186同樣，由在參考例188中得到的化合物198(83.1mg，0.214mmol)和10％的氨-甲醇溶液94.2mL得到化合物199(70.0mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.34(s，9H)，2.21(s，3H)，2.58-2.67(m，1H)，2.81-2.91(m，1H)，3.07-3.27(m，2H)，5.25(br s，1H)，6.62(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10(t，J＝7.7Hz，1H)，7.99(br s，1H). 參考例190(化合物200) 工序1將硫代氨基脲鹽酸鹽(8.30g，65.1mmol)溶解于甲醇(50mL)和蒸餾水(50mL)的混和溶劑中。在此溶液中加入苯甲酰基乙酸乙酯(17.0mL，98.2mmol)和濃鹽酸(1.00mL，12.0mmol)，在室溫下攪拌11h，取出析出的固體，用甲醇洗滌之后、干燥，得到3-苯基-3-硫代縮氨基脲丙酸乙酯(硫代縮氨基脲)(11.1g，64％)。
工序2將如上所述得到的硫代縮氨基脲(2.03g，7.65mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中。在此溶液中加入吡啶(4.00mL，49.7mmol)和三甲基乙酰氯(5.60mL，45.5mmol)，在室溫下攪拌12h，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫下攪拌1h以后，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(己烷/乙酸乙酯＝20/1→9/1)提純殘?jiān)?，得到化合?00(3.25g，98％)。
參考例191(化合物201) 將在參考例190中得到的化合物200(519mg，1.20mmol)溶解于THF(10mL)中。將此溶液冷卻到0℃之后，加入二異丁基氫化鋁的0.93mol/L己烷溶液(5.30mL，4.93mmol)，攪拌2.5h。在反應(yīng)液中加入無水硫酸鈉和飽和硫酸鈉水溶液，再攪拌1h之后進(jìn)行過濾。在過濾液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑。用硅凝膠柱子色譜(己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)提純殘?jiān)?，得到化合?01(348mg，74％)。
ESI-MS m/z 392(M+H)+ 參考例192(化合物202) 將在參考例191中得到的化合物201(234mg，0.597mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。在此溶液中加入二鉻酸吡啶鹽(783mg，2.08mmol)，在室溫下攪拌60h。過濾反應(yīng)液之后，減壓濃縮得到的過濾液，用硅凝膠柱子色譜(己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)提純殘?jiān)?，得到化合?02(155mg，67％)。
參考例193(化合物203) 與參考例190同樣，在吡啶(3.42mL，39.7mmol)存在下，使由3-甲氧甲?；?1-苯基-1-丙酮和硫代氨基脲得到的3-甲氧甲酰基-1-丙酮＝硫代縮氨基脲(1.85mL，33.1mmol)與丙酰氯(2.87mL，33.1mmol)反應(yīng)，然后用甲醇(50mL)和碳酸鉀(3.00g，21.7mmol)處理，得到化合物203(1.08g，43％) APCI-MS m/z 376(M-H)- 參考例194(化合物204) 工序1將3-苯甲酰丙酸(3.56g，20.0mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，在0℃下加入三乙胺(2.22g，22.0mmol)和三甲基乙酰氯(2.41g，20.0mmol)，在室溫下攪拌60h。然后依次在反應(yīng)液中加入o-二甲基羥基胺(1.95g，20.0mmol)，再在室溫下攪拌5h，在反應(yīng)液中加入水和1mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用柱狀色譜(氯仿/甲醇＝50/1→40/1)提純得到的殘?jiān)玫?-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-丙基苯基酮(1.53g，35％)。
工序2與參考例190的工序1同樣，由如上所述得到的3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?-丙基苯基酮(1.53g，6.92mmol)和硫代氨基脲(0.630g，6.91mmol)得到3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(1.77g，87％)。
工序3與參考例190的工序2同樣，由如上所述得到的3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?丙基苯基酮＝硫代縮氨基脲(0.703g，2.39mmol)和無水醋酸(5mL，45.3mmol)得到化合物204(0.459g，51％)。
APCI-MS m/z379(M+H)+ 參考例195(化合物205) 與參考例190的工序2同樣，由在參考例194的工序2中得到的硫代縮氨基脲(0.250g，0.849mmol)、吡啶(0.242g，3.06mmol)和三甲基乙酰氯(0.307g，2.55mmol)得到化合物205(0.318g，81％)。
APCI-MS m/z463(M+H)+。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性 按照本發(fā)明，提供了含有噻二唑啉衍生物及其可藥用鹽作為有效成分的M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制劑，以及提供了具有M期驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5抑制作用的噻二唑啉衍生物及其可藥用鹽。
權(quán)利要求
1.式(216)表示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽
全文摘要
本發(fā)明提供式(216)表示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
文檔編號(hào)C07D285/12GK101787000SQ20101014546
公開日2010年7月28日 申請(qǐng)日期2004年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月18日
發(fā)明者村形力, 山下順范, 中井龍一郎, 赤坂一人, 井野洋二, 加藤一彥, 北村雄志 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社, 富士膠片株式會(huì)社