專利名稱：吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物，及其制備方法和作為凝血劑的 應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
任何形式的非生理性出血，都會對人體健康造成傷害。慢性內(nèi)出血，可以導(dǎo)致貧 血。急性外傷性出血，可導(dǎo)致休克。大量失血，可引起死亡。雖然手術(shù)可以產(chǎn)生良好的止血 效果，但是在手術(shù)止血之前的應(yīng)急處理、大面積滲血治療和糾正全身出血傾向中，凝血藥占 有重要地位。即使在和平年代，止血藥研究也仍然受到廣泛關(guān)注。凝血是人體重要的生理現(xiàn)象之一。凝血過程受多種因素影響。通過纖溶酶 系統(tǒng)調(diào)控凝血過程是人體維持正常生理過程的最重要的途徑。近幾年間，尿激酶纖 溶酶原活化劑受體對人體的重要性變得越來越清晰(Suppression of uroki-nase plasminogen activator receptor inhibits proliferation and migration ofpancreatic adenocarcinoma cells via regulation of ERK/p38 signaling.Int. J. Biochem. Cel1 Biol.2009,41,1731-1738 ；Vitronectin inhibits plasminogen activatorinhibitor-l-induced signalling and chemotaxis by blocking plasminogen activatorinhibitor-lbinding to the low-density lipoprotein receptor-related protein.Int.J. Biochem. Cell Biol.2009,41,578-585 ；Galectin-I is a novel functional receptor fortissue plasminogen activator in pancreatic cancer. Gastroenterology,2009,136,1379-1390 ；Transition of patho-physiological significance of plasminogen activatorinhibitor-From a chief player in antiinflammation, antifibrinolysis to that in thedevelopment of insulin resistance. Pathophysiology 2009)。發(fā)明人在針對血栓形成設(shè)計具有抗血栓活性的咔啉 羧酸衍生物時發(fā)現(xiàn)，細微的結(jié)構(gòu)變化可以根本改變咔啉羧酸衍生物對血栓的治療方向。也 就是說，咔啉羧酸既是抗血栓藥物的先導(dǎo)化合物，也是凝血藥的先導(dǎo)化合物。發(fā)明人在了解 尿激酶纖溶酶原活化劑受體對配基結(jié)構(gòu)特征要求的基礎(chǔ)上，在計算機輔助藥物設(shè)計軟件的 幫助下，獲得了本發(fā)明的具有凝血活性的吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的在于提供一類對尿激酶的溶血栓活性有抑制作用的化合物以 期望作為新的凝血藥。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的根據(jù)尿激酶纖溶酶原活化劑受體對配基的特征結(jié)構(gòu)要求，發(fā)明人使用分子對接技 術(shù)，得到吡咯并吡嗪并咔啉二酮凝血藥效團。提供一類吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物，S卩1R，2’S，3S-1_(2’”-羧基和對應(yīng)的 氨基酸側(cè)鏈共同取代的甲氨基乙-1’”-基)_2’，3’，4’，5’ -四氫吡咯[1’，2’ 1”，6”]并吡嗪[3”，4”2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉 _2” 5” - 二酮或 1S，2，S，3S_1_(2’ 甲氨基乙-1，”-基)-2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，:1”，6”]并吡嗪[3”，4’ 2,3,4-四氫咔啉-2” 5” - 二酮，具有如下結(jié)構(gòu)

權(quán)利要求
1. 一類吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物，即1R，2’ S，3S-l-0”’ -羧基和對應(yīng)的氨基 酸側(cè)鏈共同取代的甲氨基乙-1”’-基)_2’，3’，4’，5’ -四氫吡咯[1’，2’ 1”，6”]并吡嗪 [3”，4”2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉 _2” 5” - 二酮或 1S，2’ S,3S-l-(2'" -S-取代羧甲氨 基乙-1”，-基)-2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，:1”，6”]并吡嗪[3”，4”:2，3]并 _1，2，3， 4-四氫咔啉-2” 5”-二酮，具有如下結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物，其特征在于所述氨基酸選 自 Ala、Asp、Phe、Trp0
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物，為1R，2’S， 3S-l-[2”，-S-羧基甲基氨基乙-1”，-基]_2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，:1”，6”] 并吡嗪[3”，4”:2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉 _2”5”_ 二酮[4_(1R，3S，2，S)a、lS，2，S， 3S-l-[2”，-S-羧基甲基氨基乙-1”，-基]_2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，1”，6”]并 吡嗪[3”，4”:2，3]并-1,2,3,4-四氫咔啉 _2”5”- 二 酮[4_(1S，3S，2’ S)a ；1R，2，S， 3S-l-[2”，-S-羧基羧基亞甲基氨基乙-1”，-基]_2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，1”， 6”]并吡嗪[3”，4”:2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉-2”5”-二酮[4_(1R，3S，2’ S)b]、lS， 2，S，3S-l-[2”，-S-羧基羧基亞甲基氨基乙-1”，-基]_2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2， 1”，6，，]并吡嗪[3”，4”:2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉 _2”5”_ 二酮[4_(1S，3S，2’ S)b]； 1R，2，S，3S-l-[2”，-S-羧基芐基氨基乙-1”，-基]_2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，:1”， 6”]并吡嗪[3”，4”:2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉-2”5”_ 二酮[4_(1R，3S，2’ S)c]、lS， 2，S，3S-l-[2”，-S-羧基芐基氨基乙-1”，-基]_2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，:1”，6”] 并吡嗪[3”，4”:2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉 _2”5”_ 二酮[4_(1S，3S，2’ S) c] ；1R，2，S， 3S-l-[2”，-S-羧基吲哚亞基氨基乙-1”，-基]_2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，:1”，6”] 并吡嗪[3”，4”:2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉 _2”5”_ 二酮[4_(1R，3S，2’ S) d]和 IS, 2' S， 3S-l-[2”，-S-羧基吲哚亞基氨基乙-1”，-基]_2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，:1”，6”] 并吡嗪[3”，4”:2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉 _2”5”_ 二酮[4_(1S，3S，2’ S) d]。
4.權(quán)利要求1-3所述吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物的中間體，具有如下結(jié)構(gòu)
5.權(quán)利要求1-3所述吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物的中間體，具有如下結(jié)構(gòu)
6.制備權(quán)利要求1-3所述的吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物的方法，包括如下步驟1)在氯化亞砜和甲醇存在下將L-色氨酸轉(zhuǎn)化為L-色氨酸甲酯；2)在濃鹽酸存在下將L-色氨酸甲酯與1，1，3，3-四甲氧基丙烷進行Pictet-Spengler 縮合制備3S-l-(2’，2’ - 二甲氧乙基)-1，2，3，4_四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯；3)在氯化亞砜和二異丙胺存在下將3S-142’，2’- 二甲氧乙基)-1，2，3，4_四 氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯與Fmoc-L-Pro反應(yīng)，制備1R，2，S, 3S-1-(2', 2' -二甲氧乙 基)-2’，3’，4’，5’ -四氫吡咯[1’，2’ 1”，6”]并吡嗪[3”，4”2，3]并 _1，2，3，4_ 四氫咔 啉-2”5”-二酮和 1S，2，S，3S-H2，，2，-二甲氧乙基)_2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，: 1”，6，，]并吡嗪[3”，4”:2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉 _2”5”_ 二酮；4)在丙酮中在對甲苯磺酸和三乙胺存在下，1R，2，S，3S-142，，2，-二甲氧乙基)-2，， 3’，4’，5’_ 四氫吡咯[1，，2，:1”，6”]并吡嗪[3”，4”:2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉 _2”5”_ 二 酮和 1S，2，S，3S-l-(2，，2，- 二甲氧乙基)-2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，:1”，6”]并吡 嗪[3”，4”:2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉 _2”5”_ 二酮分別與 L-Ala-OMe 或 L-Asp (OMe)-OMe 或L-Phe-OMe或L-1Trp-OMe反應(yīng)制備1R，2’ S，3S_1_[2”’ -甲氧羰基和對應(yīng)的氨基酸側(cè)鏈 共同取代的甲氨基乙-1”，-基]-2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，1”，6”]并吡嗪[3”，4”: 2,3]并-1，2，3，4-四氫咔啉-2” 5”-二酮和1S，2’ S，3S_1_[2”’ -甲氧羰基和對應(yīng)的氨基 酸側(cè)鏈共同取代的甲氨基乙-1”’ -基]_2’，3’，4’，5’ -四氫吡咯[1’，2’ 1”，6”]并吡嗪 [3”，4”:2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉 _2” 5”-二酮；5)在2NNaOH水溶液中將1R，2’ S，3S_1_[2”’ -甲氧羰基和對應(yīng)的氨基酸側(cè)鏈共同取 代的甲氨基乙-1”，-基]_2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，:1”，6”]并吡嗪[3”，4”:2，3] 并-1，2，3，4-四氫咔啉-2” 5”-二酮和1S，2’ S，3S_1_[2”’ -甲氧羰基和對應(yīng)的氨基酸側(cè) 鏈共同取代的甲氨基乙-1”，-基]-2，，3，，4，，5，-四氫吡咯[1，，2，1”，6”]并吡嗪[3”， 4”:2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉_2” 5”-二酮分別水解制備1R，2，S，3S_1_[2”’ -羧基和 對應(yīng)的氨基酸側(cè)鏈共同取代的甲氨基乙-1”’ -基]_2’，3’，4’，5’ -四氫吡咯[1’，2’ 1”， 6”]并吡嗪[3”，4”:2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉-2” 5”-二酮和 1S，2，S，3S-1_[2”，-羧 基和對應(yīng)的氨基酸側(cè)鏈共同取代的甲氨基乙-1”’ -基]_2’，3’，4’，5’ -四氫吡咯[1’，2’ 1”，6，，]并吡嗪[3”，4”2，3]并-1，2，3，4-四氫咔啉-2”5”_ 二酮。
7.權(quán)利要求1-3所述的吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物在制備凝血劑中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1-3所述的吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物在制備尿激酶活化劑受體的 抑制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物4-(1R，3S，2’S)a-d和4-(1S，3S，2’S)a-d及其制備方法和應(yīng)用。它們通過抑制尿激酶纖溶酶原活化劑受體而產(chǎn)生對尿激酶的體外和體內(nèi)溶血栓活性的抑制作用，并且在大鼠血栓形成模型上體現(xiàn)了促進血栓形成的作用。因而本發(fā)明提供的所述吡咯并吡嗪并咔啉二酮類化合物具有作為凝血劑的臨床應(yīng)用前景。
文檔編號C07D471/22GK102127079SQ201010034418
公開日2011年7月20日 申請日期2010年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月15日
發(fā)明者劉加望, 吳國鋒, 彭師奇, 趙明 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)