用二氫吡嗪并-吡嗪治療癌癥的制作方法
【專利說明】用二氫吡嗪并-吡嗪治療癌癥
[00011本申請要求2013年4月17日提交的美國臨時申請No.61/813,071的權(quán)益，將其全部 內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。 1 .技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本文提供了治療或預(yù)防特征為O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)的表達(dá)和/ 或啟動子甲基化狀態(tài)的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)的方法，包括向患有特征為O 6-甲基鳥嘌 呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)的表達(dá)和/或啟動子甲基化狀態(tài)的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)的 患者給予有效量的二氫吡嗪并-吡嗪化合物。 2.【背景技術(shù)】
[0003] 已知異常蛋白質(zhì)磷酸化和疾病的原因或結(jié)果之間的聯(lián)系已超過20年。因此，蛋白 激酶已成為一組非常重要的藥物靶標(biāo)。參見Cohen ,Nature, 1:309-315(2002)。多種蛋白激 酶抑制劑已經(jīng)在臨床上用于治療多種疾病，如癌癥和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中風(fēng)。參 見Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001),Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems,Handbook of Experimental Pharmacology,Springer Berlin Heidelberg，167(2005)〇
[0004] 蛋白激酶為一大類多樣的酶家族，其催化蛋白磷酸化并且在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān) 鍵作用。蛋白激酶可以根據(jù)其靶蛋白而發(fā)揮正調(diào)節(jié)或負(fù)調(diào)節(jié)作用。蛋白激酶參與特定信號 傳導(dǎo)通路，所述通路調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，如但不限于代謝、細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞粘附、血管功能、 細(xì)胞凋亡和血管生成。細(xì)胞信號傳導(dǎo)障礙已與許多疾病相關(guān)，其中最具特征的包括癌癥和 糖尿病。已充分證明了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)以及信號分子與原癌基因和腫瘤抑制基 因的聯(lián)系。類似地，糖尿病和相關(guān)病癥與蛋白激酶的水平失調(diào)之間的聯(lián)系已經(jīng)得到證實。參 見例如Sridhar等人.Pharmaceutical Research，17( 11): 1345-1353(2000)。病毒感染和與 其相關(guān)的病癥也與蛋白激酶的調(diào)節(jié)相關(guān)。Park等人.Cell 101(7) :777-787(2000)。
[0005] 由于蛋白激酶調(diào)節(jié)幾乎每個細(xì)胞過程，包括代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞存 活，因此其是用于多種疾病狀態(tài)的治療性干預(yù)的具有吸引力的靶標(biāo)。例如，其中蛋白激酶起 關(guān)鍵作用的細(xì)胞周期控制和血管生成是與許多疾病病癥相關(guān)的細(xì)胞過程，所述病癥例如但 不限于癌癥、炎性疾病、異常血管生成和與其相關(guān)的疾病、動脈粥樣硬化、黃斑變性、糖尿 病、肥胖和疼痛。
[0006] 蛋白激酶已成為用于治療癌癥的具有吸引力的革巴標(biāo)。Fabbro等人，Pharmacology& Therapeutics 93:79-98(2002)。已經(jīng)提出蛋白激酶參與人類惡性腫瘤的發(fā)展可以通過以 下進(jìn)行：（1)基因組重排(例如，慢性髓性白血病中的BCR-ABL)，（2)導(dǎo)致組成性活性激酶活 性突變，如急性髓性白血病及胃腸道腫瘤，（3)致癌基因的活化或腫瘤抑制功能的喪失導(dǎo)致 的激酶活性失調(diào)，如在具有致癌RAS的癌癥中，（4)由過表達(dá)導(dǎo)致的激酶活性失調(diào)，如在EGFR 的情況下，和（5)可有助于腫瘤表型發(fā)展和維持的生長因子的異位表達(dá)。Fabbro等人， Pharmacology&Therapeutics 93:79-98(2002)〇
[0007] 對蛋白激酶通路的復(fù)雜性和各種蛋白激酶和激酶通路之中和之間的關(guān)系和相互 作用的復(fù)雜性的闡明強(qiáng)調(diào)了開發(fā)能夠充當(dāng)對多種激酶或多種激酶通路具有有益活性的蛋 白激酶調(diào)節(jié)劑(modulator)、調(diào)控劑(regulator)或抑制劑的藥物的重要性。因此，仍需要新 的激酶調(diào)控劑。
[0008] 稱為mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)）的蛋白（其也被稱為FRAP、RAFTI或RAPT1)是 2549個氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，其已顯示為調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和增殖的mT0R/PI3K/Akt通路 中最關(guān)鍵的蛋白之一 。Georgakis and Younes Expert Rev.Anticancer Ther.6(1):131-140 (2006) mTOR存在于兩種復(fù)合物mTORCl和mT0RC2之內(nèi)。雖然mTORCl對雷帕霉素類似物 (如坦羅莫司（丨61118；[1'01；[1]1118)或依維莫司）敏感，但1]11'01^2對雷帕霉素大部分是不敏感的。 值得注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制劑。一些mTOR抑制劑已經(jīng)被評價或正在臨床試驗 中被評價以用于治療癌癥。坦羅莫司在2007年被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌，而西羅莫司在1999年 被批準(zhǔn)用于預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)。依維莫司在2009年被批準(zhǔn)用于在血管內(nèi)皮生長因子受體 抑制劑方面已有進(jìn)展的腎細(xì)胞癌患者，在2010年用于需要治療但不是手術(shù)切除的候選者的 患者中的與結(jié)節(jié)性硬化(TS)相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGA)，并且在2011年用于 患有不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的患者中的胰腺來源的進(jìn)行性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (PNET)。仍然需要另外的TOR激酶抑制劑。
[0009] DNA-依賴性蛋白激酶(DNA-PK)是一種參與DNA雙鏈斷裂(DSBs)修復(fù)的絲氨酸-蘇 氨酸激酶。DSBs被認(rèn)為是最致命性的DNA損傷，并且內(nèi)源性發(fā)生或響應(yīng)電離輻射和化療而發(fā) 生（綜述參見Jackson,S.P. ,Bartek,J.The DNA-damage response in human biology and disease.Nature Rev 2009;461:1071-1078)。如果沒有被修復(fù)，則DSBs將導(dǎo)致細(xì)胞周期停 止和 / 或細(xì)胞死亡（Hoe i jmaker s，J · H · J · Genome maintenance mechanisms for preventing cancer.Nature 2001；411:366-374；van Gent,D.C.,Hoeijmakers,J.H., Kanaar,R·Chromo soma I stability and the DNA double-stranded break connection.Nat Rev Genet 2001;2:196-206)。作為對損傷的響應(yīng)，細(xì)胞發(fā)展了修復(fù)這種 斷裂的復(fù)雜機(jī)制，并且這些機(jī)制可以形成治療抗性的基礎(chǔ)。存在兩種用于修復(fù)DSB的主要途 徑，非同源末端連接(NHEJ)和同源重組(HR) JHEJ將斷裂的DNA末端放在一起并在不參照第 二模板下使其再結(jié)合（Collis，S.J.，DeWeese，T.L. ,Jeggo P.A.，Parker，A.R.The life and death of DNA-PK.Oncogene 2005;24:949-961)。相反，HR取決于姐妹染色單體的接近 性，其提供介導(dǎo)可靠修復(fù)的模板（Takata，Μ·，Sasaki，M· S ·，Sonoda，E · ,Morrison，C ·， Hashimoto，M. ,Utsumi，Η·，等人，Homologous recombination and non-homologous endjoining pathways of DNA double-strand break repair have overlapping roles in the maintenance of chromosomal integrity in vertebrate cells.EMBO J 1998;17: 5497-5508；Haber,J.E.Partners and pathways repairing a double-strand break.Trends Genet 2000; 16: 259-264) C3NHEJ修復(fù)大部分DSB。在NHEJ中，DSB被結(jié)合并隨 后活化DNA-PK的催化亞基的Ku蛋白識別。這引起末端處理酶(end-processing enzymes)、 聚合酶和DNA連接酶IV的募集和活化（Collis，S.J.，DeWeese，T.L. ,Jeggo Ρ·Α· ,Parker, A.R.The life and death of DNA-PK.Oncogene 2005;24:949-961)。見?】主要受DNA-PK控 制，因此抑制DNA-PK是一種調(diào)節(jié)修復(fù)應(yīng)答以外源性誘導(dǎo)DSB的有吸引力的方法。缺乏NHEJ途 徑的組分的細(xì)胞在DSB修復(fù)中有缺陷，并且對于電離輻射和拓?fù)洚悩?gòu)酶毒性高度敏感(綜述 #jALSmith,G.C.M.,Jackson,S.P.The DNA-dependent protein kinase.Genes Dev 1999； 13:916-934；Jeggo,P. A., Caldecott,K.,Pidsley,S., Banks ,G.R.Sensitivity of Chinese hamster ovary mutants defective in DNA double strand break repair to topoisomerase II inhibitors.Cancer Res 1989;49:7057-7063)。已經(jīng)報道DNA-PK抑制 劑具有敏化癌細(xì)胞以治療性誘導(dǎo)DSB的相同作用（Smith，G.C.M. ,Jackson，S.P.The DNA-dependent protein kinase .Genes Dev 1999;13:916-934)。
[0010] 在本申請的部分2中任何參考文獻(xiàn)的引用或確定都不應(yīng)看作是承認(rèn)該參考文獻(xiàn)為 本申請的現(xiàn)有技術(shù)。
[0011] 3.發(fā)明簡述
[0012] 本文提供了治療或預(yù)防特征為MGMT的表達(dá)和/或啟動子甲基化狀態(tài)的多形性成膠 質(zhì)細(xì)胞瘤(GBM)的方法，包括向患有特征為0 6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)的表達(dá) 和/或啟動子甲基化狀態(tài)的GBM的患者給予有效量的二氫吡嗪并-吡嗪化合物。
[0013] 在某些實施方式中，本文提供用于在患有特征為MGMT的表達(dá)和/或啟動子甲基化 狀態(tài)的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者中獲得完全反應(yīng)、部分反應(yīng)或疾病穩(wěn)定的多形性成膠質(zhì) 細(xì)胞瘤的神經(jīng)腫瘤學(xué)反應(yīng)評價(Response Assessment for Neuro-Oncology ,RAN0)工作組 的方法，包括向所述患者給予有效量的二氫吡嗪并-吡嗪化合物。
[0014] 在某些實施方式中，MGMT啟動子是低甲基化的。在另一種實施方式中，MGMT蛋白是 表達(dá)的。
[0015] 在某些實施方式中，所二氫吡嗪并-吡嗪化合物是如本文所述的化合物。
[0016] 通過參照詳細(xì)說明和實施例可以更充分地理解本發(fā)明的實施方式，該詳細(xì)說明和 實施例旨在舉例說明非限制性實施方式。 4.
【附圖說明】
[0017] 圖1:再成球?qū)嶒?sphere re-formation assay)證實了化合物1并不特異性革巴向 患者來源的GBM細(xì)胞培養(yǎng)物中的球起始細(xì)胞。分離腫瘤球系A(chǔ))206B)217C)254D)282,并作為 單細(xì)胞以50,000個細(xì)胞/ml的腫瘤球培養(yǎng)基鋪板，總共10mL/T-25細(xì)胞培養(yǎng)燒瓶，每個細(xì)胞 系5個燒瓶。用單一濃度的化合物1處理每個燒瓶7天。沖洗在該7天處理中存活的細(xì)胞以不 含化合物1，分離成單個細(xì)胞，并以克隆腫瘤球密度鋪板在96孔板中。將每個燒瓶的鋪板60 個孔。使腫瘤球生長，直到其達(dá)到至少60微米的直徑，之后對其進(jìn)行計數(shù)。以計數(shù)得到的腫 瘤球數(shù)量除以接種細(xì)胞數(shù)量，乘以對照的鋪板效率。
[0018] 圖2:HF2354PDX系的Kaplan-Meier存活率分析(研究結(jié)束）。指示存活率(Rx)和目 標(biāo)命中（TH)的處理日程表。 5.
【具體實施方式】
[0019] 5.1 定義
[0020] "烴基"是具有1至10個碳原子，通常具有1至8個碳，或在某些實施方式中，具有1至 6個、1至4個或2至6個碳原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表 性的烴基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而飽和的支鏈烴基包 括 -異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、甲基戊基、3_甲基戊基、4_甲基戊基、2， 3-二甲基丁基等。不飽和的烴基的實例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3)、-CH = C(CH3)2、-C(CH3) =CH2、-C(CH3) =CH(CH3)'-C(CH2CH3) =CH2、-C三CH、-C三C(CH3)、_C三C (CH2CH3)、-CH2C三CH、-CH2C三C(CH 3)和-CH2C三C(CH2CH3)等。烷基可以是取代的或未取代的。 在某些實施方式中，當(dāng)本文所述的烷基被稱為"取代的"時，其可以被任何一個或多個取代 基取代，所述取代基如見于本文公開的示例性化合物和實施方式中的，以及鹵素(氯、碘、 漠或氣）；羥基;烷氧基;烷氧基烷基;氣基;烷基氣基;駿基;硝基;氛基;疏基;硫釀;亞胺;醜 亞胺;脒;胍;烯胺;氨基羰基;酰氨基;膦酸基;膦;硫代羰基;磺?；?砜;磺酰胺;酮;醛;酯； 脲;尿烷;肟;羥胺;烷氧基胺;芳烷氧基胺;N-氧化物;肼;酰肼;腙;疊氮化物;異氰酸酯；異 硫氰酸酯;氰酸酯;硫氰酸酯;B (OH) 2或O (烷基)氨基羰基。
[0021] "烯基"是具有2至10個碳原子，通常2至8個碳原子并且包括至少一個碳碳雙鍵的 直鏈或支鏈的非環(huán)狀烴。代表性的直鏈和支鏈的（C 2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁 烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、_2_戊烯基、_3_甲基-1-丁烯基、_2_甲基_2_ 丁稀 基、-2，3-二甲基丁烯基、己烯基、己烯基、己烯基、庚烯基、庚烯基、 庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基等。烯基的雙鍵可以是非共輒的或與另一個不飽 和基團(tuán)共輒。烯基可以是未取代的或取代的。
[0022] "環(huán)烴基"為具有單個環(huán)或多個稠環(huán)或橋環(huán)的3至10個碳原子的飽和、部分飽和或 不飽和環(huán)狀烴基，其可以任選地被1至3個烷基取代。在某些實施方式中，環(huán)烴基具有3至8個 環(huán)成員，而在其他實施方式中，環(huán)碳原子的數(shù)目為3至5、3至6或3至7。這樣的環(huán)烴基包括，例 如單環(huán)結(jié)構(gòu)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán) 戊基、2-甲基環(huán)辛基等;或多環(huán)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)，如金剛烷基等。不飽和的環(huán)烴基的實例包括環(huán) 己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。環(huán)烷基可以是取代的或 未取代的。這樣的取代的環(huán)烷基包括例如環(huán)己酮等。
[0023] "芳基"是具有單個環(huán)(例如，苯基)或多個稠環(huán)(例如，萘基或蒽基）的6至14個碳原 子的芳族碳環(huán)基。在某些實施方式中，芳基在基團(tuán)的環(huán)部分含有6-14個碳，在其他實施方式 中含有6至12個或甚至6至10個碳原子。特定的芳基包括苯基、聯(lián)苯基、萘基等。芳基可以是 取代的或未取代的。短語"芳基"也包括含有稠環(huán)的基團(tuán)，如稠合芳族-脂族環(huán)系統(tǒng)(例如，茚 滿基、四氫萘基等）。
[0024] "雜芳基"是在雜芳族環(huán)系統(tǒng)中具有1至4個雜原子作為環(huán)原子的芳環(huán)系統(tǒng)，其中其 余原子為碳原子。在某些實施方式中，雜芳基在基團(tuán)的環(huán)部分中含有5至6個環(huán)原子，在其他 實施方式中含有6至9個或甚至6至10個原子。合適的雜原子包括氧、硫和氮。在某些實施方 式中，雜芳環(huán)系統(tǒng)為單環(huán)或雙環(huán)。非限制性實例包括，但不限于基團(tuán)如吡咯基、吡唑基、咪唑 基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻 吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如，異苯并呋喃-1，3-二亞胺）、吲哚基、氮雜吲 哚基(例如，啦咯并吡啶基或IH-吡咯并[2，3-b]吡啶基）、吲唑基、苯并咪唑基（例如，IH-苯 并[d]咪唑基）、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或IH-咪唑 并[4，5-b]吡啶基）、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、 異喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。
[0025] "雜環(huán)基"是其中一至四個環(huán)原子被選自0、S和N的雜原子獨立地替代的芳香族(也 稱為雜芳基)或非芳香族環(huán)烴基。在某些實施方式中，雜環(huán)基包括3至10個環(huán)成員，而其他這 樣的基團(tuán)具有3至5個、3至6個或3至8個環(huán)成員。雜環(huán)基還可以在任何環(huán)原子處（即，在雜環(huán) 的任何碳原子或雜原子處)結(jié)合于其他基團(tuán)。雜環(huán)基烷基可以是取代的或未取代的。雜環(huán)基 包括不飽和的、部分飽和的及飽和的環(huán)系統(tǒng)，例如，咪唑基、咪唑啉11，3]間二氧雜環(huán)戊烯 基。該短語還包括含有雜原子的橋連多環(huán)系統(tǒng)，例如但不限于奎寧基。雜環(huán)基的代表性實例 包括但不限于，氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻 吩基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉 基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻 二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基（例如，四氫-2H-吡喃 基）、四氫硫代吡喃基、氧硫雜環(huán)已烷、二噁烷基(dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶 基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二噻英基(dihydrodithiinyl)、二氫二亞硫 ?；?、高哌嗪基、奎寧基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、氮雜吲哚基（吡咯并吡啶基）、吲唑 基、吲嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑 基、苯并噁嗪基、苯并二噻英基、苯并噁噻英基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并 噻二唑基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基； 例如，IH-咪唑并[4,5-b]吡啶基或IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)_酮基）、三唑并吡啶基、異 噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喔啉 基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、噻萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、 二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯 并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基 和四氫喹啉基。代表性的取代雜環(huán)基可以是單取代的或被取代一次以上，如但不限于，吡 啶基或嗎啉基，其為2-、3-、4-、5-或6-取代的，或被各種取代基如下列那些二取代的。
[0026] "環(huán)烷基烷基"是式烷基-環(huán)烷基的基團(tuán)，其中烷基和環(huán)烷基為上文中定義。取代 的環(huán)烷基烷基可以在基團(tuán)的烷基、環(huán)烷基或烷基和環(huán)烷基兩個部分被取代。代表性的環(huán)燒 基烷基包括但不限于，環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基和環(huán)己基丙基。代 表性的取代的環(huán)烷基烷基可以是單取代的或被取代一次以上。
[0027] "芳烷基"是式烷基-芳基的基團(tuán)，其中烷基和芳基為上文定義的。取代的芳烷基 可以在基團(tuán)的烷基、芳基或烷基和芳基兩個部分被取代。代表性的芳烷基包括但不限于芐 基和苯乙基和稠合(環(huán)烷基芳基)烷基如4-乙基-茚滿基。
[0028] "雜環(huán)基烷基"是式:-烷基-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中烷基和雜環(huán)基為上文定義的。取代 的雜環(huán)基烷基可以在基團(tuán)的烷基、雜環(huán)基或烷基和雜環(huán)基兩個部分被取代。代表性的雜環(huán) 基烷基包括但不限于，4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡 啶-3-基甲基、（四氫-2H-吡喃-4-基）甲基、（四氫-2H-吡喃-4-基）乙基、四氫呋喃-2-基甲 基、四氫呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
[0029] "鹵素"是氯、溴、碘或氟。
[0030] "輕烷基"基團(tuán)是如上所述被一個或多個羥基取代的烷基。
[0031] "烷氧基"基團(tuán)是-0_(烷基），其中烷基為上文定義的。
[0032] "烷氧基烷基"基團(tuán)是_(烷基)-0_(烷基），其中烷基為上文定義的。
[0033] "氨基"基團(tuán)是式:-NH2的基團(tuán)。
[0034] "羥基胺"基團(tuán)是式:-N(R#)0H或-NHOH的基團(tuán)，其中R#是如本文定義的取代的或未 取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。
[0035] "烷氧基胺"基團(tuán)是式:-N(R#)〇-烷基或-NHO-烷基的基團(tuán)，其中#為如上定義的。
[0036] "芳烷氧基胺"基團(tuán)是式:-N(R#)〇-芳基或-NHO-芳基的基團(tuán)，其中浐為如上定義的。
[0037] "烷基胺"基團(tuán)是式:-NH-烷基或-N(烷基)2的基團(tuán)，其中每個烷基獨立地為如上定 義的。
[0038] "氨基羰基"基團(tuán)是式:-C(=0)N(R#)2、-C(=0)NH(R #)或-(X=O)NH2的基團(tuán)，其中 每個妒為如上定義的。
[0039] "酰氨基"基團(tuán)是式:-NHC(=0)(R#)或-N(烷基)C(=0)(R #)的基團(tuán)，其中每個烷基 和妒-獨立地為如上定義的。
[0040] "0(烷基)氨基羰基"基團(tuán)是式:-0(烷基)C(=0)N(R#)2、-0(烷基)C(=0)NH(R #)或-〇(烷基)C( =0)ΝΗ2的基團(tuán)，其中每個浐獨立地為如上定義的。
[0041 ] "N-氧化物"基團(tuán)是式:-N+-(r的基團(tuán)。
[0042] "羧基"基團(tuán)是式：-C(=0)0H的基團(tuán)。
[0043] "酮"基團(tuán)是式:_C(=0)(R#)的基團(tuán)，其中#為如上定義的。
[0044] "醛"基團(tuán)是式:_CH(=0)的基團(tuán)。
[0045] "酯"基團(tuán)是式:_C(=0)0(R#)或-0C(=0)(R#)的基團(tuán)，其中#為如上定義的。
[0046] "脲"基團(tuán)是式:-N(烷基)C(=0)N(R#)2、-N(烷基)C(=0)NH(R #)、-N(烷基)C(=0) NH2、-NHC(=0)N(R#)2、-NHC(=0)NH(R #)或-NHC(=0)NH2#的基團(tuán)，其中每個烷基和R#獨立地 為如上定義的。
[0047] 亞胺"基團(tuán)是式:-N=C(Rs)2或_C(R#)=N(R #)的基團(tuán)，其中每個#獨立地為如上定 義的。
[0048] "酰亞胺"基團(tuán)是式:-C(=0)N(R#)C(=0)(R#)或-N((C = O)(Rs))2的基團(tuán)，其中每 個妒獨立地為如上定義的。
[0049] "尿燒"基團(tuán)是式:-0C(=0)N(r #)2、-0C(=0)Nh(R #)、-N(R#)C(=0)0(R#)或-NHC( = 〇)〇(R#)的基團(tuán)，其中每個浐獨立地為如上定義的。
[0050] "脒"基團(tuán)是式：-c(=n(r#))n(r#) 2、-c(=n(r#))nh(r#)、-c(=n(r#))nh 2、-c( = NH)N(R#)2、-C(=NH)NH(R#)、-C(=NH)NH2、-N=C(R #)N(R#)2、-N = C(R#)NH(R#)、-N = C(R#) NH2、-N(R#)C(R#) =N(R#)、-NHC(R#) =N(R#)、-N(R#)C(R#) =NH或-NHC(R#) =NH的基團(tuán)，其中 每個R#-獨立地為如上定義的。
[0051] "胍"基團(tuán)是式:-n(r#)c(=n(r#))n(r #)2、-nhc(=n(r#))n(r#)2