專利名稱：來(lái)那度胺的晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種來(lái)那度胺的新晶型，其具有化學(xué)式(I)并且化學(xué)上被稱為 3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于制備所述新晶型的方法以及其在用于治療自身免疫病、炎癥、炎性疾病以及諸如癌癥的疾病，尤其是多發(fā)性骨髓瘤的管理的藥物制劑中的應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種來(lái)那度胺的無(wú)水晶型，具有包括在約46. 6士0.2° 2 θ處的特征峰的X射線粉末衍射圖樣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)水晶型，具有進(jìn)一步包括在約4.5,22. 7和 32. 4士0.2° 2 θ處的特征峰的X射線粉末衍射圖樣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的無(wú)水晶型，具有基本上如

圖1所示的X射線粉末衍射圖樣。
4.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的無(wú)水晶型，進(jìn)一步的特征在于，在50-225°C下在TGA 下呈現(xiàn)出很少或沒(méi)有失重。
5.根據(jù)任一前述權(quán)利要求所述的無(wú)水晶型，進(jìn)一步的特征在于，具有如通過(guò)DSC確定的約275°C 士 5°C的熔化溫度。
6.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的來(lái)那度胺的無(wú)水晶型的方法，包括以下步驟(a)將來(lái)那度胺溶解或懸浮在溶劑中，所述溶劑選自包括直鏈或支鏈C1-Cj 、脂族酮、 以及環(huán)醚或它們的混合物的組；(b)使期望的晶型沉淀；以及(c)分離來(lái)自步驟(b)的所得的結(jié)晶固體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中(a)所述C1-C5醇是乙醇；和/或(b)所述脂族酮是丁酮或丙酮；和/或(c)所述環(huán)醚是二噁烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其中，通過(guò)加熱來(lái)自步驟(a)的混合物直到獲得澄清溶液來(lái)溶解所述來(lái)那度胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中，通過(guò)以下使所述期望的晶型沉淀(a)冷卻來(lái)自步驟(a)的溶液或懸浮液；和/或(b)將來(lái)自步驟(a)的溶液或懸浮液冷卻至約0-10°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中，通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離來(lái)自步驟(b)的所得的結(jié)晶固體。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中，分離的所述固體(a)用在步驟(a)中采用的所述溶劑洗滌；和/或(b)干燥直到達(dá)到恒重；和/或(c)在約40-60°C下干燥；和/或(d)在約50-55°C下在減壓條件下干燥約3-4小時(shí)。
12.一種用于將根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的無(wú)水晶型轉(zhuǎn)化成來(lái)那度胺晶型B的方法，包括以下步驟(a)將根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的無(wú)水晶型溶解或懸浮在極性有機(jī)溶劑和水的混合物中；(b)使所述期望的晶型B從步驟(a)中的溶液或懸浮液中沉淀； 以及(c)分離所述固體晶型B。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，水與極性有機(jī)溶劑的比率為(a)約5 95至約30 70 ；和/或(b)約20 80。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中(a)所述極性有機(jī)溶劑是水混溶性脂族醇；和/或(b)所述溶劑混合物是甲醇水或異丙醇水中的一種。
15.根據(jù)權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述晶型通過(guò)加熱來(lái)自步驟(a) 的混合物(a)直到獲得澄清溶液；和/或(b)至約45-55°C來(lái)溶解。
16.根據(jù)權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中，通過(guò)以下使所述期望的晶型B沉淀(a)冷卻來(lái)自步驟(a)的溶液或懸浮液；和/或(b)將來(lái)自步驟(a)的溶液或懸浮液冷卻至約0-10°C。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中，通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離來(lái)自步驟(b)的所得的結(jié)晶固體。
18.根據(jù)權(quán)利要求12-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中，分離的固體(a)用冷的甲醇洗滌；和/或(b)干燥直到達(dá)到恒重；和/或(c)在約50-60°C下干燥；和/或(d)在約40-50°C下在約IOOmmHg壓力下干燥約3小時(shí)。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的或通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)所述的方法制備的來(lái)那度胺的無(wú)水晶型、或通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求12-18中任一項(xiàng)所述的方法制備的來(lái)那度胺的晶型B，具有以下化學(xué)和/或多晶型純度(a)大于約90%；和/或(b)大于約95%；和/或(c)大于約99%；和/或(d)大于約99.5%0
20.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的或通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)所述的方法制備的來(lái)那度胺的無(wú)水晶型、或通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求12-18中任一項(xiàng)所述的方法制備的來(lái)那度胺的晶型B，用于藥物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的來(lái)那度胺的晶型，用于治療炎癥、炎性疾病、自身免疫病或癌癥。
22.—種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的或通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求 6-11中任一項(xiàng)所述的方法制備的來(lái)那度胺的無(wú)水晶型、或包括通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求12-18中任一項(xiàng)所述的方法制備的來(lái)那度胺的晶型B，以及一種或多種藥用賦形劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，用于治療炎癥、炎性疾病、自身免疫病或癌
24.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的或通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)所述的方法制備的來(lái)那度胺的無(wú)水晶型、或通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求12-18中任一項(xiàng)所述的方法制備的來(lái)那度胺的晶型B在制備用于治療炎癥、炎性疾病、自身免疫病或癌癥的藥物中的應(yīng)用。
25.一種治療炎癥、炎性疾病、自身免疫病或癌癥的方法，所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的或通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)所述的方法制備的來(lái)那度胺的無(wú)水晶型、或通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求12-18中任一項(xiàng)所述的方法制備的來(lái)那度胺的晶型B。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述患者是哺乳動(dòng)物。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或沈所述的方法，其中，所述患者是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及來(lái)那度胺的新晶型，其具有化學(xué)式(I)并化學(xué)上被稱為3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于制備所述新晶型的方法以及其在用于治療自身免疫病、炎癥、炎性疾病以及諸如癌癥的疾病，尤其是多發(fā)性骨髓瘤的管理的藥物制劑中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102272118SQ200980152775
公開(kāi)日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2009年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月3日
發(fā)明者普里揚(yáng)卡·博薩萊, 維納亞克·戈雷, 維納伊·舒克拉, 阿肖克·佩赫爾 申請(qǐng)人:基因里克斯(英國(guó))有限公司