專利名稱：唑類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥組合物、特別是神經(jīng)性疼痛治療用醫(yī)藥組合物的有效成分有 用的唑類化合物。
背景技術(shù)：
已知脂肪酰胺水解酶(Fatty acid amide hydrolase ；FAAH)通過(guò)將內(nèi)源性大麻素 水解而使其活性消失(非專利文獻(xiàn)1)。內(nèi)源性大麻素(endocarmabinoid)是通過(guò)作用于大 麻素受體而發(fā)揮生理作用的生物體內(nèi)物質(zhì)的總稱。作為代表性的內(nèi)源性大麻素，已知N-花 生四烯酰乙醇胺、棕櫚酰乙醇胺、油酰胺、2-花生四烯酸甘油酯。另外，已知作為大麻的活性 成分的Δ9-四氫大麻酚會(huì)使大麻素受體活化(非專利文獻(xiàn)2)。在哺乳動(dòng)物中，迄今已知兩種大麻素受體CB1、CB2。CBl在中樞及末梢神經(jīng)系統(tǒng)中 表達(dá)，通過(guò)其活化引起精神作用和鎮(zhèn)痛作用等。CB2在免疫系統(tǒng)組織中表示，通過(guò)其活化引 起抗炎作用和鎮(zhèn)痛(炎性)作用等。已知作為普通鎮(zhèn)痛劑的非留體類抗炎藥和嗎啡等麻醉性鎮(zhèn)痛藥對(duì)神經(jīng)性疼痛的 效果較弱。在醫(yī)療實(shí)踐中，普瑞巴林等抗癲癇藥和度洛西汀等抗抑郁藥被用于緩解疼痛，但 是其鎮(zhèn)痛效果不充分，并且還存在嗜睡、眩暈等中樞性副作用的問(wèn)題。大麻素受體激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)性疼痛患者顯示有效性，但是，由于其精神作用，使用受 到很大的限制(非專利文獻(xiàn)3)。另一方面，對(duì)動(dòng)物給用FAAH抑制劑時(shí)，對(duì)神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛顯示鎮(zhèn)痛作用， 但是，未觀察到對(duì)動(dòng)物給用大麻素受體激動(dòng)劑時(shí)觀察到的鎮(zhèn)靜、體溫下降、強(qiáng)直性昏厥等副 作用(非專利文獻(xiàn)4、5)，因此，F(xiàn)AAH抑制劑可望成為優(yōu)良的疼痛治療藥、特別是神經(jīng)性疼痛 的治療藥。作為具有FAAH抑制活性的化合物，已知能夠用作鎮(zhèn)痛劑、抗焦慮藥、抗癲癇藥、抗 抑郁劑、止吐劑、循環(huán)器官疾病治療劑或青光眼治療劑的化合物。例如，在專利文獻(xiàn)1中，作為具有FAAH抑制活性的化合物，公開了下式㈧表示的 化合物。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽，所述化合物選自由 4-(3-苯基-1!1-1，2，4-三唑-5-基)哌啶甲酸吡啶_3_基酯、 4-[3-(4-氟苯基)-1!1-1，2，4-三唑-5-基]哌啶甲酸6-甲基吡啶_3_基酯、 4-[5-(4-氟苯基)-1，3-噁唑-2-基]哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶_3_基酯、4-[5-(3,4- 二氟苯基)-1,2,4-嗯二唑-3-基]哌啶-1-甲酸2，6- 二甲基吡啶_3_基4-[3-(2-氟苯基)-1!1-1，2，4-三唑-5-基]哌啶甲酸2-甲基吡啶_3_基酯、 4-(3-苯基-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯、 4-[5-(3-氟苯基)-1，3-嗯唑-2-基]哌啶-1-甲酸2-甲基吡啶_3_基酯和 4-W-(4-氟苯基)-1，3-噁唑-2-基]哌啶-1-甲酸6-甲基吡啶-3-基酯組成的組。
3.—種醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽和制藥學(xué) 上容許的賦形劑。
4.權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽在制造神經(jīng)性疼痛治療用醫(yī)藥組 合物中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽在治療神經(jīng)性疼痛中的應(yīng)用。
6.一種神經(jīng)性疼痛的治療方法，其中，包括對(duì)患者給用有效量的權(quán)利要求1所述的化 合物或其制藥學(xué)上容許的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供作為神經(jīng)性疼痛治療用醫(yī)藥組合物的有效成分有用的化合物。本發(fā)明人對(duì)于具有FAAH抑制活性的化合物進(jìn)行了廣泛深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由N-(吡啶-3-基)氧基羰基-哌啶-4-基和苯基取代的唑類化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽顯示優(yōu)良的FAAH抑制活性，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的FAAH抑制活性，在大鼠神經(jīng)性疼痛模型中可以確認(rèn)到抗觸誘發(fā)痛效果，因此作為神經(jīng)性疼痛的預(yù)防劑和/或治療劑有用。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102099354SQ20098012778
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月14日
發(fā)明者三水清寬, 岡宏昌, 宗像亮介, 河野則征, 石井孝拓, 菅根隆史, 青木敏 申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥株式會(huì)社