專利名稱：咪唑甲酰胺類的制作方法
咪唑甲酰胺類本發(fā)明提供了某些咪唑甲酰胺衍生物及其藥物組合物、它們的使用方法和制備方法。L-谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，并稱為興奮性氨基酸。谷氨 酸受體由兩種主要的亞型組成配體門控的離子通道促離子型受體以及G蛋白偶聯(lián)的七個(gè) 跨膜域代謝型受體(mGluR)。該代謝型家族包括八個(gè)成員，并根據(jù)序列相似性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和 藥理學(xué)細(xì)分為三個(gè)組。I組受體(mGluI^和mGlUI 5以及它們的拼接變體)與肌醇磷酸水解 和細(xì)胞內(nèi)的鈣信號(hào)的產(chǎn)生正偶聯(lián)。II組受體(mGluR2和mGluR3)和III組受體(mGluR4， mGluR6，mGluR7和HiGluIi8)與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)偶聯(lián)，并通過(guò)間接地抑制腺苷酸環(huán)化酶活性而 調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷水平。該mGlu受體亞型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有獨(dú)特的表達(dá)方式，其可以用 新型選擇劑靶向。國(guó)際專利申請(qǐng)出版物No. WO 2004/057869 Al公開了作為1^1111 2受體的增效劑和 CysLTl受體的拮抗劑的某些特定的乙酰苯衍生物化合物，且進(jìn)一步公開了所述化合物可用 于治療包括抑郁、焦慮和偏頭痛的許多疾病。歐洲專利申請(qǐng)No. EP 0516069公開作為白細(xì)胞三烯B4的拮抗劑的某些特定的乙 酰苯衍生物化合物，并進(jìn)一步公開所述化合物可用于治療變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎 癥性腸病。本發(fā)明的化合物是II組代謝型受體，尤其mGluR2受體(mGluR2)的選擇性增效劑， 尤其相對(duì)于mGluRp mGluR3、mGluR4、mGluR5和mGluR8而言。因此，它們被認(rèn)為可用于治療 與mGlUI 2受體有關(guān)的疾病，例如包括重度抑郁癥的抑郁，包括泛焦慮癥的焦慮以及與焦慮 共存的抑郁(混合性抑郁焦慮癥)，包括與泛焦慮癥共存的重度抑郁癥。因此，本發(fā)明提供了屬于mGlul的增效劑的新型化合物，因此，其被認(rèn)為可用于治 療上述疾病。這種新型化合物可以解決與上述受體有關(guān)的疾病的安全和有效治療的需要， 而不伴有副作用。本發(fā)明提供式I的化合物或其藥用鹽，
其中
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中A是
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，所述化合物為式Ia的化合物
4.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R1是C1-C5烷基。
5.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R2是三氟甲基。
6.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R3是氫。
7.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R4是C1-C3烷基。
8.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R5是氫、甲基或甲氧基。
9.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R5是氫。
10.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R4是甲基。
11.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽，其中R1是異丙基。
12.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1是甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，2，2-二甲基丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)丙 基甲基，環(huán)丁基甲基或環(huán)戊基甲基； R2是甲基、三氟甲基或溴； A選自
13.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其為1-甲基-IH-咪唑-4-甲酸4-(3-輕 基-4-異丁?；?2-三氟甲基-苯氧基甲基)_芐基酰胺或其藥用鹽。
14.前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其為1-甲基-IH-咪唑-4-甲酸4-(3-輕 基-4-異丁?；?2-三氟甲基-苯氧基甲基)-芐基酰胺。
15.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽和藥用載體、稀 釋劑或賦型劑。
16.用于治療的權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
17.用于治療抑郁的權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
18.治療抑郁的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1-14的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽 給藥于需要的患者。
全文摘要
本發(fā)明提供了某些咪唑甲酰胺衍生物及其藥物組合物、使用它們制備用于治療與mGluR2受體有關(guān)的疾病例如抑郁和焦慮癥的方法以及制備式(I)化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D233/92GK102099344SQ200980127434
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2009年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日
發(fā)明者基列維奇 A., R. 梅休 D., M. 施克楊茨 J., 劉斌, 張德儀 申請(qǐng)人:伊萊利利公司