專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療心血管疾病的新的雜環(huán)基化合物的制作方法
用于治療心血管疾病的新的雜環(huán)基化合物本發(fā)明涉及新的式(I)的雜環(huán)基化合物，或其前藥或可藥用鹽，
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，或其前藥或可藥用鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其前藥或可藥用鹽， 其中A為芳基、雜芳基、芳基甲基或雜芳基甲基，所述芳基和所述芳基甲基的芳基以及所述 雜芳基和所述雜芳基甲基的雜芳基任選被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代鹵素、 芳基、雜芳基、CV6烷基、鹵代CV6烷基、Cp6烷氧基和鹵代CV6烷氧基，或所述芳基和所述雜 芳基任選被Ch6亞烷基二氧基取代； X 為-N(Rj) (R2)；R1和R2獨(dú)立地為氫、C1^6烷基、C3_6鏈烯基、C3_6炔基、羥基C2_6烷基、Cp6烷氧基C2_6烷雙環(huán)烷基、苯基Ci_3烷基、雜芳基Ci_3烷基、雜環(huán) 基或雜環(huán)基Ch6烷基，其中所述c3_7環(huán)烷基和所述c3_7環(huán)烷基CV6烷基的環(huán)烷基、所述苯基(V3烷基的苯基、所述雜芳基Ci_3烷基的雜芳基以及所述雜環(huán)基和所述雜環(huán)基Ch6烷基的雜 環(huán)基任選被一至三個(gè)獨(dú)立地選自Rd的取代基取代；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成任選被一至三個(gè)獨(dú)立地選自Rd的取代基取代 的雜環(huán)基，且由R1和R2所形成的所述雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一任選被羰基替代；和/或由R1和R2所形成的雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一可以是作為C3_7環(huán)烷基或雜環(huán)基的另一環(huán) 的環(huán)碳原子，所述另一環(huán)的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子任選被羰基替代，且所述另一環(huán)任選被CV6 烷基取代；R3和R4獨(dú)立地為氫、羥基、C1^6烷基、Cp6烷氧基、C3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基CV6烷基、CV6 烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、單或二 Cp6烷基取代的氨基甲?；?、Ch6烷氧基羰基氧基、單 或二 CV6烷基取代的氨基羰基氧基、羥基-CV6烷基、CV6烷氧基-Ch6烷基、鹵素或鹵代CV6 烷基；或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成任選被一至三個(gè)獨(dú)立地選自CV4烷基、鹵代CV4 烷基和鹵素的取代基取代的C3_7環(huán)烷基或雜環(huán)基； Y1 為 C(O)或 S(O)2; Y2為0或S; Y3為NH或0 ； P為 或ι ；R5和R6獨(dú)立地為氫、C1^6烷基或C3_7環(huán)烷基，所述Cp6烷基和所述C3_7環(huán)烷基任選被一 至三個(gè)獨(dú)立地選自氨基、羥基、羧基、氨基甲?；?、單或二 CV6烷基取代的氨基甲?；虲V6 烷氧基羰基的取代基取代；或者R5和R6與它們所連接的碳原子一起形成C3_7環(huán)烷基或雜環(huán)基； R7> R8> R9和Rw獨(dú)立地為氫、C1^6烷基、C3_7環(huán)烷基或芳基，所述CV6烷基任選被一至三 個(gè)獨(dú)立地選自羥基、CV6烷氧基、羧基、氨基甲?；位蚨?Cp6烷基取代的氨基甲?；虲V6 烷氧基羰基的取代基取代；芳基和雜芳基，其中所述芳基和所述雜芳基任選被一至三個(gè)獨(dú) 立地選自鹵素、Cp6烷基、鹵代CV6烷基、Ch6烷氧基和鹵代Ch6烷氧基的取代基取代；Rd為羥基、氰基、NRaRb、鹵素、Cp6烷基、鹵代Cp6烷基、羥基CV6烷基、CV6烷氧基、Cp6烷 氧基 Cp6 烷基、C3_7 環(huán)烷基、Cp6 烷氧基羰基、?；?、-C (0) NRaRb、-NRa-C (0) -Rb、-NRa-C (0) -OR \ -NRa-C (0) -NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC (0) NRaRb、-OC (0) ORa、C1^6 燒基磺?；?、C1^6 烷基亞磺?；?、C1^6烷硫基、苯基、苯基CV3烷基、雜芳基、雜芳基Ci_3烷基和雜環(huán)基，且所述 苯基和所述苯基Ci_3烷基的苯基、所述雜芳基和所述雜芳基Ci_3烷基的雜芳基以及雜環(huán)基 任選被一至三個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基取代羥基、氰基、NRaR\鹵素、CV6烷基、鹵代CV6 烷基、羥基 Cp6 烷基、CV6 烷氧基羰基、?；?C (0) NRaR\-NRa-C (0) -Rb、-NRa-C (0) _0Rb、-NRa-C (0) -NRb、-NRa-SO2-Rb、-NRa-SO2-NRbRc、-OC (0) NRaRb、-OC (0) ORa、C1^6 烷基磺酰基、C^6 烷基亞 磺?；虲p6烷硫基，且所述雜環(huán)基的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳原子任選被羰基替代； R\ Rb和Re獨(dú)立地為氫或Cp6烷基； η為0至3的整數(shù)； m為0至3的整數(shù)； m+n為1至5的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的化合物，其中A為苯基或萘基，所述苯基和所述萘基任選被一至三個(gè)選自鹵素、鹵代Cp6烷基、鹵代Cp6烷氧基和芳基的取代基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中A為被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自氯和氟的 鹵素原子取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中A為3-氯苯基或3，4-二氯苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中X為-N(Rj)(R2)，且R1和R2與它們所 連接的氮原子一起形成任選被一至三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、Cp6烷基和羥基Cp6烷基的取代基 取代的雜環(huán)基；和/或由R1和R2所形成的雜環(huán)基的環(huán)碳原子之一可以是作為C3_7環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的另一 環(huán)的環(huán)碳原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中X為單螺雜環(huán)基，其中所述螺雜環(huán)基環(huán) 任選被一至三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氧代、烷氧基、氟或C^6烷基的取代基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5或7中任一項(xiàng)的化合物，其中X為6-氮雜-螺[2，5]辛-6-基、 5-氮雜螺[2. 5]辛-5-基、7-氮雜-螺[3. 5]壬-7-基、8-氮雜-螺[4. 5]癸-8-基、1， 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-8-基、1，3，8-三氮雜-螺[4. 5]癸_8_基、2，8-二氮雜-螺[4. 5] 癸-8-基、1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.幻癸-8-基、1-氧雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸_8_基、 2-氧雜-8-氮雜-螺[4. 5]癸-8-基、2-氧雜-7-氮雜-螺[3. 5]壬_7_基、1-氧雜-7-氮 雜-螺[3. 5]壬-7-基、9-氮雜-螺[5. 5] i^一 -9-基或1-氧雜-4，9- 二氮雜-螺[5. 5] 十一 -9-基，且其中所述螺雜環(huán)基環(huán)任選被一至三個(gè)獨(dú)立地選自羥基、氧代、烷氧基、氟或 CV6烷基的取代基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中由R1和R2與它們所連接的氮原子一 起形成的雜環(huán)基為哌啶基或吡咯烷基，且所述哌啶基和吡咯烷基任選被一至兩個(gè)獨(dú)立地選 自羥基、C1^6烷基和羥基(V6烷基的取代基取代，和/或由R1和R2形成的所述哌啶基和吡咯烷基的環(huán)碳原子中的一個(gè)可與C3_7環(huán)烷基環(huán)共享。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7或9中任一項(xiàng)的化合物，其中X為(3S，5S)-3-羥基-5-甲 基-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、(3S，4S)-3-羥基-4-甲基-吡咯烷-1-基或(S)-4-羥 基-6-氮雜-螺[2，5]辛-6-基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中m+n為1至3的整數(shù)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中m+n為2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4中的一個(gè)優(yōu)選為氫且另一 個(gè)為氫、羥基、C1^6烷氧基、CV6烷氧基羰基、二 Ch6烷基取代的氨基甲?；?、C1^6烷氧基羰基 氧基、單或二 Ch6烷基取代的氨基羰基氧基、羥基-Cu烷基、C1^6烷氧基-Cu烷基、C1^20烷 基羰基氧基-CV6烷基、C1J烷氧基羰基氧基-Cu烷基、苯基羰基氧基-Cu烷基、單或二 CV6 烷基取代的氨基羰基氧基-CV6烷基或苯基取代的氨基羰基氧基-Cu烷基，其中所述苯基 任選被一至三個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1^6烷基、鹵代CV6烷基、C1^6烷氧基和鹵代Cp6烷氧基的 取代基取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為氫、羥基、羥基-Cu烷基、CV6烷氧基-CV6烷基、C1^6烷基羰基氧基-CV6烷基或苯基羰基氧 基-C1-6焼基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中η為0，m為2且R3和R4中的一個(gè)為氫且另一個(gè)為氫、C1^6烷氧基羰基、羥基-CV6烷基、CV6烷氧基-Ch烷基或者單或二 CV6 烷基取代的氨基甲酰基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4均為氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10中的一個(gè)或 兩個(gè)獨(dú)立地為氫、C1^6烷基、苯基或任選三氟甲基取代的苯基-Cp6烷基且其余為氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6中的一個(gè)為氫或Cp6烷基， 另一個(gè)為氫，且R7、R8、R9和R10為氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6中的一個(gè)為甲基，另一個(gè)為 氧，且R7、R8、R9和Rltl為氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的化合物，其中Y1為C(O)。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的化合物，其中Y2為0。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物，其中Y3為NH。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為4-[⑶-3-(⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-1-羥基甲基-丙基]-5-氧 代-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸(3-氯苯基)-酰胺，(S) -2-甲基-3-氧代-4- (3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-甲酸(3，4- 二氯苯基)-酰胺，⑶-4-[3-((S)-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-丙基]-2--甲基-3-氧代_哌嗪-1-弓P酸(3，4-二氯苯基)-酰胺，⑶-4- [3- ((3S, 5S) -3-羥基-5-甲基-哌啶-ι-基)-丙基]--2-甲基-3-氧代_哌嗪-1-弓P酸(3，4-二氯苯基)-酰胺，⑶-4-[3- ((3S, 4S) -3-羥基-4-甲基-哌啶-ι-基)-丙基]--2-甲基-3-氧代_哌嗪-1-弓P酸(3，4-二氯苯基)-酰胺，(R)-4- [ (S) -3- ((S) -4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)--1-甲氧基甲基-丙基]-2-甲基-5-氧代-[1，4] 二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸(3-氯苯基)--酰胺，⑶-4- [ (S) -3- ((S) -4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)--1-甲氧基甲基-丙基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸(3，4-二氯苯基)-酰胺，⑶-4- [ (S) -3- ((S) -4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)--1-甲氧基甲基-丙基]-2-甲基-3-氧代-哌嗪-1-甲酩丨(3-氯苯基)-酰胺，⑶-4-[4-(( -4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-丁基]-2--甲基-3-氧代_哌嗪-1- EP酸(3-氯苯基)_酰胺，(S) -4-[⑶-3-(⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-1-羥基甲基-丙基]-2-甲 基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸(3，4-二氯苯基)-酰胺，(S) -4-[⑶-3-(⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-1-羥基甲基-丙基]-2-甲 基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸(3-氯苯基)-酰胺，乙酸(S)-2-[(S)-4-(3，4- 二氯苯基氨基甲?；?-3-甲基-2-氧代-哌 嗪-1-基]-4-(⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-丁基酯，乙酸(S)-2-[⑶-4-(3-氯苯基氨基甲?；?-3-甲基-2-氧代-哌 嗪-1-基]-4-(⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-丁基酯，.2，2- 二甲基-丙酸(S) -2-[ (S) -4- (3,4- 二氯苯基氨基甲酰基)_3_甲基-2-氧代-哌 嗪-1-基]-4-(⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-丁基酯，苯甲酸(S)-2-[⑶-4-(3，4- 二氯苯基氨基甲?；?-3-甲基-2-氧代-哌 嗪-1-基]-4-(⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-丁基酯，或(S) -4-[⑶-4-(⑶-4-羥基-6-氮雜-螺[2. 5]辛-6-基)-1-羥基甲基-丁基]_2_甲 基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸(3，4-二氯苯基)-酰胺。
24.制備式(I)的化合物的方法，
25.其包括將式Gl)化合物
26.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療和/或預(yù)防可通過(guò)CCR2受體 拮抗劑、CCR3受體拮抗劑或CCR5受體拮抗劑治療的疾病的治療活性物質(zhì)。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療可通過(guò)CCR2受體拮抗劑、 CCR3受體拮抗劑或CCR5受體拮抗劑治療的疾病。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀的化合物，其中所述疾病是外周動(dòng)脈阻塞疾病、臨界性肢體缺血、 易損的粥樣硬化斑塊患者、不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、缺血再灌注損 傷、中風(fēng)、心肌病、再狹窄、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性腎病、腸易激綜合征、克羅恩病、多發(fā) 性硬化、神經(jīng)病性疼痛、動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成和/或糖尿病/臨界性肢體缺血中的灼燒/ 潰瘍或哮喘。
30.如上文所定義的、特別是關(guān)于所述新化合物、中間體、藥物、用途和方法的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的雜環(huán)基化合物；其中A、X、Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n和p如說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所定義，以及其生理學(xué)可接受的鹽。這些化合物是CCR2受體、CCR5受體和/或CCR3受體的拮抗劑，并且可用作藥物。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102089289SQ200980127398
公開(kāi)日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月16日
發(fā)明者A·賓格里, F·里克林, G·哈特曼, H·P·麥爾基, J·埃比, L·格林, O·羅切, P·馬泰 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司