專(zhuān)利名稱(chēng)：螺酮縮醇衍生物的結(jié)晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及螺酮縮醇(spiroketal)衍生物的制備方法、適用于制備螺酮縮醇衍 生物的合成中間體、以及螺酮縮醇衍生物的結(jié)晶性物質(zhì)。
背景技術(shù)：
已知具有特定結(jié)構(gòu)的螺酮縮醇衍生物可用于糖尿病的預(yù)防或者治療(專(zhuān)利文獻(xiàn) 1 4)。例如，W02006/080421A1 (專(zhuān)利文獻(xiàn)1)公開(kāi)了由式(A)[化1]
權(quán)利要求
1.式(I)化合物的制備方法， [化1]
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中還包括工序c) 工序c)將式(VI)的化合物進(jìn)行以下的2個(gè)階段處理階段(1)將P1為氫原子的式(VI)的化合物在酸性條件下進(jìn)行處理的階段，(其中，當(dāng) P1為保護(hù)基時(shí)，還包括該處理前的脫保護(hù)工序)；以及，階段通過(guò)還原反應(yīng)除去由工序b)的反應(yīng)所生成的羥基的階段； 其中，可以先進(jìn)行任意階段，由此獲得式(VII)的化合物的工序 [化7]
3.權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中，在工序a)中，用15 300分鐘添加有機(jī)金 屬試齊LU
4.權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在工序a)中，間歇式地進(jìn)行有機(jī)金屬 試劑的添加。
5.權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在工序a)中，當(dāng)P1為金屬離子或者 保護(hù)基時(shí)，相對(duì)于式(II)的化合物添加0.4 0.9當(dāng)量的有機(jī)金屬試劑，然后中斷添加，然 后再相對(duì)于式(II)的化合物添加0. 1 0. 7當(dāng)量的有機(jī)金屬試劑。
6.權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在工序a)中，當(dāng)P1為氫原子時(shí)，相對(duì) 于式(II)的化合物添加1. 4 1. 9當(dāng)量的有機(jī)金屬試劑，然后中斷添加，然后再相對(duì)于式 (II)的化合物添加0. 1 0. 7當(dāng)量的有機(jī)金屬試劑。
7.權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在工序a)中，向含有P1為金屬離子 或者保護(hù)基的式(II)化合物的反應(yīng)體系中添加有機(jī)金屬試劑，然后，再加入式(II)的化合 物。
8.權(quán)利要求1 5和7任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在工序a)中，使用P1為羥基的 保護(hù)基的式(II)的化合物。
9.權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在工序b)中，使用P6為羥基的保護(hù) 基的式(IVb)的化合物。
10.權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，η為0，m為0或者1，R2為C^4烷基。
11.權(quán)利要求1 10任一項(xiàng)所述的方法，其中，按照一鍋法反應(yīng)來(lái)進(jìn)行工序a)和工序b)。
12.高純度的權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，包括工序d)將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為式(X)的化合物的工序 [化9]
13.權(quán)利要求12所述的制備方法，其中，工序d)的式(I)化合物為采用權(quán)利要求1 11任一項(xiàng)所述的制備方法獲得的粗產(chǎn)物。
14.權(quán)利要求12或者13所述的制備方法，其中，還包括使用從下述溶劑中選出的溶劑、 或者含有2種以上的下述溶劑的混合溶劑，使獲得的式(I)的化合物進(jìn)行結(jié)晶的工序，所 述溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、1-己醇、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、環(huán)戊 基甲基醚、1，2_ 二甲氧基乙烷、二異丙醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸己酯、N，N-二甲基甲酰 胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二丁基甲酰胺、1-氯己烷、正丙苯、己基苯、 庚烷、甲苯、丙酮、2- 丁酮、2-庚酮、乙腈、二甲亞砜、以及水。
15.權(quán)利要求12 14任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在工序d)的轉(zhuǎn)化過(guò)程中，使用 1-甲基咪唑作為堿。
16.權(quán)利要求12 15任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，P7選自Cp6烷基羰基、Cp6烷氧基 羰基、-SiR23R24R25,其中，R23、R24和R25與權(quán)利要求1中的定義相同。
17.權(quán)利要求12 16任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，P7選自叔丁基羰基和甲氧基羰基。
18.權(quán)利要求12 17任一項(xiàng)所述的制備方法，其中，在式(I)中，η為0，m為0或者 1，R2 為 Ci-4焼基。
19.式(IVb)的化合物[化 10]
20.式(VI)的化合物[化 11]
21.式(XI)的化合物的結(jié)晶 [化⑵
22.權(quán)利要求21所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其為一水合物。
23.權(quán)利要求21或22所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其中，在粉末X射線(xiàn)衍射圖中，在 3.5°、6.9°和13. 8°附近的衍射角O Θ)處具有峰。
24.權(quán)利要求21 23任一項(xiàng)所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其中，在粉末X射線(xiàn)衍射圖 中，在3. 5°、6.9°、13. 8° ,16.0° ,17. 2°和18. 4°附近的衍射角(2 θ )處具有峰。
25.權(quán)利要求21 M任一項(xiàng)所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其中，在粉末X射線(xiàn)衍射圖 中，在 3.5°、6.9°、10.4°、13.8°、16.0°、17.2°、18.4°、20.8°、21.4° 和 24.4° 附 近的衍射角O θ )處具有峰。
26.權(quán)利要求21 25任一項(xiàng)所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其是通過(guò)從丙酮和水的混 合溶劑中結(jié)晶而獲得的。
27.權(quán)利要求沈所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其中，使用丙酮水的體積比為 1 3. 5 1 7的丙酮和水的混合溶劑。
28.權(quán)利要求21所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其為乙酸鈉共結(jié)晶。
29.權(quán)利要求21或觀所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其中，在粉末X射線(xiàn)衍射圖中，在 4.9° ,14. 7° ,16.0° ,17. 1°和19. 6°附近的衍射角(2 θ )處具有峰。
30.權(quán)利要求21、觀或四所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其中，在粉末X射線(xiàn)衍射圖中， 在 4.9°、8·7°、9.3° ,11. 9° ,12. 9° ,14. 7° ,16. 0° ,17. 1° ,17. 7° ,19. 6° ,21. 6° 和 22.0°附近的衍射角ΟΘ)處具有峰。
31.權(quán)利要求21、觀 30任一項(xiàng)所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其是通過(guò)從甲醇和異丙 醇的混合溶劑中結(jié)晶而獲得的。
32.權(quán)利要求21所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其為乙酸鉀共結(jié)晶。
33.權(quán)利要求21或32所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其中，在粉末X射線(xiàn)衍射圖中，在 5.0° ,15. 1°、19.0° ,20. 1°和25. 2°附近的衍射角(2 θ )處具有峰。
34.權(quán)利要求21、32和33任一項(xiàng)所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其中，在粉末X射線(xiàn)衍射 圖中，在 5.0° ,10. 0° ,10. 4° ,12. 4° ,14. 5° ,15. 1° ,19. 0° ,20. 1° ,21. 4° 和 25. 2° 附近的衍射角O θ )處具有峰。
35.權(quán)利要求21、32 34任一項(xiàng)所述的式(XI)化合物的結(jié)晶，其是通過(guò)從甲醇和異丙 醇的混合溶劑中結(jié)晶而獲得的。
全文摘要
本發(fā)明提供一種經(jīng)由式(VI)的化合物制備螺酮縮醇衍生物的方法，其中，所述式(VI)的化合物可采用一鍋法反應(yīng)從二鹵代芐醇衍生物來(lái)制備。在式(VI)中，可變基團(tuán)和變數(shù)，與說(shuō)明書(shū)中的定義相同。
文檔編號(hào)C07H7/04GK102046645SQ20098011908
公開(kāi)日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月20日
發(fā)明者古崎慎一, 山本啟介, 川瀨朗, 木村伸彰, 村形政利, 永瀨正弘, 池田拓真, 高田則幸, 鷹野宏治 申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社