鹽酸沙格雷酯新制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種鹽酸沙格雷酯的制備方法，以2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚為起始反應(yīng)物，以芐基三乙基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，在甲苯、水中與環(huán)氧氯丙烷成醚。成醚后于加壓釜中，用二甲胺胺解得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇。再在丙酮中與丁二酸酐酯化，無需回收更換溶劑，直接通入氯化氫氣體成鹽酸鹽。最后，以丙酮重結(jié)晶得到鹽酸沙格雷酯精制品，純度99％以上。
【專利說明】鹽酸沙格雷酯新制備工藝
一、【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種鹽酸沙格雷酯的制備方法，具體為以2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚為原料制備鹽酸沙格雷酯的方法。
二、【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸沙格雷酯(sarpogrelatehydrochloride),化學(xué)名為丁二酸單[2_( 二甲胺基)-1-[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯鹽酸鹽，是日本Mittsubishi Tanabe Pharma公司研發(fā)的5_HT2受體拮抗劑和血小板聚集拮抗劑，1993年首次在日本上市，臨床主要用于改善伴有潰瘍、疼痛及冷感的慢性血栓閉塞性脈管炎等缺血癥狀。
[0003]傳統(tǒng)鹽酸沙格雷酯的合成方法是由2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯酚與環(huán)氧氯丙烷，在使用氫化鈉以及無水條件下，制得[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷。再與1.5當(dāng)量的二甲胺水溶液，在室溫常壓條件下，制得1-二甲胺基_3-[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇。最后用丁二酸酐酯化后，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液成鹽酸鹽。其合成方法使用到較危險(xiǎn)的試劑氫化鈉，并存在反應(yīng)收率低，操作不便等問題。
三、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明提供一種制備鹽酸沙格雷酯的方法，以2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯酚為反應(yīng)原料，采用相轉(zhuǎn)移催化法、加壓反應(yīng)等反應(yīng)方式，提高了收率，降低了成本，且操作簡(jiǎn)便、環(huán)保。
[0005]以下是本發(fā)明化合物的合成方法:
[0006](I)將2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯酚投入反應(yīng)釜中，加入甲苯溶解，加入氫氧化鈉溶液、相轉(zhuǎn)移催化劑、環(huán)氧氯丙烷，緩慢升高油浴溫度至回流?；亓鞣磻?yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，靜置分層，分除水層，有機(jī)層用水洗滌三次，有機(jī)層用適量無水硫酸鈉干燥8小時(shí)，過濾后濾液在60°C以下減壓蒸餾至干，得[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷。
[0007](2)將[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷投入高壓反應(yīng)釜，加入四氫呋喃溶解，加入1.1當(dāng)量的二甲胺水溶液，往反應(yīng)釜中通入氮?dú)?，加壓?.1MPa,室溫反應(yīng)3小時(shí)。緩慢放空后，將反應(yīng)液在60°C以下減壓蒸餾至干，得1_ 二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]_2-丙醇。
[0008](3)將1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]_2_丙醇投入反應(yīng)釜，加丙酮溶解，加入丁二酸酐，升溫至回流，在此條件下攪拌反應(yīng)6小時(shí)。降溫至_5°C，通入干燥的HCl氣體，保持反應(yīng)溫度-5~0°C，pH值至I~2，停止通入HCl氣體。反應(yīng)液緩慢升至室溫，于室溫下攪拌8小時(shí)，抽濾得鹽酸沙格雷酯粗品。
[0009](4)將鹽酸沙格雷酯粗品投入反應(yīng)釜，加入10倍量的丙酮，升溫至回流，2小時(shí)后降溫，冷至室溫后攪拌4小時(shí)，抽濾，干燥得鹽酸沙格雷酯精制品，純度99%以上。
[0010]本發(fā)明與現(xiàn)有的合成路線相比有很多的優(yōu)點(diǎn):
[0011] (1)采用相轉(zhuǎn)移催化法制備[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷，避免了危險(xiǎn)試劑使用，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便、環(huán)保。
[0012](2)米用加壓反應(yīng)的方式制備1-二甲胺基-3-[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇，減少了二甲胺使用量，提高了收率，降低了成本。
[0013](3)直接通入HCl氣體的方式成鹽酸鹽，簡(jiǎn)化了試驗(yàn)操作，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
四、【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]圖1為傳統(tǒng)鹽酸沙格雷酯制備工藝流程圖。
[0015]圖2為本發(fā)明鹽酸沙格雷酯制備工藝流程圖。
五、【具體實(shí)施方式】
[0016]實(shí)施例1
[0017]2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(22.838,0.1mol)溶于甲苯(120ml)中，加入氫氧化鈉(4.8g，0.12mol)，水(80ml)，芐基三乙基氯化銨(1.378，0.006mol)，環(huán)氧氯丙烷(10.97ml, 0.14mol)，升溫至回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻靜置分層，有機(jī)層用水(80ml X 2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷(27.8g，收率97.8% )，直接用于下步反應(yīng)。
[0018]反應(yīng)器選用實(shí)驗(yàn)室高壓釜，[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷(27.8g，0.098mol)溶于四氫呋喃(150ml)，加入 33%二甲胺水溶液(14.88g，0.108mol)，往釜中通入氮?dú)猓訅褐?.1MPa，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸除溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯(150ml)和水(80ml)，靜置分層，有機(jī)層用飽和食鹽水(40ml X 2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物1- 二甲胺基-3- [2- [2- (3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(29.Sg，收率92.3% )，直接用于下步反應(yīng)。
[0019]1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]_2_丙醇(29.8g，0.090mol)和丁二酸酐(11.3g，0.113mol)溶于丙酮中(200ml)，加熱回流反應(yīng)6小時(shí)，冰浴降溫至O~5°C，通入干燥的氯化氫氣體，至pH值為I~2，析出白色固體，緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌8小時(shí)，過濾，濾餅干燥后用丙酮重結(jié)晶，得白色固體鹽酸沙格雷酯(38.Sg,收率92.5% )，純度 99.8%0
[0020]實(shí)施例2
[0021]2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酹(45.66g,0.2mol)溶于甲苯(240ml)中，加入氫氧化鈉(9.6g，0.24mol)，水(160ml)，芐基三乙基氯化銨(2.74g，0.012mol)，環(huán)氧氯丙烷(21.94ml, 0.28mol)，升溫至回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻靜置分層，有機(jī)層用水(160ml X 2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷(54.2g，收率95.3%)，直接用于下步反應(yīng)。
[0022]反應(yīng)器選用實(shí)驗(yàn)室高壓釜，[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷(54.2g，0.191mol)溶于四氫呋喃(300ml)，加入 33%二甲胺水溶液(28.99g，0.210mol)，往釜中通入氮?dú)?，加壓?.1MPa，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸除溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯(300ml)和水(160ml)，靜置分層，有機(jī)層用飽和食鹽水(80mlX2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(60.5g，收率96.2% )，直接用于下步反應(yīng)。
[0023]1- 二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]_2_丙醇(60.5g，
0.184mol)和丁二酸酐(23.1g, 0.231mol)溶于丙酮中(400ml)，加熱回流反應(yīng)6小時(shí)，冰浴降溫至O~5°C，通入干燥的氯化氫氣體，至pH值為I~2，析出白色固體，緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌8小時(shí)，過濾，濾餅干燥后用丙酮重結(jié)晶，得白色固體鹽酸沙格雷酯(78.2g，收率
91.2% )，純度 99.7%0
[0024]實(shí)施例3
[0025]2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酹(91.32g,0.4mol)溶于甲苯(480ml)中，加入氫氧化鈉(19.2g，0.48mol)，水(320ml)，芐基三乙基氯化銨(5.48g，0.024mol)，環(huán)氧氯丙烷(43.88ml，0.56mol)，升溫至回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻靜置分層，有機(jī)層用水(320ml X 2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷(110.Sg，收率97.4%)，直接用于下步反應(yīng)。
[0026]反應(yīng)器選用實(shí)驗(yàn)室高壓釜，[[2-[2-(3_甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷(110.8g,0.390mol)溶于四氫呋喃(600ml)，加入33 % 二甲胺水溶液(59.22g，
0.429mol)，往釜中通入氮?dú)?，加壓?.1MPa，攪拌反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸除溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯(600ml)和水(320ml)，靜置分層，有機(jī)層用飽和食鹽水(160mlX2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淡黃色油狀物1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(120.2g，收率93.6% )，直接用于下步反應(yīng)。
[0027]1- 二甲胺基_3- [2~ [2~ (3~甲氧基苯基)乙基]苯氧基]~2~丙醇(120.2g, 0.365mol)和丁二酸酐(45.8g，0.458mol)溶于丙酮中(800ml)，加熱回流反應(yīng)6小時(shí)，冰浴降溫至O~5°C，通入干燥的氯化氫氣體，至pH值為I~2，析出白色固體，緩慢升至室溫，繼續(xù)攪拌8小時(shí)，過濾，濾餅干燥后用丙酮重結(jié)晶，得白色固體鹽酸沙格雷酯(156.5g，收率
92.0% )，純度 99.8%0
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸沙格雷酯新制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)以芐基三乙基氯化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚與環(huán)氧氯丙烷成醚。(2)[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷與二甲胺加壓條件下胺解。 (3)1- 二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯 基)乙基]苯氧基]-2-丙醇在丙酮中與丁二酸酐酯化，直接通入氯化氫氣體成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于成醚反應(yīng)采用相轉(zhuǎn)移催化方式進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于胺解反應(yīng)在加壓條件下進(jìn)行，二甲胺投料量為1.1倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于酯化反應(yīng)在丙酮中進(jìn)行，不需回收溶劑，直接成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于成鹽采用直接通入氯化氫氣體的方式。
【文檔編號(hào)】C07C213/06GK103965063SQ201310039097
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2013年1月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月28日
【發(fā)明者】余世春, 范石虎 申請(qǐng)人:安徽科創(chuàng)藥物研究所有限責(zé)任公司