專利名稱：含烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
含氮雜環(huán)在藥物研究領(lǐng)域中是一種非常常見的藥效基團，具有抗菌、抗病毒、抗腫 瘤等生理活性，是當今小分子藥物研發(fā)的重要目標之一。2007年全球銷量前25位的品牌 藥物中，都具有含氮雜環(huán)的骨架。異吲哚酮作為含氮雜環(huán)中常見的結(jié)構(gòu)單元，具有很好的藥 物活性，已用于抗退行性神經(jīng)疾病、受體的拮抗劑或激動劑以及酶的抑制劑等等。例如，新 研發(fā)的抗焦慮藥Pazinaclone和Pagoclone以及利尿、抗高血壓藥Chlortalidone等藥物 中均含有此類骨架。另外，異吲哚酮類化合物也是許多具有潛在活性的生物堿和臨床藥物 分子的核心骨架，以及非常有用的有機合成中間體。在這些化合物中，取代的3-亞甲基異 吲哚酮衍生物作用尤其顯著，被廣泛應(yīng)用于血管擴張劑、麻醉劑、抗高血壓藥物、安定類藥 物等臨床藥物的開發(fā)合成中。近年來，3-亞甲基異吲哚酮也常常被用作合成新型染料和顏 料，用于汽車漆、塑料、高級油墨及合成纖維的原液著色等。 另一方面，共軛烯炔結(jié)構(gòu)也是許多天然產(chǎn)物和藥物分子中的重要結(jié)構(gòu)單元，含有 這類結(jié)構(gòu)單元的化合物常具有較好的抗腫瘤作用。目前已發(fā)現(xiàn)的抗生素Calicheamicins、 Esperamicins、Dynemicins、Neocarzinostatin、Kedarcin禾口力達霉素等都具有這類基本結(jié) 構(gòu)單元。它們與傳統(tǒng)的抗生素相比，具有獨特的分子結(jié)構(gòu)、新穎的作用機制和強烈的生物活 性。例如，Calicheamicin對癌細胞的殺傷作用是阿霉素的1000倍。研究表明，它與單抗 連接后，對移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌等有顯著的療效。 由此可見，發(fā)展一種能高效合成兼具異吲哚酮和共軛烯炔兩種結(jié)構(gòu)的化合物分子 的方法，將具有重要的意義。它不僅可以為異吲哚酮類藥物和烯炔類藥物提供重要的合成 中間體，同時合成的具有烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物，也可以用于藥物活性測試和篩選。
文獻中報道過的合成取代3-亞甲基異吲哚酮類化合物的方法主要有以下幾種
( — )通過Wittig反應(yīng)制備。從鄰苯二甲酰亞胺出發(fā)，經(jīng)Wittig反應(yīng)可以合成目
標產(chǎn)物。
遺憾的是，這一方法不可避免地會得到順式和反式雙鍵的混合物，而且Wittig反 應(yīng)的后處理也很繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。 (二)通過Heck反應(yīng)制備。通過串聯(lián)的分子內(nèi)Heck反應(yīng)，連續(xù)構(gòu)建兩個碳-碳 鍵，從而得到目標產(chǎn)物。但這一方法對反應(yīng)底物有很大局限性，對于氯代物反應(yīng)效果不好， 或根本不反應(yīng)。
3
<formula>formula see original document page 4</formula>(三)通過Sonogashira反應(yīng)制備取代3-亞甲基異吲哚酮類化合物。這類反應(yīng)操
作簡單，但是現(xiàn)有方法仍局限在少數(shù)底物。
<formula>formula see original document page 4</formula>(四)通過Horner反應(yīng)制備。由改進的Wittig型反應(yīng)同樣可以制得目標化合物，
這一改進反應(yīng)使得反應(yīng)的后處理變得簡單，但同樣不可避免地生成Z式和E式的混合物。
n-BuLi， R3CHO 綜上所述，制備取代3-亞甲基異吲哚酮類化合物的方法有很多，但是這些反應(yīng)的 原料不易得到，需要經(jīng)過比較復雜的合成步驟；某些方法反應(yīng)后得到的是順式和反式雙鍵 的混合物；在一些反應(yīng)中，對反應(yīng)底物的局限性較大，反應(yīng)產(chǎn)率較低，反應(yīng)試劑昂貴以及反 應(yīng)條件較為苛刻等等。 文獻報道的含有烯炔結(jié)構(gòu)單元的這類化合物的合成方法主要有以下幾種( — )在鈀催化下，由烯基鹵與端炔的Sonogashira反應(yīng)是合成共軛烯炔類化合物
的重要方法。
<formula>formula see original document page 4</formula> 此反應(yīng)文獻中多采用碘代物進行，而由于碘代物價格較昂貴，限制了該方法在工 業(yè)中的應(yīng)用。用較便宜的溴代物來替代碘代物，會使得該方法更具有工業(yè)化生產(chǎn)價值。
( 二 )由共軛的鹵代雙烯，通過消除反應(yīng)形成叁鍵，從而實現(xiàn)對烯炔結(jié)構(gòu)單元的構(gòu)<formula>formula see original document page 4</formula>

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種含烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物。
本發(fā)明的目的之二在于提供該化合物的制備方法。
為達到上述目的，本發(fā)明方法采用的反應(yīng)機理為
其中= Me， H R2 = H， 4-Cl， 4-Me， 4_N02， 4_C5HU， 4_F R3 = H，7_F。 根據(jù)上述反應(yīng)機理，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案 —種含烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為
O 其中Ri為甲基或H R2為H、4-Cl、4-CH3、4-N02、4-C5Hn或4_F R3為H或7_F。 —種制備上述的含烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物的方法，其特征在于該方法具有
如下步驟將異吲哚酮和取代芳炔按1 : (1.0 2.0)的摩爾比溶于三乙胺中，再加入催化
劑用量的二氯二 (三苯基膦)鈀和碘化亞銅，攪拌反應(yīng)至原料消失；反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過濾、除
去溶劑及純化，得到含烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物；所述的異吲哚酮的結(jié)構(gòu)式為
O 其中A為甲基或H;R3為H或7-F;
所述的取代芳炔的結(jié)構(gòu)式為
其中，R2 = H、4-C1、4-CH3、4-N02、4-C5HU或4_F。 本發(fā)明制備的含烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物，是一類重要的藥物分子的活性骨架以及有機合成中間體，在藥物化學中占有重要的地位，具有潛在的生理活性。該化合物經(jīng) 不同類型的有機化學反應(yīng)，如催化加氫反應(yīng)、分子間親核取代反應(yīng)、Buchwald-Hartwig反應(yīng) 等，可以方便、快捷地合成出一系列的含氮雜環(huán)化合物。有關(guān)反應(yīng)舉例如下
1.通過分子間親核取代反應(yīng)，由具有烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物經(jīng)進一步的反
應(yīng)，可以方便地合成血管收縮抑制劑和局部麻醉劑的類似物。反應(yīng)如下
OMe 請參見如下文獻 (1). Pigeon, P. ;Decroix， B. Tetrahedron Lett. 1996， 37， 7707. (2).Kato，Y. ;Takemoto， M. ;Achiwa， K. Chem. Pharm. Bull. 1993， 41， 2003. 2.具有3-取代異吲哚酮骨架的化合物?？梢杂脕碜鳛槭中暂o助試劑(Mcalonan，
H. ;Murphy， J. P. ;Nieuwenhuyzen， M. ;Reynolds， K. ;Sarma， P.K.S. ;Stevenson， P.;
Thompson, N. J. Chem. Soc. ， Perkin Trans. 2002， 1，69.)。通過具有烯炔結(jié)構(gòu)的異噴哚酮類
化合物，經(jīng)立體專一性的催化加氫反應(yīng)，可以方便地得到這樣的手性輔助試劑。反應(yīng)如下
o o 3.具有烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物經(jīng)選擇性催化加氫反應(yīng)，然后把分子內(nèi)炔鍵
水解為羰基，最后再經(jīng)Buchwald-Hartwig胺化反應(yīng)等一系列反應(yīng)，可以得到非核苷逆轉(zhuǎn)錄
抑制劑的類似物(Roger, H. ;Philip， R. Org. Biomol. Chem. 2003， 1， 2348.)，具體的反應(yīng)如
下
<formula>formula see original document page 7</formula> 4.含有異吲哚酮骨架的一系列生物堿如Lennoxamine，F(xiàn)咖aridine等?？捎糜谥?療皮膚病和痢疾等，請參見如下文獻 (1) Phakhodee， W. ;Ploypradith， P. ; Sahakitpichan， P. ;Ruchirawat， S. Tetrahedron2009， 65， 351. (2)Couture, A. ;Deniau， E. ;Grandclaudon， P. ;Hoarau， C. Tetrahedron 2000，
56,1491.。具有烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物在碘的作用下，經(jīng)分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)也可以
得到這類化合物的類似物。反應(yīng)如下
<formula>formula see original document page 7</formula>
5.此夕卜，目前已發(fā)I見禾口^[吏用的Calicheamicins、Esperamicins、Dynemicins、新制 癌菌素(Neocarzinostatin) 、 Kedarcin和力達霉素等抗生素，都具有共軛的烯炔結(jié)構(gòu)基本 結(jié)構(gòu) 單元，請參見如下文獻 (1)谷曉霞皖南醫(yī)學院學報2008，5，377. (2)李卓榮，朱錦桃，張致平國外醫(yī)藥抗生素分冊1998,1， 15. (3)顧覺奮，袁瑞瑛藥學進展2005， 10， 433. (4)馬迪，洪斌中國抗生素雜志2007,1， 11. 本發(fā)明的產(chǎn)物，同樣具有這類基本的共軛烯炔結(jié)構(gòu)，因而其很可能也具有潛在的 抗腫瘤功能。另外，本發(fā)明方法原料易得，反應(yīng)產(chǎn)率高，底物適用范圍廣。反應(yīng)中使用常規(guī) 溶劑，操作簡單、條件溫和、反應(yīng)環(huán)保，反應(yīng)產(chǎn)率最高可達93 % ，非常適合工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例一 (Z)-3_(3-苯基丙-2-炔基次甲基)異吲哚-1-酮的制備 (Z) -3- (3-苯基丙-2-炔基次甲基)異吲哚-1-酮采用下述步驟①在250毫升圓
底燒瓶中加入22. 5克(Z) -3-溴亞甲基異吲哚-1-酮，10. 2克苯乙炔，0. 70克二氯二 (三苯基膦)鈀，O. 19克碘化亞銅，90毫升三乙胺，加熱至IO(TC回流。用薄層層析方法跟蹤反 應(yīng)，至反應(yīng)原料(Z)-3-溴亞甲基異吲哚-l-酮消失；②反應(yīng)結(jié)束后，硅藻土過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀除去溶劑得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚乙酸乙酯=6 : 1)純化，得到22.3 克(Z)-3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)異吲哚-1-酮，產(chǎn)率為91%。熔點204-206°C。
IR(KBr， cm—0 :3441，3168，1696，1631，1590，1492，1395，918，746.^ NMR(CDC13， 500MHz) : S 8. 30 (s， 1H) ， 7. 87 (d， J = 7. 5Hz， 1H) ， 7. 71 (d， J = 8. OHz， 1H) ， 7. 63 (t， J = 7. 5Hz， 1H) ， 7. 56-7. 53 (m， 3H) ， 7. 38-7. 37 (m， 3H) ， 5. 80 (s， 1H). 13C NMR(CDC13， 125MHz) : S 168. 2， 142. 9， 136. 2， 132. 6， 131. 8， 130. 1， 129. 7， 128. 9， 128. 6， 123. 9， 123. 1， 120. 2，99. 1，85. 7，84. 8.
EI-MS m/z (% ) :245 (100) ， 130 (26). Anal. Calcd. for C17HuN0 :C， 83. 25 ;H， 4. 52 ;N， 5. 71 ;Found :C， 83. 45 ;H， 4. 32 ;N， 5. 69. 實施例二 (Z)-3-(3_(4-氟苯基)丙-2-炔基次甲基)異吲哚_1_酮的制備
(Z)-3-(3-(4-氟苯基)丙-2-炔基次甲基)異吲哚_1_酮采用下述步驟①在 250毫升圓底燒瓶中加入22. 5克(Z)-3-溴亞甲基異吲哚_1_酮，14. 4克對氟苯乙炔，1. 4 克二氯二 (三苯基膦)鈀，0.76克碘化亞銅，90毫升三乙胺，加熱至10(TC回流。用薄層層 析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料(Z)-3-溴亞甲基異吲哚-l-酮消失；②反應(yīng)結(jié)束后，將體系用 硅藻土過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚乙酸乙酯= 6 : 1)純化，得到23.7克(Z)-3-(3-(4-氟苯基)丙-2-炔基次甲基)異吲哚-l-酮，產(chǎn)率 為90%。熔點231-233。C。 IR(KBr， cm—0 :3448， 3183， 3056， 1702， 1638， 1595， 1506， 1470， 1400，1222，942，835，706. 力NMR(CDCl3，500MHz) : S 8. 50 (s， 1H) ， 7. 85 (d， J = 7. 5Hz， 1H) ， 7. 71 (d， J = 7. 5Hz， 1H) ， 7. 63 (td， J = 7. 5， 1. OHz， 1H) ， 7. 56-7. 53 (m， 3H) ， 7. 09-7. 05 (m， 2H) ， 5. 77 (s， 1H). 19F NMR (470MHz ， CDC13) : S -110. 00 (m) 13C NMR(DMS0-d6， 125MHz) : S 168. 9， 163. 9， 161. 9， 144. 4， 137. 2， 134. 7134. 6， 133. 4， 131. 1， 130. 0， 123. 9， 128. 0， 121. 8， 120. 4， 116. 8， 116. 6，97. 6，86. 8，85. 7. EI-MS m/ z(% ) :263(100) ， 130(20). Anal. Calcd. for C17H10FNO :C， 77. 56 ;H， 3. 83 ;N， 5. 32 ;Found :C， 77. 19 ;H， 3. 82， N，5. 28. 實施例三(Z)-3-(3_(4-戊基苯基)丙-2-炔基次甲基)異吲哚_1_酮的制備
(Z)-3-(3-(4-戊基苯基)丙-2-炔基次甲基)異吲哚-l-酮采用下述步驟①在 250毫升圓底燒瓶中加入22. 5克(Z) -3-溴亞甲基異吲哚_1_酮，24. 1克對戊基苯乙炔，2. 8 克二氯二 (三苯基膦)鈀，1.3克碘化亞銅，90毫升三乙胺，加熱至10(TC回流。用薄層層 析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料(Z)-3-溴亞甲基異吲哚-l-酮消失；②反應(yīng)結(jié)束后，將體系用 硅藻土過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚乙酸乙酯= 6 : 1)純化，得到28.7克(Z)-3-(3-(4-戊基苯基)丙-2-炔基次甲基)異吲哚-l-酮，產(chǎn) 率為91%。熔點171-173°C。 IR(KBr， cm—1) :3443， 3160， 3057， 2950， 2863， 2185， 1702， 1639， 1603， 1507， 1396，
81136，944，747. 力NMR(CDC13， 500MHz) : S 8. 24 (s， 1H) ， 7. 70 (d， J = 7. 5Hz， 1H) ， 7. 62 (td， J = 7. 5， 1. OHz， 1H) ，7. 53(td， J = 7. 5，0. 5Hz， 1H) ， 7. 43(d， J = 1. 5Hz，2H) ，7. 18(d， J = 8. 0Hz，2H)， 5. 79 (s， 1H) ，2. 62 (t， J = 7. 5Hz，2H) ， 1. 35—1. 31(m，5H) ，0. 90(t， J = 7. 0Hz，4H).
13C NMR(CDC13， 125MHz) : S 168. 2， 144. 1， 142. 5， 136. 2， 132. 5， 131. 7， 129. 9， 129. 7， 128. 7， 123. 9， 120. 2， 120. 1，99. 5，86. 0，84. 3，36. 1，31. 6，31. 1，22. 7， 14. 2. EI-MS m/z(% ) :315(100) ， 130(21).Anal. Calcd. for C22H21N0 :C， 83. 78 ;H， 6. 71 ;N， 4. 44 ;Found :C， 83. 83 ;H， 6. 52 ;N，
4. 83. 實施例四(Z)_2-甲基-3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)異吲哚_1_酮
(Z)_2-甲基_3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)異吲哚-1-酮采用下述步驟①在 250毫升圓底燒瓶中加入23. 9克(Z) -3-溴亞甲基_2_甲基異吲哚_1_酮，17. 4克對甲基 苯乙炔，3. 5克二氯二 (三苯基膦)鈀，1. 9克碘化亞銅，90毫升三乙胺，加熱至IO(TC回流。 用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料(Z)-3-溴亞甲基-2-甲基異吲哚-1-酮消失；②反 應(yīng)結(jié)束后，將體系用硅藻土過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石 油醚乙酸乙酯=6 : 1)純化，得到25. l克(Z)-2-甲基-3-(3-對甲基苯基丙-2-炔基 次甲基)異吲哚-1_酮，產(chǎn)率為92%。熔點122-124°C。 IR(KBr， cm—1) :3449， 3023， 2945， 2184， 1710， 1630， 1504， 1471 ， 1381 ， 1322， 1233， 1043,817,760. 力NMR(CDCl3，500MHz) :S7.84(d， J = 7. 5Hz， 1H) ， 7. 65 (d， J = 7.5Hz，lH)，
7. 57 (td， J = 7. 5， lHz， 1H) ， 7. 49 (td， J = 7. 5， 1Hz， 1H) ， 7. 35 (d， J = 8. OHz， 2H) ， 7. 17 (d， J =8. OHz， 2H) ， 5. 91 (s， 1H) ， 3. 78 (s， 3H) ， 2. 38 (s， 3H) 13C NMR(CDC13， 125MHz) : S 167. 6， 142. 4， 139. 0， 136. 5， 132. 0， 131. 1， 129. 6， 129. 4， 128. 1， 123. 4， 120. 2， 119. 1，97. 4，85. 5，85. 4，28. 4，21. 7.
EI-MS m/z (% ) :273 (100) ， 272 (68) ， 182 (32).Anal. Calcd. for C19H15N0 :C， 83. 49 ;H， 5. 53 ;N， 5. 12 ;Found :C， 83. 74 ;H， 5. 37， N，
5. 09. 實施例五(Z)-6-氟-3-(3_苯基丙-2-炔基次甲基)異吲哚_1_酮的制備
(Z)-6-氟-3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)異噴哚_1_酮采用下述步驟①在250 毫升圓底燒瓶中加入24. 2克(Z) -3-溴亞甲基-6-氟異吲哚-1-酮，16. 3克苯乙炔，4. 2克 二氯二 (三苯基膦)鈀，2.3克碘化亞銅，90毫升三乙胺，加熱至10(TC回流。用薄層層析 方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料(Z)-3-溴亞甲基-6-氟異吲哚-l-酮消失；②反應(yīng)結(jié)束后，將體 系用硅藻土過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚乙酸乙 酯=6 : 1)純化，得到20.3克(Z)-6-氟-3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)異吲哚-l-酮， 產(chǎn)率為77%。熔點216-218。C。 IR(KBr， cm—1) :3382， 3174， 3054， 1898， 1703， 1638， 1601， 1479，1441，1398，1117,922,752. 力NMR(DMS0-d6，500MHz) : S 11. 35(s， 1H) ，8. 12(q， J = 4. 5Hz， 1H) ， 7. 69(dd， J =
8. 0， 1. OHz 2H) ， 7. 62-7. 58 (m， 2H) ， 7. 47-7. 41 (m， 3H) ， 6. 21 (s， 1H) ， 3. 41 (s， 3H)
19F腿(DMS0-d6， 470MHz) : S -109. 92 (m).
13C NMR(DMS0-d6， 125MHz) : S 167. 6， 165. 2， 163. 2， 143. 3， 133. 4， 132. 4， 132. 2，
129. 6， 129. 5， 124. 3， 124. 2， 123. 8， 121. 1， 120. 9， 110. 6， 110. 4，98. 8，86. 8，86. 3.匪S m/z calcd. for C17H1(lFN0 :263. 0746， m/z found :263. 0742. 實施例六(Z)-3_(3-對甲基苯基丙-2-炔基次甲基)異吲哚-1-酮的制備
(Z)-3-(3-對甲基苯基丙-2-炔基次甲基)異噴哚-l-酮采用下述步驟①在250 毫升圓底燒瓶中加入22. 5克(Z)-3-溴亞甲基異吲哚-1-酮，19. 7克對甲基苯乙炔，4. 9 克二氯二 (三苯基膦)鈀，2.7克碘化亞銅，90毫升三乙胺，加熱至10(TC回流。用薄層層 析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料(Z)-3-溴亞甲基異吲哚-l-酮消失；②反應(yīng)結(jié)束后，將體系 用硅藻土過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚乙酸乙酯 =6 : 1)純化，得到23.8克(Z)-3-(3-對甲基苯基丙-2-炔基次甲基)異吲哚-l-酮， 產(chǎn)率為92%。熔點247-249。C。 IR(KBr， cm—1) :3447， 3178， 3054， 2184， 1701， 1638， 1508， 1470， 1396， 1204， 819， 755. 'H NMR (CDC13， 500MHz) : S 8. 25(s， 1H) ， 7. 87(d， J = 7. 5Hz， 1H)， 7. 70 (d， J = 7. 5Hz， 1H) ， 7. 62 (t， J = 6. 5Hz， 1H) ， 7. 54 (t， J = 7. 5Hz， 1H) ， 7. 42 (d， J = 7. 0Hz， 2H) ， 7. 18 (d， J = 7. 5Hz， 2H) ， 5. 79 (s， 1H) ， 2. 38 (s， 3H) 13C NMR(DMS0-d6， 125MHz) : S 168. 8， 143. 8， 139. 3， 137. 2， 133. 4， 132. 3， 130. 9，
130. 1， 130. 0， 123. 8， 121. 7， 120. 9，99. 0，86. 4，86. 0. HRMS m/z calcd. for C18H13N0 :259. 0997， m/z found :259. 1007.
實施例七(Z)-3-(3_(6-甲氧基萘_2-基)丙_2_炔基次甲基)異吲哚_1_酮
(Z)-2-甲基_3-(3-苯基丙-2-炔基次甲基)異吲哚_1_酮采用下述步驟①在 250毫升圓底燒瓶中加入22. 5克(Z) -3-溴亞甲基異吲哚_1_酮，32. 8克2-乙炔基-6-甲 氧基萘，5. 6克二氯二 (三苯基膦)鈀，3. 2克碘化亞銅，90毫升三乙胺，加熱至100°C回流。 用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料(Z)-3-溴亞甲基異吲哚-l-酮消失；②反應(yīng)結(jié)束后， 將體系用硅藻土過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚乙 酸乙酯=6 : 1)純化，得到26.3克(Z)-3-(3-(6-甲氧基萘-2-基)丙-2-炔基次甲基) 異口引哚-l-酮，產(chǎn)率為81%。熔點233-235°C。 IR(KBr， cm—1) :3164， 3045， 2999， 2184， 1707， 1640， 1594， 1484， 1265， 1124， 1030， 916，857，751. 力NMR(DMS0-d6，500MHz) : S 11. 24 (s， 1H) ， 8. 22 (s， 1H) ， 8. 07 (d， J = 7. 5Hz， 1H)， 7. 87(d， J = 9. 0Hz，2H)，7.81(d， J = 7. 5Hz，lH)，7. 76-7. 72 (m， 2H) ， 7. 64(t， J = 7. 5Hz， 1H) ，7. 39(d， J = 2. 0Hz， 1H) ， 7. 25(dd， J = 9. 0，2. 5Hz， 1H) ，6. 24(s， 1H) ， 3. 93(s，3H).
13C NMR(DMS0-d6， 125MHz) : S 168. 8， 159. 1， 144. 0， 137. 2， 134. 9， 133. 4， 132. 0，
131. 0， 130. 3， 130. 0， 129. 7， 129. 0， 127. 8， 123. 9， 121. 7， 120. 4， 118. 8， 107. 1,99. 6,86. 8， 86. 1，56. 3.HRMS m/z calcd. for C22H15N02 : 3 2 5. 1103， m/z found :325. 1099. 實施例八(Z)-3-(3-(4-氯苯基)丙-3-(3-(4-戊基苯基)丙-2-炔基次甲基)
異噴哚-l-酮 (Z)-2-甲基-3-(3-(4-戊基苯基)丙-2-炔基次甲基)異噴哚-l-酮采用下述步 驟①在250毫升圓底燒瓶中加入22. 5克(Z) -3-溴亞甲基異吲哚_1_酮，27. 3克對氯苯乙 炔，7.0克二氯二 (三苯基膦)鈀，3.8克碘化亞銅，90毫升三乙胺，加熱至10(TC回流。用薄層層析方法跟蹤反應(yīng)，至反應(yīng)原料(Z)-3-溴亞甲基異吲哚-l-酮消失；②反應(yīng)結(jié)束后，將體 系用硅藻土過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑得粗產(chǎn)物；③粗產(chǎn)物用柱層析(石油醚乙酸乙 酯=6 : 1)純化，得到24.0克(Z)-3-(3-(4-氯苯基)丙-3-(3-(4-戊基苯基)丙-2-炔 基次甲基)異吲哚-l-酮，產(chǎn)率為86%。熔點232-234°C。 IR(KBr， cm—1) :3450，3072，2949，2854，2180，1706，1629，1504，1469，1388，1090， 1001,756. 力NMR(DMS0-d6，500MHz) : S 8. 47 (s， 1H) ， 7. 85 (d， J = 7. 5Hz， 1H) ， 7. 71 (d， J = 8.0Hz 1H) ，7. 63(td， J = 7. 5， 1. OHz， 1H) ， 7. 56 (t， J = 7. 5Hz， 1H) ， 7. 49—7. 47 (m， 2H)， 7. 36-7. 34(m，2H) ，5. 77(s， 1H) 13C NMR(DMS0-d6， 125MHz) : S 168. 8， 144. 7， 137. 1， 134. 2， 134. 0， 133. 4， 131. 1， 130. 0， 129. 6， 123. 9， 122. 8， 121. 8,97. 4,88. 1,85. 4.
MS(ESI)m/z(% ) :279 (100) ， 216 (10) ， 130 (27). Anal. Calcd. for C17H10C1N0 :C， 72. 99 ;H， 3. 60 ;N， 5. 01. Found :C， 73. 34 ;H， 3. 59 ; N，5. 02。
權(quán)利要求
一種含烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為其中R1為甲基或HR2為H、4-Cl、4-CH3、4-NO2、4-C5H11或4-FR3為H或7-F。F2009102005206C00011.tif
2. —種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的含烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物的方法，其特征在 于該方法具有如下步驟將異吲哚酮和取代芳炔按1 : (1.0 2.0)的摩爾比溶于三乙胺 中，再加入催化劑用量的二氯二 (三苯基膦)鈀和碘化亞銅，攪拌反應(yīng)至原料消失；反應(yīng)結(jié) 束后，經(jīng)過濾、除去溶劑及純化，得到含烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物；所述的異吲哚酮的 結(jié)構(gòu)式為其中為:甲基或H ;R3為H或7_F ; 所述的取代芳炔的結(jié)構(gòu)式為其中，R2 = H、4-Cl、4-CH3、4-N02、4-CsHn或
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物及其制備方法。該化合物的結(jié)構(gòu)式為 該化合物的具體制備方法為將異吲哚酮和取代芳炔按1∶(1.0～2.0)的摩爾比溶于三乙胺中，再加入催化劑用量的二氯二(三苯基膦)鈀和碘化亞銅，攪拌反應(yīng)至原料消失；反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)過濾、除去溶劑及純化，得到含烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物；本發(fā)明的含烯炔結(jié)構(gòu)的異吲哚酮類化合物是一類重要的藥物分子的活性骨架以及有機合成中間體，在藥物化學中占有重要的地位，具有潛在的生理活性。本發(fā)明方法原料易得，反應(yīng)產(chǎn)率高，底物適用范圍廣。反應(yīng)中使用常規(guī)溶劑，操作簡單、條件比較溫和、反應(yīng)環(huán)保，反應(yīng)產(chǎn)率最高可達93％，非常適合工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D209/46GK101747255SQ200910200520
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者樊婷, 王成明, 翁飛, 許斌, 高明春 申請人:上海大學