專利名稱：一種高純度的他唑巴坦鈉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度的他唑巴坦鈉化合物的精制方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
他唑巴坦鈉(Tazobac tam Sod i um)，化學(xué)名稱為3a_甲基-7-氧代-3b-(lH-1， 2， 3，-三唑-1-亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷-2a-羧酸鈉-4， 4- 二氧化物， 分子式Q。HnN4Na05S，分子量322. 27，結(jié)構(gòu)式為
是繼克拉維酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)之后應(yīng)用于臨床的P _內(nèi) 酰胺酶抑制劑，由日本大鵬藥業(yè)公司開發(fā)，它與哌拉西林的復(fù)合制劑于1992年由美國 Cyanamid公司的Lederle子公司首先在法國上市，并于1993年先后在英、德、瑞士及美國上 市。本品對多種酶型的抑制作用強于舒巴坦，相當(dāng)于克拉維酸，但穩(wěn)定性要優(yōu)于后者，臨床 用于治療全身性和局部感染及敗血癥等。 他唑巴坦鈉是目前臨床應(yīng)用效果最好的b-內(nèi)酰胺酶抑制劑之一，目前國內(nèi)外對 其合成及臨床應(yīng)用的研究一直十分活躍，隨著有機合成水平的不斷提高，它的合成路線及 其工藝不斷得到完善。他唑巴坦鈉的合成根據(jù)所采用的原料不同，主要有三條合成路線，分 別以舒巴坦，青霉素G鉀鹽，和6-氨基青霉烷酸(6-APA)為起始原料。(1)以舒巴坦為原料 經(jīng)疊氮化、保護、環(huán)合和脫保護合成他唑巴坦鈉，這條路線主要存在以下兩個缺點①原料 價格高，舒巴坦是以6-APA為原料，經(jīng)重氮化、氧化，氫解、脫溴等幾步反應(yīng)制得的，收率僅 為40%多，市場上以原料藥形式出售，價格較高， 甲基的直接疊氮化反應(yīng)難于發(fā)生，產(chǎn)率 很低，是制約本合成路線的關(guān)鍵所在，鄰位的硫已被完全氧化且甲基上沒有其它取代基的 情況下，疊氮化反應(yīng)是非常困難的；(2)MicetichR. G和MaitiS. N等人1986年報道了以青 霉素G鉀鹽為原料合成他唑巴坦鈉的合成路線，這條合成路線除前四步反應(yīng)外，其余步驟 與以6-APA為原料的合成路線完全吻合。此路線優(yōu)點在于青霉素G鉀鹽相對于6-氨基青 霉烷酸價格便宜的多，缺點在于它同樣使用了危險易爆的物質(zhì)和在親核取代反應(yīng)中生成了 六元環(huán)異構(gòu)化副產(chǎn)物，總收率與前法相當(dāng)。(3)以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為原料合成他 唑巴坦鈉的研究最為活躍，HallT.W.等人提出以6-氨基青霉烷酸法制得他唑巴坦鈉，目前 國外工業(yè)化生產(chǎn)他唑巴坦鈉的工藝路線大多以其為起始原料。 現(xiàn)有技術(shù)合成他唑巴坦鈉的方法所得到的他唑巴坦鈉原料，普遍存在純度不高問 題，導(dǎo)致了制劑穩(wěn)定性大幅下降，影響了其臨床應(yīng)用。他唑巴坦鈉原料藥的純度問題是影響 該藥物安全性和臨床應(yīng)用的突出問題之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種他唑巴坦鈉化合物的精制方法，提高了其純度，改善了 產(chǎn)品制劑質(zhì)量。 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明技術(shù)方案如下 本發(fā)明一方面提供了一種他唑巴坦鈉化合物的精制方法，該方法包括以下步驟
a.首先將他唑巴坦鈉粗品溶于水，將其水溶液的pH值調(diào)節(jié)為酸性，收集溶液中析 出的固體； b.將步驟a得到的固體用與其相溶的有機溶劑溶解后，制得待精制溶液； c.將待精制溶液置于大孔吸附樹脂內(nèi)，洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液； d.調(diào)節(jié)步驟c得到的洗脫液pH值為中性，收集析出的固體，得到他唑巴坦鈉精制
PI
PR o 優(yōu)選地，在所述的步驟a中，采用選自鹽酸、硫酸、硝酸、枸櫞酸、醋酸、硼酸和磷酸 中的一種或者幾種將他唑巴坦鈉水溶液的pH值調(diào)節(jié)到1. 0-4. O，攪拌，過濾，收集該溶液中 析出的固體，并用純水洗滌析出的固體。 更優(yōu)選地，將他唑巴坦鈉水溶液的pH值調(diào)節(jié)為2. 0-3. 0。 優(yōu)選地，在所述的步驟b中，與步驟a得到的固體相溶的有機溶劑選自二氯甲烷、
乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一種或兩種以上的混合溶劑，。 更優(yōu)選地，與步驟a得到的固體相溶的有機溶劑為二氯甲烷和甲醇的混合物，二
者體積比為3 : 2。 優(yōu)選地，在所述的步驟c中，所述的大孔吸附樹脂為苯乙烯型大孔吸附樹脂，優(yōu)選 D101型大孔吸附樹脂或AB-8型大孔吸附樹脂。 優(yōu)選地，在所述的步驟c中，所述的洗脫劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇、異丙 醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚中的一種或幾種。 優(yōu)選地，在所述的步驟c中，所述的洗脫劑為二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物，并且 二者的體積比為1 : 2。 優(yōu)選地，在所述的步驟d中，采用氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、醋酸鈉、異辛酸鈉、 磷酸氫二鈉和枸櫞酸鈉中的一種或幾種調(diào)節(jié)步驟c得到的洗脫液的pH值為5. 0-8. O，優(yōu)選 為5. 5-6. 5。 優(yōu)選地，其中在所述的步驟d中將析出的固體，離心機離心，收集離心后的固體 并用異丙醇洗滌，50-6(TC真空干燥4-6小時，得到他唑巴坦鈉精制品。 本發(fā)明的有益效果在于上述本發(fā)明方法得到的他唑巴坦鈉化合物精制品，純度
達到99. 0%以上，特別是能夠達到99. 8%以上。與現(xiàn)有他唑巴坦鈉化合物制備方法相比，
本發(fā)明方法，可以制得高純度的精制品，純度達99.8%以上，而且收率超過90%。本發(fā)明
方法還可以獲得一種高純度的他唑巴坦鈉，從而可以提高其相應(yīng)制劑穩(wěn)定性和臨床用藥效
果。本發(fā)明方法簡單、易于操作，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。 本發(fā)明所述的他唑巴坦鈉化合物的純度的檢測方法為 色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-磷酸二氫鉀溶液 (0.03mol/L)-氫氧化四丁基銨溶液(10% ) (190 : 795 : 15)(用磷酸調(diào)pH值為4. 0)為流動相，檢測波長為230nm，理論板數(shù)按他唑巴坦峰計算應(yīng)不低于3500 ;拖尾因子應(yīng)不大于 1.5，重復(fù)進樣，其相對標準差(RSD)應(yīng)小于2.0%。 取本品適量，用流動相溶解并制成每lml中含1. Omg的溶液，作為供試品溶液；量 取適量，用流動相制成每lml中含50yg的溶液，作為對照溶液。取供試品溶液與對照溶液 各20iU分別進樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有 雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對照溶液主成分峰的峰面積(4. 0% )。
具體實施例方式
以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容，但實施例不應(yīng)被理解為對 本發(fā)明保護范圍的限制。 以下實施例所用D101大孔樹脂和AB-8大孔樹脂購自蚌埠市遼源新材料有限公
司。HPLC檢測他唑巴坦鈉粗品的純度為95.5%。 實施例1 他唑巴坦鈉的精制 (1)將100g他唑巴坦鈉粗品溶于1500ml水，加入0. Olmol/L的硫酸溶液調(diào)節(jié)pH 值為2. O，攪拌析出不溶物，過濾，經(jīng)純化水洗滌后得到固體； (2)將步驟(1)所得固體用二氯甲烷和甲醇(體積比3 : 2)的混合物1000ml溶 解，加入填有D101大孔樹脂的柱子通過，再用二氯甲烷和乙酸乙酯(體積比l : 2)混合物 500ml作為洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液； (3)將步驟(2)所得洗脫液用5X異辛酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5. 5，析出固體，離心
機離心10min，用500ml乙酸乙酯洗滌，5(TC真空干燥6小時，得精制品93. lg，收率93. 1 % ，
HPLC檢測純度為99. 95%。 實施例2 他唑巴坦鈉的精制 (1)將100g他唑巴坦鈉粗品溶于1500ml水，加入0. 05mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH 值為3. O，攪拌析出不溶物，過濾，經(jīng)純化水洗滌后得到固體； (2)將步驟(1)所得固體用二氯甲烷和甲醇(體積比3 : 2)的混合物1000ml溶 解，加入填有AB-8大孔吸附樹脂的柱子通過，再用二氯甲烷和乙酸乙酯(體積比l : 2)混 合物500ml作為洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液； (3)將步驟(2)所得洗脫液用5X碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為6. 5，析出固體，離心 機離心20min，用500ml乙酸乙酯洗滌，6(TC真空干燥4小時，得精制品92. 2g，收率92. 2% ， HPLC檢測純度為99. 92%。
實施例3他唑巴坦鈉的精制 (1)將100g他唑巴坦鈉粗品溶于1500ml水，加入0. lmol/L的磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值 為4. O，攪拌析出不溶物，過濾，經(jīng)純化水洗滌后得到固體； (2)將步驟(1)所得固體用二氯甲烷和甲醇(體積比3 : 2)的混合物1000ml溶 解，加入填有AB-8大孔吸附樹脂的柱子通過，再用二氯甲烷和乙酸乙酯(體積比l : 2)混 合物600ml作為洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液； (3)將步驟(2)所得洗脫液用0. Olmol/L醋酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為8. O，析出固體，
5離心機離心10min，用500ml乙酸乙酯洗滌，55。C真空干燥5小時，得精制品91. 7g，收率 91. 7%， HPLC檢測純度為99. 91%。
實施例4他唑巴坦鈉的精制 (1)將100g他唑巴坦鈉粗品溶于1500ml水，加入0. 5mol/L的枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH 值為1. O，攪拌析出不溶物，過濾，經(jīng)純化水洗滌后得到固體； (2)將步驟(1)所得固體用二氯甲烷和甲醇(體積比3 : 2)的混合物1000ml溶 解，加入填有DIOI大孔吸附樹脂的柱子通過，再用二氯甲烷和乙酸乙酯(體積比l : 2)混 合物500ml作為洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液； (3)將步驟(2)所得洗脫液用lmol/L枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5. O，析出固體， 離心機離心20min，用500ml乙酸乙酯洗滌，60°C真空干燥5小時，得精制品93. 3g，收率 93.3%， HPLC檢測純度為99. 95 % 。
實施例5他唑巴坦鈉的精制 (1)將100g他唑巴坦鈉粗品溶于1500ml水，加入l^的醋酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2. 5， 攪拌析出不溶物，過濾，經(jīng)純化水洗滌后得到固體； (2)將步驟(1)所得固體用二氯甲烷和甲醇(體積比3 : 2)的混合物1000ml溶 解，加入填有DIOI大孔吸附樹脂的柱子通過，再用二氯甲烷和乙酸乙酯(體積比l : 2)混 合物500ml作為洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液； (3)將步驟(2)所得洗脫液用2X枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為6.0，析出固體，離心 機離心10min，用500ml乙酸乙酯洗滌，6(TC真空干燥4小時，得精制品94. 3g，收率94. 3% ， HPLC檢測純度為99. 88% 。 應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例僅僅是對本發(fā)明優(yōu)選方案的說明，而并不以任何方式限制 本發(fā)明的保護范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員在本發(fā)明所公開內(nèi)容的教導(dǎo)下，在不背離本發(fā)明精神 和主旨的前提下，可以對本發(fā)明進行適當(dāng)?shù)男揎椇透倪M，這些都將落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種他唑巴坦鈉化合物的精制方法，該方法包括以下步驟a.將他唑巴坦鈉粗品溶于水，將其水溶液的pH值調(diào)節(jié)為酸性，收集溶液中析出的固體；b.將步驟a得到的固體用與其相溶的有機溶劑溶解后，制得待精制的溶液；c.將待精制的溶液置于大孔吸附樹脂內(nèi)，洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；d.調(diào)節(jié)步驟c得到的洗脫液pH值為中性，收集析出的固體，得到精制后的他唑巴坦鈉。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在所述的步驟a中，采用選自鹽酸、硫酸、硝酸、枸 櫞酸、醋酸、硼酸和磷酸中的一種或者幾種將他唑巴坦鈉水溶液的pH值調(diào)節(jié)到1. 0-4. O，攪 拌，過濾，收集該溶液中析出的固體，并用純水洗滌析出的固體；優(yōu)選地，將他唑巴坦鈉水溶 液的pH值調(diào)節(jié)為2. 0-3.0。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l-2中任一項所述的方法，其中在所述的步驟b中，所述的有機溶劑選 自二氯甲烷、乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚中的一種或幾種；優(yōu)選所述的有 機溶劑為二氯甲烷和甲醇的混合物，二者體積比為3 : 2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的方法，其中在所述的步驟c中，所述的大孔吸附樹 脂為苯乙烯型大孔吸附樹脂；優(yōu)選所述的大孔吸附樹脂為D101型大孔吸附樹脂或AB-8型 大孔吸附樹脂。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中在所述的步驟c中，所述的洗脫劑選自 三氯甲烷、二氯甲烷、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮和石油醚中的一種或幾種；優(yōu)選 所述的洗脫劑為二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物，并且二者的體積比為1 : 2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其中在所述的步驟d中，調(diào)節(jié)步驟c得到的 洗脫液的pH值為5. 0-8. O，優(yōu)選為5. 5-6. 5。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6中任一項所述的方法，其中在所述的步驟d中，采用氫氧化鈉、 碳酸氫鈉、碳酸鈉、醋酸鈉、異辛酸鈉、磷酸氫二鈉和枸櫞酸鈉中的一種或幾種作為pH調(diào)節(jié) 劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的方法，其中在所述的步驟d中，收集析出的固體， 用乙酸乙酯洗滌，50-6(TC真空干燥4-6小時，得到精制后的他唑巴坦鈉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于a. 將他唑巴坦鈉粗品溶于水，將其水溶液的pH值調(diào)節(jié)為1. 0-4. 0，攪拌，過濾，經(jīng)純凈 水洗滌后得到固體；b. 將步驟a得到的固體用體積比為3 : 2的二氯甲烷和甲醇的混合物作為溶劑溶解 后，制得待精制的溶液；c. 將待精制的溶液加到填充有D101型或者AB-8型的大孔吸附樹脂的柱子上，用體積 比為l:2的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑進行洗脫純化，收集洗脫液；d. 調(diào)節(jié)步驟c得到的洗脫液pH值為5.0-8.0，析出固體，離心分離收集固體，用乙酸乙 酯洗滌后，50-6(TC真空干燥4-6小時，即得到精制后的他唑巴坦鈉。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法，其中，所獲得精制后的他唑巴坦鈉的純度 不低于99. 8%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度的他唑巴坦鈉化合物，具體地說，提供了一種他唑巴坦鈉化合物的精制方法，該方法包括以下步驟a.首先將他唑巴坦鈉粗品溶于水，將其水溶液的pH值調(diào)節(jié)為酸性，收集溶液中析出的固體；b.將步驟a得到的固體用與其相溶的有機溶劑溶解后，制得待精制的溶液；c.將待精制的溶液置于大孔吸附樹脂內(nèi)，洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；d.調(diào)節(jié)步驟c得到的洗脫液pH值為中性，收集析出的固體，得到他唑巴坦鈉精制品。采用本發(fā)明方法得到的他唑巴坦鈉化合物精制品純度達到99.8％以上，收率超過90％。
文檔編號C07D499/18GK101696212SQ20091016964
公開日2010年4月21日 申請日期2009年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者邱民 申請人:海南美大制藥有限公司;