專利名稱：一種他唑巴坦的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種β -內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦的合成方法。
技術(shù)背景
他唑巴坦，化學(xué)名OS，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1Η_1，2，3，-三唑基 甲基h4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[32.0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物。它由日本大鵬制藥公 司開發(fā)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有毒性低、穩(wěn)定性好、抑酶活性強(qiáng)等特點(diǎn)，而且與氨 芐西林、阿莫西林、哌拉西林等抗生素聯(lián)用均取得了極其有效的協(xié)同作用，是一種重要 的醫(yī)藥中間體。
根據(jù)起始原料的不同，他唑巴坦的合成路線主要有三種。
Taniguchi, Μ.等(EP 0331146，1989)等以青霉烷-3 α 羧酸二苯甲酯-1 β -氧化物為原料經(jīng)開環(huán)、氯甲基化、疊氮化、高錳酸鉀氧化、1，3-偶極環(huán)加成、脫保護(hù)等步 驟合成他唑巴坦。該路線步驟較短，但原料價格較高，對設(shè)備要求也高，而且要用到汞 氧化物對環(huán)境污染較嚴(yán)重。
Sigeru, Torii等(US 4898939[Ρ]，1990)以6-氨基青霉烷酸為原料，以酯化、氧化反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體6，6-二氫青霉烷亞砜酸二苯甲酯，再與2-羥基苯并噻唑縮合 后，經(jīng)氯代、成環(huán)、氧化、水解等反應(yīng)得他唑巴坦，總收率達(dá)8%以上。該合成路線較 長，工藝過程復(fù)雜，收率低，不適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
Micetich R.G和Maiti S.N等人1986年報道了以青霉素G鉀鹽為原料合成他唑巴坦的合成路線。此工藝優(yōu)點(diǎn)在于青霉素G鉀鹽相對于6-氨基青霉烷酸價格便宜的多，缺 點(diǎn)在于它使用了危險易爆的物質(zhì)和在親核取代反應(yīng)中生成了六元環(huán)異構(gòu)化副產(chǎn)物，總收 率低。發(fā)明內(nèi)容
本申請的發(fā)明目的，是提供一種生產(chǎn)操作安全、生產(chǎn)成本低、環(huán)境污染小、反 應(yīng)周期短、
反應(yīng)收率高的他唑巴坦的化學(xué)合成方法。
本申請是通過如下技術(shù)方案實(shí)施的
研制一種他唑巴坦的合成方法，其特征在于工藝過程為
(1)制備6，6-二溴青霉烷酸
采用6-AP/U6-Aminopenicillanicacid，6_ 氨基青霉烷酸，簡稱 6_APA)為原料，在亞硝酸鈉，硫酸，溴素和季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，經(jīng)重氮化-溴化反應(yīng)生成6， 6- 二溴青霉烷酸；
其中，摩爾比設(shè)置為6-APA 亞硝酸鈉溴素=1 1 2 1.5 3 ；
季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為原料6-APA質(zhì)量的1 % 5% ；
反應(yīng)溫度設(shè)置為0 5°C。4
(2)制備6，6-二溴青霉烷酸二苯甲酯
6，6-二溴青霉烷酸與二苯甲醇，在脫水劑DCC存在下以濃硫酸做催化劑，直 接催化酯化生成6，6-二溴青霉烷酸二苯甲酯；
其中，催化劑濃硫酸的用量為原料二苯甲醇質(zhì)量的 5% ；
C3)制備6，6-二溴青霉烷亞砜酸二苯甲酯
以過氧化氫-醋酸鈷組成的催化氧化體系氧化6，6- 二溴青霉烷酸二苯甲酯制得 6，6-二溴青霉烷亞砜酸二苯甲酯；
催化氧化體系中，重量/體積比設(shè)置為助催化劑醋酸鈷30%的過氧化氫= 1 100 ；
(4)制備6，6-二氫青霉烷亞砜酸二苯甲酯
在氯化銨存在下，以鋅粉還原6，6-二溴青霉烷亞砜酸二苯甲酯得到6，6-二氫 青霉烷亞砜酸二苯甲酯；
其中，摩爾比為6-APA 鋅粉=1 2 5 ；
鋅粉分批加入，于0 10°C反應(yīng)30min ；
(5)制備2α-甲基2β-(1，2，3_三唑基)甲基青霉烷_3 α -羧酸二苯甲酯
6，6-二氫青霉烷亞砜酸二苯甲酯與2-三甲基硅-1，2，3_三唑于溶劑中反應(yīng)， 生成2α-甲基2 β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷_3 α -羧酸二苯甲酯；
反應(yīng)溫度為110 120°C ；反應(yīng)時間3 Ki ；
(6)制備2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物
在磷酸存在下，2 β -疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯被混合氧化劑磷酸與高錳酸鉀 氧化，生成2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物；
其中，混合氧化劑中的摩爾比設(shè)置為磷酸高錳酸鉀=1:1;
反應(yīng)物的摩爾比為2β_疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯高錳酸鉀=1 1.5；
反應(yīng)液的ρΗ值控制在6.5 ；
(7)制備他唑巴坦
2 β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物經(jīng)間甲苯酚還原脫去芳雜環(huán)4-位的羧 基保護(hù)基(二甲苯基)制得他唑巴坦；
反應(yīng)溫度為80°C ；反應(yīng)時間4h ；
析晶時體系的ρΗ值控制在1 1.8。
上述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于步驟(1)中，所述的季銨鹽類相轉(zhuǎn)移 催化劑為十二烷基三甲基溴化銨，十六烷基三甲基溴化銨或十六烷基三乙基溴化銨中的一種。
上述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于步驟(5)中，所述的溶劑從甲苯，乙 腈，1，2-二氯乙烷，甲基乙基酮、乙二醇二甲醚或二氧雜環(huán)己烷中選擇一種。
合成路線如下
權(quán)利要求
1.一種他唑巴坦的合成方法，其特征在于工藝過程為(1)制備6，6-二溴青霉烷酸采用6-APA為原料，在亞硝酸鈉，硫酸，溴素和季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，經(jīng) 重氮化_溴化反應(yīng)生成6，6- 二溴青霉烷酸；其中，摩爾比設(shè)置為6-APA 亞硝酸鈉溴素=1 1 2 1.5 3 ； 季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑的用量為原料6-APA質(zhì)量的 5% ； 反應(yīng)溫度設(shè)置為O 5°C。(2)制備6，6-二溴青霉烷酸二苯甲酯6，6-二溴青霉烷酸與二苯甲醇，在脫水劑DCC存在下以濃硫酸做催化劑，直接催 化酯化生成6，6- 二溴青霉烷酸二苯甲酯；其中，催化劑濃硫酸的用量為原料二苯甲醇質(zhì)量的 5% ；(3)制備6，6-二溴青霉烷亞砜酸二苯甲酯以過氧化氫_醋酸鈷組成的催化氧化體系氧化6，6- 二溴青霉烷酸二苯甲酯制得6， 6- 二溴青霉烷亞砜酸二苯甲酯；催化氧化體系中，重量/體積比設(shè)置為助催化劑醋酸鈷30%的過氧化氫= 1 100 ；(4)制備6，6-二氫青霉烷亞砜酸二苯甲酯在氯化銨存在下，以鋅粉還原6，6-二溴青霉烷亞砜酸二苯甲酯得到6，6-二氫青霉 烷亞砜酸二苯甲酯；其中，摩爾比為6-APA 鋅粉=1 2 5 ； 鋅粉分批加入，于0 10°C反應(yīng)30min ；(5)制備2α-甲基2 β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷_3 α-羧酸二苯甲酯6，6-二氫青霉烷亞砜酸二苯甲酯與2-三甲基硅-1，2，3-三唑于溶劑中反應(yīng)，生成 2α-甲基2 β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷_3 α -羧酸二苯甲酯； 反應(yīng)溫度為110 120°C ；反應(yīng)時間3 5h ；(6)制備2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物在磷酸存在下，2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯被混合氧化劑磷酸與高錳酸鉀氧 化，生成2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物；其中，混合氧化劑中的摩爾比設(shè)置為磷酸高錳酸鉀=1:1; 反應(yīng)物的摩爾比為2β-疊氮甲基青霉烷酸二苯甲酯高錳酸鉀=1 1.5； 反應(yīng)液的ρΗ值控制在6.5 ；(7)制備他唑巴坦2 β -三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物經(jīng)間甲苯酚還原脫去芳雜環(huán)4-位的羧基保 護(hù)基二甲苯基制得他唑巴坦；反應(yīng)溫度為80°C ；反應(yīng)時間4h ； 析晶時體系的ρΗ值控制在1 1.8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于步驟(1)中，所述的季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑為十二烷基三甲基溴化銨，十六烷基三甲基溴化銨或十六烷基三乙基 溴化銨中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于步驟(5)中，所述的溶劑從甲苯，乙腈，1，2-二氯乙烷，甲基乙基酮、乙二醇二甲醚或二氧雜環(huán) 己烷中選擇一 種。
全文摘要
本發(fā)明為他唑巴坦的合成方法，以6-APA為原料，通過酯化、氧化、還原脫溴等連續(xù)反應(yīng)不經(jīng)分離制得關(guān)鍵中間體6，6-二氫青霉烷亞砜酸二苯甲酯，再與2-三苯基硅-1，2，3-三唑反應(yīng)引入三唑環(huán)后，經(jīng)高錳酸鉀氧化、間甲酚脫保護(hù)得最終產(chǎn)物他唑巴坦。本發(fā)明的主要特點(diǎn)是，步驟(1)中引入了相轉(zhuǎn)移催化劑，提高了反應(yīng)收率和產(chǎn)品的純度；步驟(3)中采用環(huán)境友好的過氧化氫-醋酸鈷催化氧化體系，具有反應(yīng)選擇性好，收率高，催化劑可回收等特點(diǎn)。步驟(5)中采用2-三甲基硅-1，2，3-三唑合成2α-甲基2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的方法，操作簡便，安全可靠，縮短了反應(yīng)路線，提高了總收率。與傳統(tǒng)工藝相比，該方法大大降低了生產(chǎn)成本和環(huán)境污染，具有較大的實(shí)施價值和經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號C07D499/08GK102020663SQ20101055748
公開日2011年4月20日 申請日期2010年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月24日
發(fā)明者張立明, 李學(xué)平, 李祥偉, 翟風(fēng), 陳坤, 高峰, 鮮樹雍 申請人:山東鑫泉醫(yī)藥中間體有限公司