一種萘夫西林鈉藥物中間體2-乙氧基-1-萘甲醛的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種萘夫西林鈉藥物中間體2-乙氧基-1-萘甲醛的合成方法。
【背景技術】
[0002] 萘夫西林鈉別作用與苯唑西林相似，特點是耐酸、耐青霉素酶，即可口吸，又可注 射，主要用于耐藥金葡菌所致的呼吸道感染、皮膚感染，也可用于骨髓炎。本品系耐酸耐酶 的半合成青霉素，對酸穩(wěn)定，可口服，亦可腸胃外給藥;且對青霉素酶穩(wěn)定，本品對產(chǎn)生青霉 素酶或因其它原因?qū)η嗝笹耐藥的葡萄菌有特效，對溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌有特效， 對溶血性球菌、草綠色鏈球菌及肺炎雙球菌等革蘭氏陽性菌亦具有顯著的抑菌和殺菌作 用。本品對青霉素敏感及耐藥的金黃色葡萄球菌的最低抑菌濃度分別為〇. 4和0.48ug/ml， 對肺炎雙球菌、草綠色鏈球菌、腦膜炎球菌、淋球菌的最低抑菌濃度分別為〇. 02、0.4、0.8和 3. lug/ml。肌肉注射本品0.5克，半小時后血清濃度達高峰，為7.93ug/ml;正常人口服本品1 克后，1小時內(nèi)血藥濃度可達高峰，約為14.34ug/ml，口服丙磺舒可使血藥濃度提高一倍。本 品血清半衰期1.5小時以上。本品組織分布廣泛，有效藥物濃度集中在膽、腎、肺、心、腸和肝 中；以小腸、肝、腎中濃度最高;肌注本品1.5g后，在發(fā)炎的膝關節(jié)的滑液中可到達治療濃 度;膽汁中維持高濃度，靜脈注射后4小時內(nèi)，劑量的93 %出現(xiàn)在膽汁中；本品在腸中有很好 的重吸收度。本品主要通過膽汁和尿排泄，肌注和口服本品6小時后，尿中排了給藥量的 14%和7%。2_乙氧基-1-萘甲醛作為萘夫西林鈉藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥 物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種萘夫西林鈉藥物中間體2-乙氧基-1-萘甲醛的合成方 法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入1-氨基-2-乙氧基萘溶 液(2)1.3mol，1-羥基-1甲基-甲酰胺溶液(3)1.5-1.8mol，環(huán)己烷500ml，氧化鋁0.6mol，控 制攪拌速度110-160rpm，升高溶液溫度至60-67°C，反應5-7h，升高溶液溫度至80-85 °C，繼續(xù)反應110-130min，降低溶液溫度至10-15°C，加入溴化鉀溶液300ml，靜置30- 35h，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，乙酸乙酯洗滌，乙腈洗滌，脫水劑脫水，在三乙胺中重結 晶，得晶體2-乙氧基-1-萘甲醛(1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的1-氨基-2-乙氧基萘溶液質(zhì)量分數(shù)為70-75%，步驟⑴所述 的1-羥基-1甲基-甲酰胺溶液質(zhì)量分數(shù)為60-65%，步驟（i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為30- 35%，步驟(i)所述的溴化鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為25-30%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化銨、硝 酸鉀中的任意一種，步驟（i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分數(shù)為65-70%，步驟（i)所述的乙腈質(zhì) 量分數(shù)為75-80%，步驟（i)所述的脫水劑為五氧化二磷、固體氫氧化鉀中的任意一種，步 驟（i)所述的三乙胺質(zhì)量分數(shù)為95-98%。
[0006] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] 一種萘夫西林鈉藥物中間體2-乙氧基-1-萘甲醛的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為70% 1-氨基-2-乙氧基萘溶液(2) 1 · 3mol，質(zhì)量分數(shù)為60% 1-羥基-1甲基-甲酰胺溶液(3) 1 · 5mol，質(zhì)量分 數(shù)為30%環(huán)己烷500ml，氧化鋁0.6mol，控制攪拌速度llOrpm，升高溶液溫度至60°C，反應 5h，升高溶液溫度至80°C，繼續(xù)反應1 lOmin，降低溶液溫度至10°C，加入質(zhì)量分數(shù)為25 %溴 化鉀溶液300ml，靜置30h，析出固體，抽濾，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為65 %乙酸乙酯洗 滌，質(zhì)量分數(shù)為75%乙腈洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分數(shù)為95%三乙胺中重結晶，得晶 體2-乙氧基-1-萘甲醛215.8g，收率83%。
[0013] 實例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為72% 1-氨基_ 2-乙氧基萘溶液(2) 1 · 3mol，質(zhì)量分數(shù)為63% 1-羥基-1甲基-甲酰胺溶液(3) 1 · 7mol，質(zhì)量分 數(shù)為32%環(huán)己烷500ml，氧化鋁0.6mol，控制攪拌速度140rpm，升高溶液溫度至63°C，反應 6h，升高溶液溫度至82°C，繼續(xù)反應120min，降低溶液溫度至12°C，加入質(zhì)量分數(shù)為27 %溴 化鉀溶液300ml，靜置32h，析出固體，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為67 %乙酸乙酯洗 滌，質(zhì)量分數(shù)為78%乙腈洗滌，固體氫氧化鉀脫水，在質(zhì)量分數(shù)為96%三乙胺中重結晶，得 晶體2-乙氧基-1-萘甲醛221 8，收率85%。
[0015] 實例3:
[0016]在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為75% 1-氨基_ 2-乙氧基萘溶液(2) 1 · 3mol，質(zhì)量分數(shù)為65% 1-羥基-1甲基-甲酰胺溶液(3) 1 · 8mol，質(zhì)量分 數(shù)為35%環(huán)己烷500ml，氧化鋁0.6mol，控制攪拌速度160rpm，升高溶液溫度至67°C，反應 711，升高溶液溫度至85°(3，繼續(xù)反應13〇1^11，降低溶液溫度至15°(3，加入質(zhì)量分數(shù)為30%溴 化鉀溶液300ml，靜置35h，析出固體，抽濾，溴化銨溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為70 %乙酸乙酯洗 滌，質(zhì)量分數(shù)為80%乙腈洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分數(shù)為98%三乙胺中重結晶，得晶 體2-乙氧基-1-萘甲醛236.6g，收率91 %。
【主權項】
1. 一種萘夫西林鈉藥物中間體2-乙氧基-1-萘甲醛的合成方法，其特征在于，包括如下 步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入1-氨基-2-乙氧基萘溶液 (2)1.3mol,1-羥基-1甲基-甲酰胺溶液（3)1.5-1.8mol，環(huán)己燒500ml，氧化錯0.6mol，控制 攪拌速度110-160rpm，升高溶液溫度至60-67°C，反應5-7h，升高溶液溫度至80-85°C， 繼續(xù)反應110-130min，降低溶液溫度至10-15°C，加入溴化鉀溶液300ml，靜置30-35h，析 出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，乙酸乙酯洗滌，乙腈洗滌，脫水劑脫水，在三乙胺中重結晶，得晶 體2-乙氧基-1-萘甲醛（1);其中，步驟（i)所述的1-氨基-2-乙氧基萘溶液質(zhì)量分數(shù)為70- 75%，步驟⑴所述的1-羥基-1甲基-甲酰胺溶液質(zhì)量分數(shù)為60-65%，步驟⑴所述的環(huán)己 烷質(zhì)量分數(shù)為30-35%，步驟（i)所述的溴化鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為25-30%，步驟（i)所述的 鹽溶液為溴化銨、硝酸鉀中的任意一種。2. 根據(jù)權利要求1所述一種萘夫西林鈉藥物中間體2-乙氧基-1-萘甲醛的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分數(shù)為65-70%。3. 根據(jù)權利要求1所述一種萘夫西林鈉藥物中間體2-乙氧基-1-萘甲醛的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為75-80%。4. 根據(jù)權利要求1所述一種萘夫西林鈉藥物中間體2-乙氧基-1-萘甲醛的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、固體氫氧化鉀中的任意一種。5. 根據(jù)權利要求1所述一種萘夫西林鈉藥物中間體2-乙氧基-1-萘甲醛的合成方法，其 特征在于，步驟(i)所述的三乙胺質(zhì)量分數(shù)為95-98%。
【專利摘要】一種萘夫西林鈉藥物中間體2-乙氧基-1-萘甲醛的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入1-氨基-2-乙氧基萘溶液1.3mol,1-羥基-1甲基-甲酰胺溶液1.5—1.8mol,環(huán)己烷500ml,氧化鋁0.6mol,控制攪拌速度110—160rpm,升高溶液溫度至60--67℃，反應5—7h,升高溶液溫度至80--85℃，繼續(xù)反應110—130min,降低溶液溫度至10--15℃，加入溴化鉀溶液300ml,靜置30—35h,析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，乙酸乙酯洗滌，乙腈洗滌，脫水劑脫水，在三乙胺中重結晶，得晶體2-乙氧基-1-萘甲醛。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C45/45, C07C47/575
【公開號】CN105481669
【申請?zhí)枴緾N201511002935
【發(fā)明人】關艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術咨詢有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月25日