專利名稱：制備苯并氮雜?；衔锘蚱潲}的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備苯并氮雜

(＝benzazepine)化合物或其鹽以及其中間體化合物或其鹽的方法。更具體地說，它涉及一種制備--通式(1)的苯并氮雜

化合物(其中X1是鹵素原子，R1和R2獨立地是低級烷基基團)或其鹽(以下，這些化合物，包括其鹽，有時被稱作“苯并氮雜

化合物(1)”或簡稱“化合物(1)″)
，以及中間體化合物，通式(4)的苯甲酸化合物(其中R1和R2按上面定義)，或其鹽(以下，這些化合物，包括其鹽，有時被稱作“苯甲酸化合物(4)”或簡稱“化合物(4)″)的方法。


背景技術(shù)：
已知，上式(1)的苯并氮雜

化合物或其鹽可用作中間體以制備具有后葉加壓素拮抗活性的藥物活性苯并氮雜

化合物，例如，如下文所提及的化合物(10)(參見JP-A-4-154765)。
又知，苯并氮雜

化合物(1)可按照如下面反應(yīng)路線A和B所示方法制備(參見JP-A-4-154765和Kazumi Kondo等，Bioorganic&MedicinalChemistry 7(1999)，1743-1754頁)。
反應(yīng)路線A
其中R1、R2和X1按上面定義。
反應(yīng)路線B
其中R1、R2和X1按上面定義。
然而，上面反應(yīng)路線A和B所示方法不適合以工業(yè)規(guī)模來生產(chǎn)要求的化合物(1)。就是說，反應(yīng)路線A中要使用的起始化合物(4)幾乎無法高收率和高純度地制取，因此，反應(yīng)路線A的方法不適合作為工業(yè)方法。此外，反應(yīng)路線B的方法也不能以高收率和高純度生產(chǎn)出要求的化合物(1)，因此，它不適合作為工業(yè)方法。
進一步得知，上式(4)的苯甲酸化合物可用作中間體制備具有后葉加壓素拮抗活性的藥物活性苯并氮雜

化合物(參見JP-A-4-154765)。苯甲酸化合物(4)通常按照如下面反應(yīng)路線C所示的方法制備(參見YasuhiroTorisawa等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，10(2000)，2493-2495頁)。
反應(yīng)路線C
發(fā)明公開 本發(fā)明的一個目的是提供一種生產(chǎn)苯并氮雜

化合物(1)的改良方法，它可在工業(yè)規(guī)模上以高收率和高純度生產(chǎn)出要求的化合物，因此適合作為生產(chǎn)苯并氮雜

化合物(1)的工業(yè)方法。
本發(fā)明另一個目的是提供一種在工業(yè)規(guī)模上以高收率和高純度生產(chǎn)中間體苯甲酸化合物(4)的方法。
本發(fā)明進一步的目的是提供一種在工業(yè)規(guī)模上以高收率和高純度生產(chǎn)如下文定義的藥物活性化合物(10)的方法。
經(jīng)過集中研究后，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通式(1)、(4)和(10)的要求的化合物或其鹽可按照下述方法在工業(yè)規(guī)模上以高收率和高純度生產(chǎn)。
因此，本發(fā)明包括以下特征。
1.一種生產(chǎn)通式(1)的苯并氮雜

化合物或其鹽的方法
其中X1是鹵素原子，R1和R2獨立地是低級烷基基團，該方法包括令通式(2)的苯并氮雜

化合物或其鹽
其中X1按上面定義，與通式(3)的酰胺化合物或其鹽，在羰基化試劑的存在下起反應(yīng)
其中R1和R2按上面定義并且X2是鹵素原子。
2.一種生產(chǎn)通式(4)的苯甲酸化合物或其鹽的方法
其中R1和R2按上面定義，該方法包括令通式(11)的酰胺化合物或其鹽
其中R1和R2按上面定義，與通式(19)的化合物起反應(yīng) X6COCOX7(19) 其中X6和X7獨立地是鹵素原子。
3.一種生產(chǎn)通式(4)的苯甲酸化合物或其鹽的方法
其中R1和R2按上面定義，該方法包括使通式(12)的酰胺化合物或其鹽氧化
其中R1和R2按上面定義，并且X3是鹵素原子。
4.一種生產(chǎn)通式(4)的苯甲酸化合物或其鹽的方法
其中R1和R2按上面定義，該方法包括令通式(13)的酰胺化合物或其鹽水解
其中R1和R2和X3按上面定義。
5.一種生產(chǎn)通式(4)的苯甲酸化合物或其鹽的方法
其中R1和R2按上面定義，該方法包括使通式(14)的酰胺化合物或其鹽氧化
其中R1和R2按上面定義。
6.一種生產(chǎn)通式(10)的2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

化合物或其鹽的方法
其中R1、R2和X1按上面定義，該方法包括令通式(1)的苯并氮雜

化合物或其鹽在氫化試劑以0.1～1mol每1mol化合物(1)的數(shù)量的存在下發(fā)生還原
其中R1、R2和X1按上面定義。
7.按照上面6的方法，其中所述氫化試劑選自氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋅和乙硼烷。
8.按照上面7的方法，其中所述氫化試劑是以0.25～1mol每1mol化合物(1)的數(shù)量使用的硼氫化鈉。
9.按照上面8的方法，其中所述氫化試劑以0.25～0.5mol每1mol化合物(1)的數(shù)量使用。
10.按照上面1的方法，其中苯并氮雜

化合物(1)是7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

-5-酮，或其鹽。
11.按照上面6～9中任何一項的方法，其中2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

化合物(10)是7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

或其鹽。
發(fā)明詳述 要求的通式(1)、(4)和(10)的化合物或其鹽可在工業(yè)規(guī)模上按照下述方法以高收率和高純度生產(chǎn)。
化合物(1)的生產(chǎn) 要求的苯并氮雜

化合物(1)或其鹽可按照這樣一種方法生產(chǎn)，它包括令通式(2)的化合物(以下，有時被稱作“化合物(2)”)或其鹽，與通式(3)的酰胺化合物(以下，有時被稱作“化合物(3)”)或其鹽在羰基化試劑存在下起反應(yīng)，如下面反應(yīng)路線I所示。
反應(yīng)路線I
其中R1、R2和X1按上面定義。
起始化合物(2)或其鹽可按照任何如下面所示公知的方法生產(chǎn)。在所述化合物(2)中，X1的鹵素原子不做規(guī)定但可包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，優(yōu)選氟原子或氯原子。
化合物(2)或其鹽可容易地，例如，由通式(7)的苯并氮雜

化合物或其鹽生產(chǎn)，如下面反應(yīng)路線II所示。
反應(yīng)路線II
其中X1按上面定義，并且R3是任選在苯環(huán)上具有低級烷基取代基的苯基磺?；鶊F。
任選在苯環(huán)上具有低級烷基取代基的苯(基)磺?；鶊F代表在苯環(huán)上任選具有1～3個1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代基的苯基磺酰基團，例如，苯磺酰、2-甲基苯磺酰、3-甲基苯磺酰、4-甲基苯磺酰、2-乙基苯磺酰、3-正丙基苯磺酰、4-正丁基苯磺酰、2-正戊基苯磺酰、3-正己基苯磺酰、2，3-二甲基苯磺酰、2，4，6-三甲基苯磺酰。
化合物(2)或其鹽可通過以硫酸處理通式(7)的苯并氮雜

化合物或其鹽來制備。
苯并氮雜

化合物(7)的鹽可通過令苯并氮雜

化合物(7)與藥物可接受的酸或堿性化合物，例如，無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有機酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸)，起反應(yīng)來制備。堿性化合物包括，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
硫酸不局限于任何特定濃度但通常以等于或高于50wt％的濃度使用。它包括濃硫酸。硫酸的優(yōu)選濃度介于85～98wt％的范圍。
以硫酸對化合物(7)或其鹽的處理通常在0℃～150℃，優(yōu)選在0℃～100℃的溫度實施，并且反應(yīng)時間任選地根據(jù)反應(yīng)溫度來確定，優(yōu)選在約0.5～約5h的范圍內(nèi)。
反應(yīng)后，要求的化合物(2)或其鹽可通過傳統(tǒng)離析方法，例如，通過冷卻反應(yīng)混合物，過濾、濃縮并萃取產(chǎn)物，從反應(yīng)混合物中離析。該產(chǎn)物還可采用傳統(tǒng)提純方法，例如，利用柱色譜法、再結(jié)晶，進一步提純。再結(jié)晶可利用晶種來實施，或替代地可利用活性炭完成。
當化合物(2)是以游離堿的形式在以上反應(yīng)路線II的反應(yīng)中得到時，可利用藥物可接受酸性或堿性化合物將它轉(zhuǎn)化為鹽。該酸性化合物包括，例如，無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有機酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸)。堿性化合物包括，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
在以上反應(yīng)路線I中的另一種起始化合物，酰胺化合物(3)或其鹽中，X2不局限于任何特定鹵素原子，但包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，其中特別優(yōu)選的是溴原子或碘原子。
化合物(3)中的R1和R2不局限于任何特定低級烷基基團，但包括具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基基團。優(yōu)選的R1是甲基基團，且優(yōu)選的R2是甲基基團。
化合物(3)或其鹽可采用公知的方法生產(chǎn)，例如，由通式(8)的酰胺化合物或其鹽，正如下面的反應(yīng)路線III所示。
反應(yīng)路線III
其中R1、R2和X2按上面定義。
這就是，化合物(3)或其鹽可通過以鹵化試劑在溶劑中處理酰胺化合物(8)或其鹽來獲取。
酰胺化合物(8)的鹽可通過令酰胺化合物(8)與藥物可接受酸性或堿性化合物，例如，無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有機酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸)，起反應(yīng)來制備。堿性化合物包括，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
鹵化試劑包括，例如，鹵素分子(例如，溴、氯)，氯化合物(例如，氯化碘、氯化硫酰)，銅化合物(例如，溴化亞銅)，N-鹵代琥珀酰亞胺(例如，N-溴代琥珀酰亞胺)或諸如此類。鹵化試劑不局限于任何特定用量但通常以1mol～10mol，優(yōu)選1mol～5mol，每1mol化合物(8)的數(shù)量使用。
溶劑包括，例如，醚(例如，乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、2-甲氧基乙醇、單甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚)，鹵代烴(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳)，脂肪酸(例如，乙酸、丙酸)，二硫化碳，或者以上溶劑的混合物。
反應(yīng)溫度不做規(guī)定但一般在0℃～100℃，優(yōu)選0℃～50℃的范圍，并且反應(yīng)時間任選地根據(jù)起始化合物的種類，以及其它反應(yīng)條件來確定，但一般在約5min～約30h的范圍內(nèi)。
反應(yīng)后，要求的化合物(3)或其鹽可通過傳統(tǒng)離析方法，例如，通過冷卻反應(yīng)混合物，過濾、濃縮并萃取產(chǎn)物，從反應(yīng)混合物中離析。該產(chǎn)物還可采用傳統(tǒng)提純方法，例如，利用柱色譜法、再結(jié)晶，進一步提純。再結(jié)晶可利用晶種來實施，或替代地可利用活性炭完成。
當化合物(3)是以游離堿的形式在以上反應(yīng)路線III的反應(yīng)中得到時，可利用藥物可接受酸性或堿性化合物將它轉(zhuǎn)化為鹽。該酸性化合物包括，例如，無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有機酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸)。堿性化合物包括，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
要求的化合物(1)或其鹽可通過令化合物(2)與化合物(3)在羰基化化合物的存在下起反應(yīng)來生產(chǎn)，正如在反應(yīng)路線-I中所示。
化合物(3)的數(shù)量不做規(guī)定，但一般至少是等摩爾數(shù)量，優(yōu)選1～2mol，每1mol化合物(2)。
羰基化試劑不受限制但包括，例如，一氧化碳、羰基金屬(例如，Cr(CO)6、Mo(CO)6、W(CO)6)或諸如此類。羰基化試劑的數(shù)量可不做規(guī)定，只要它至少是與化合物(2)的等摩爾數(shù)量，但它優(yōu)選地以遠超過化合物(2)的量使用。
當一氧化碳被用作羰基化試劑時，反應(yīng)優(yōu)選地在作為催化劑的磷化合物和鈀化合物存在下進行。
磷化合物包括通式(9)的化合物
其中R4、R5和R6相同或不同，且各自是低級烷基基團、環(huán)烷基基團、苯基基團、吡啶基基團或苯基-低級烷基基團(以下，它有時可被稱作“化合物(9)”)。
對應(yīng)于R4、R5和R6的低級烷基基團不做規(guī)定但包括具有1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基基團。
環(huán)烷基基團不做規(guī)定但包括3～8個碳原子的環(huán)烷基基團，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基基團。
苯基基團可任選地在其苯環(huán)上具有取代基。在苯環(huán)上的取代基包括，例如，低級烷基基團、低級烷氧基基團、磺基基團、羧基基團、羥基基團、氨基基團、聚合物殘基。低級烷基基團包括1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基，或正己基基團。低級烷氧基基團包括1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基基團。氨基基團包括任選地具有1或2個含1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團的氨基基團，例如，氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N-丙氨基、N-丁氨基、N-戊氨基、N-己氨基、N，N-二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基基團。聚合物殘基包括聚苯乙烯樹脂的殘基。
苯基-低級烷基基團包括這樣的苯烷基基團，其中烷基部分是1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，例如，芐基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、4-苯戊基、6-苯己基、2-甲基-3-苯丙基、1，1-二甲基-2-苯乙基基團或諸如此類。苯基-低級烷基基團可任選地在苯環(huán)上具有取代基。所述取代基可與上面提到的在苯基基團上的取代基相同。
化合物(9)的實例是4-(二甲氨基)苯基-二苯(基)膦、二苯基-2-吡啶基膦、三環(huán)己基膦、4-二苯基膦基-聚苯乙烯樹脂、4-二苯基-膦基-甲基聚苯乙烯樹脂，或諸如此類。
鈀化合物不做規(guī)定，但包括，例如，乙酸鈀、氯化鈀、溴化鈀、鈀-碳、四(三苯基膦)-鈀，或諸如此類。
化合物(9)的數(shù)量不做規(guī)定但它通常在0.005～1mol，優(yōu)選0.01～0.5mol，每1mol化合物(3)。鈀化合物的數(shù)量不做規(guī)定但它一般在0.001～0.5mol，優(yōu)選0.01～0.25mol，每1mol化合物(3)。
生產(chǎn)化合物(1)或其鹽的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進行。該溶劑包括，例如，醇(例如，叔丁醇)、鹵代烴(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳)、芳烴(例如，苯、甲苯、二甲苯)、醚(例如，乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、環(huán)戊基甲基醚)、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯)、非質(zhì)子極性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰三胺、乙腈、吡啶、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、N-N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基咪唑啉酮、N，N-二甲基亞丙基脲，或諸如此類。這些溶劑可單獨也可以其2或其更多種的混合物形式使用。
以上用于生產(chǎn)化合物(1)或其鹽的反應(yīng)優(yōu)選在堿性化合物的存在下進行。堿性化合物不做規(guī)定但包括有機堿和無機堿。有機堿是，例如，三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-乙基-二異丙胺、二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、乙酸銫，或諸如此類。無機堿是，例如，碳酸鹽(例如，碳酸銫、碳酸氫銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣)、氫化物(例如，氫化鉀、氫化鈉)、堿金屬(例如，鉀、鈉)的鹽、酰胺鹽(氨基鈉、氨基鉀)。這些堿性化合物可單獨也可以其2或其更多種的混合物形式使用。在這些堿性化合物當中，有機堿是優(yōu)選的，特別優(yōu)選的是N-乙基二異丙基胺、1，8-二氮雜雙環(huán)(diazebicyclo)[5.4.0]十一烯-7(DBU)。
反應(yīng)溫度不做規(guī)定但一般在25℃～200℃，優(yōu)選60℃～150℃范圍內(nèi)，并且反應(yīng)時間任選地根據(jù)反應(yīng)溫度或其它條件確定，但優(yōu)選在約1～約10h范圍內(nèi)。
苯并氮雜

化合物(1)的鹽包括苯并氮雜

化合物(1)的酸加成鹽。這些酸加成鹽可通過以藥物可接受酸性化合物處理苯并氮雜

化合物(1)來制備。該酸性化合物包括，例如，無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有機酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸)。
化合物(1)可容易地通過以藥物可接受堿性化合物處理它而轉(zhuǎn)化為鹽。該堿性化合物包括，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
當使用化合物(2)的鹽和/或化合物(3)的鹽時，要求的化合物(1)也可以鹽的形式得到。
反應(yīng)后，要求的化合物(1)可通過傳統(tǒng)離析方法，例如，通過冷卻反應(yīng)混合物，過濾、濃縮并萃取產(chǎn)物，從反應(yīng)混合物中離析。該產(chǎn)物還可采用傳統(tǒng)提純方法，例如，利用柱色譜法、再結(jié)晶，進一步提純。再結(jié)晶可利用晶種來實施，或替代地可利用活性炭完成。
化合物(10)的生產(chǎn) 上面獲得的化合物(1)可轉(zhuǎn)化為通式(10)的2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

化合物，后者可用作后葉加壓素拮抗劑。即，化合物(10)或其鹽可通過以氫化試劑還原化合物(1)或其鹽來制備，正如下面反應(yīng)路線-IV所示。
反應(yīng)路線-IV
其中R1、R2和X1按上面定義。
對化合物(1)在上面的反應(yīng)路線-IV中的還原反應(yīng)不做具體規(guī)定，但優(yōu)選采用等于或小于化合物(1)的摩爾數(shù)量的氫化試劑，以便以高收率和高純度生成化合物(10)來實施，因為本發(fā)明的氫化反應(yīng)可在幾乎不發(fā)生不需要的、在公知方法中已發(fā)生的脫鹵反應(yīng)的情況下進行。
氫化試劑包括，例如，氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋅、乙硼烷或諸如此類。這些氫化試劑可單獨也可以其2或其更多種的混合物形式使用。氫化試劑以等于或小于化合物(1)的摩爾數(shù)量使用，以便以高收率和高純度生產(chǎn)出要求的化合物(10)，正如上面提到的。因此，氫化試劑通常以0.1～1mol，優(yōu)選0.25～1mol，更優(yōu)選0.25～0.5mol，每1mol化合物(1)的數(shù)量使用。還原反應(yīng)一般在溶劑中進行。該溶劑包括，例如，水、低級醇(例如，甲醇、異丙醇)，醚(例如，四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚、二甘醇二甲醚)，或諸如此類。這些溶劑可單獨也可以其2或其更多種的混合物形式使用。當用氫化鋁鋰或乙硼烷作為還原劑時，優(yōu)選地采用無水溶劑，例如，四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚或二甘醇二甲醚。
反應(yīng)溫度不做規(guī)定但一般在-60℃～150℃，優(yōu)選-30℃～100℃范圍內(nèi)，并且反應(yīng)時間任選地根據(jù)反應(yīng)溫度或其它條件確定，但優(yōu)選在約10min～約15h范圍內(nèi)。
反應(yīng)后，要求的化合物(10)可通過傳統(tǒng)離析方法，例如，通過冷卻反應(yīng)混合物，過濾、濃縮并萃取產(chǎn)物，從反應(yīng)混合物中離析。化合物(10)或其鹽還可采用傳統(tǒng)提純方法，例如，利用柱色譜法、再結(jié)晶，進一步提純。再結(jié)晶可利用晶種來實施，或替代地可利用活性炭完成。
當化合物(10)是以游離堿的形式在以上反應(yīng)路線-IV的反應(yīng)中得到時，化合物(10)可通過利用藥物可接受酸性或堿性化合物處理它而轉(zhuǎn)化為鹽。該酸性化合物包括，例如，無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有機酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸)。堿性化合物包括，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
化合物(4)的生產(chǎn) 通式(4)的中間體苯甲酸化合物或其鹽可通過各種不同方法制備(1)通過令酰胺化合物(11)或其鹽與草酰鹵，例如，通式(19)的化合物，起反應(yīng)；(2)通過使酰胺化合物(12)或其鹽發(fā)生氧化；(3)通過將酰胺化合物(13)或其鹽水解；或者(4)通過使酰胺化合物(14)或其鹽發(fā)生氧化，正如下面反應(yīng)路線-V所示。
反應(yīng)路線-V
其中R1、R2和X3按上面定義，X4、X5、X6和X7是鹵素原子，并且R7是低級烷?；鶊F。
對應(yīng)于X4、X5、X6和X7的鹵素原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
對應(yīng)于R7的低級烷酰基基團包括1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷?；?，甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、異丁酰、戊酰、叔丁基羰基，或己酰基團。優(yōu)選的R7基團是乙酰。
胺化合物(16)或其鹽與羧酸化合物(17)或其鹽的反應(yīng)按照傳統(tǒng)酰氨基鍵生成反應(yīng)實施。酰氨基鍵生成反應(yīng)可在傳統(tǒng)酰氨基鍵生成反應(yīng)條件下實施，例如，(a)混合酸酐方法，即，令羧酸化合物(17)或其鹽與鹵代羧酸烷基酯反應(yīng)生成混合酸酐，然后令生成物與胺化合物(16)或其鹽起反應(yīng)的方法；(b)活性酯方法，即這樣一種方法，即，將羧酸化合物(17)或其鹽轉(zhuǎn)化為活性酯，例如，對-硝基苯基酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯等，或者轉(zhuǎn)化為具有苯并噁唑啉-2-硫酮的活性酰胺，然后令生成物與胺化合物(16)或其鹽起反應(yīng)；(c)碳二亞胺方法，即，羧酸化合物(17)或其鹽與胺化合物(16)或其鹽在活化劑如二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(WSC)、羰基二咪唑等的存在下進行縮合的方法；(d)其它方法，即，通過以脫水劑如乙酐處理將羧酸化合物(17)或其鹽轉(zhuǎn)化為羧酸酐，然后令生成物與胺化合物(16)或其鹽起反應(yīng)的方法；令羧酸化合物(17)或其鹽與低級醇和胺化合物(16)或其鹽在高溫、高壓下起反應(yīng)的方法；令羧酸化合物(17)或其鹽的?；u化合物，即，羧酸?；u，與胺化合物(16)或其鹽起反應(yīng)的方法，以及諸如此類。
上面混合酸酐方法(a)中使用的混合酸酐可由公知Schotten-Baumann反應(yīng)獲得，其反應(yīng)產(chǎn)物不經(jīng)從反應(yīng)混合物中離析直接用于與胺化合物(16)或其鹽起反應(yīng)生成化合物(11)或其鹽。
上面的Schotten-Baumann反應(yīng)通常在堿性化合物的存在下進行。
該堿性化合物可以是任何在Schotten-Baumann反應(yīng)中使用的傳統(tǒng)化合物，并且包括，例如，有機堿如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-乙基-二異丙胺、二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烯-5(DBN)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)，1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)，以及無機堿，例如，碳酸鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)，金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣)，氫化物(例如，氫化鉀、氫化鈉)、堿金屬(例如，鉀、鈉)、酰胺鹽(氨基鈉、氨基鉀)，金屬醇鹽(甲醇鈉、乙醇鈉)。這些堿性化合物可單獨也可以其2或其更多種的混合物形式使用。
反應(yīng)一般在-20℃～100℃，優(yōu)選-10℃～50℃范圍內(nèi)實施，并且反應(yīng)時間一般在約5min～約10h，優(yōu)選約5min～約2h的范圍內(nèi)。
如此獲得的混合酸酐與胺化合物(16)或其鹽的反應(yīng)一般在-20℃～150℃，優(yōu)選-10℃～50℃的溫度實施，反應(yīng)時間一般在約5min～約10h，優(yōu)選約5min～約5h的范圍內(nèi)。
混合酸酐方法一般在溶劑中進行。該溶劑可以是任何通常在混合酸酐方法中使用的傳統(tǒng)溶劑，并包括，例如，鹵代烴(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、芳烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、醚(例如，乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等)、非質(zhì)子極性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等)，或其混合物。
混合酸酐方法中使用的鹵代羧酸烷基酯包括，例如，氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯，以及諸如此類。
在混合羧酸酐方法中，羧酸化合物(17)或其鹽，鹵代羧酸烷基酯和胺化合物(16)或其鹽每一種，通常以等摩爾數(shù)量使用，但優(yōu)選鹵代羧酸烷基酯和羧酸化合物(17)或其鹽每種以約1～1.5mol，每1mol胺化合物(16)或其鹽的數(shù)量使用。
羧酸化合物(17)或其鹽與胺化合物(16)或其鹽在活化劑存在下縮合的方法是在適當溶劑中在有或沒有堿性化合物的存在下實施的。該方法中使用的溶劑和堿性化合物與其它方法(d)中羧酸酰鹵與胺化合物(16)的反應(yīng)中使用的那些相同?；罨瘎┩ǔＲ灾辽俚饶枖?shù)量使用，優(yōu)選以約1～5mol，對1mol化合物(16)或其鹽的數(shù)量使用。當WSC被用作活化劑時，反應(yīng)可有利地通過加入1-羥基苯并三唑和/或酸(例如，鹽酸)到反應(yīng)體系中來進行。該反應(yīng)一般在-20℃～180℃，優(yōu)選-10℃～150℃的溫度進行，并且反應(yīng)時間一般在約5min～約90h的范圍內(nèi)。
在其它方法(d)當中，當采用胺化合物(16)或其鹽與羧酸酰鹵起反應(yīng)的方法時，反應(yīng)一般在適當溶劑中在堿性化合物的存在下進行。該堿性化合物是任何在上面提到的Schotten-Baumann反應(yīng)中使用的傳統(tǒng)化合物。該溶劑包括，除了上面混合酸酐方法中使用的溶劑之外，還有醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纖劑、甲基溶纖劑等)，乙腈、吡啶、丙酮、水、N-甲基吡咯烷酮，以及諸如此類。這些溶劑可單獨也可以其兩或其更多種的混合物形式使用。胺化合物(16)或其鹽與羧酸酰鹵的數(shù)量之比不做規(guī)定但胺化合物(16)或其鹽一般以至少等摩爾數(shù)量使用，優(yōu)選約1～5mol，對1mol羧酸酰鹵的數(shù)量。反應(yīng)一般在-20℃～180℃，優(yōu)選-10℃～150℃的溫度進行，而反應(yīng)時間則一般在約5min～約50h的范圍內(nèi)。
在上面反應(yīng)路線-V中的酰氨基鍵生成反應(yīng)也可這樣實施，即，令羧酸化合物(17)或其鹽與胺化合物(16)或其鹽在縮合劑如磷化合物(例如，二苯基膦酰氯、苯基-N-苯基膦酰胺氯化物、氯代磷酸二乙酯、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酸疊氮化合物、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯等)。這些縮合劑可單獨也可以其2或其更多種的混合物形式使用。反應(yīng)可在溶劑中在如上面羧酸酰鹵與胺化合物(16)或其鹽的反應(yīng)中使用的堿性化合物存在下，在-20℃～150℃，優(yōu)選-10℃～100℃的溫度進行約5min～約30h?？s合劑和羧酸化合物(17)或其鹽各自以至少等摩爾數(shù)量，優(yōu)選以約1～2mol，對1mol胺化合物(16)或其鹽的數(shù)量使用。
在上面的反應(yīng)路線-V中，化合物(11)或其鹽與化合物(15a)或(15b)生成化合物(14)或其鹽的反應(yīng)是所謂Friedel-Grafts反應(yīng)，該反應(yīng)是在適當溶劑中在路易斯酸的存在下進行的。
路易斯酸可以是任何通常在Friedel-Grafts反應(yīng)中使用的傳統(tǒng)路易斯酸，包括，例如，氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、氯化錫、三溴化硼、四氯化鈦、濃硫酸、甲磺酸等。這些路易斯酸可單獨也可以其2或其更多種的混合物形式使用。路易斯酸一般以約1～6mol每1mol化合物(11)或其鹽的數(shù)量使用。
在所述反應(yīng)中使用的溶劑包括，例如，二硫化碳、硝基甲烷、芳烴(例如，硝基苯、氯苯、鄰二氯苯等)，鹵代烴(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、四氯乙烷等)，或其混合物。
化合物(15a)或(15b)以至少等摩爾數(shù)量，優(yōu)選以約1～5mol，對1mol化合物(11)或其鹽的數(shù)量使用。反應(yīng)一般在0℃～120℃，優(yōu)選0℃～70℃的溫度進行約0.5～約24h。
化合物(14)或其鹽轉(zhuǎn)化為化合物(4)或其鹽的反應(yīng)在適當溶劑中在氧化劑存在下進行。
該溶劑包括，例如，水、醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等)，鹵代烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)，醚(例如，乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、單甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等)，酮(例如，丙酮、甲乙酮等)，芳烴(例如，苯、鄰二氯苯、甲苯、二甲苯等)，酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)，非質(zhì)子極性溶劑(例如，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等)，或其混合物。
氧化劑包括次鹵酸s(例如，次氯酸、次碘酸、次溴酸等)，堿金屬或堿土金屬次鹵酸鹽(例如，次氯酸鈉、次碘酸鈉、次溴酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣、次碘酸鉀、次溴酸鉀等)，堿金屬過錳酸鹽(例如，過錳酸鉀等)，鉻酸或其堿金屬鹽(例如，氧化鉻(VI)、重鉻酸鈉、重鉻酸鉀等)，硝酸，以及諸如此類。當使用堿金屬過錳酸鹽時，反應(yīng)優(yōu)選在無機堿如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀的存在下進行。當使用鉻酸或其堿金屬鹽時，反應(yīng)優(yōu)選在無機酸(例如，硫酸等)或有機酸(例如，乙酸等)的存在下進行。在以上諸氧化劑當中，次鹵酸、堿金屬次鹵酸鹽是特別合適的。
氧化劑以至少等摩爾數(shù)量，優(yōu)選以約1～10mol，對1mol化合物(14)或其鹽的數(shù)量使用。反應(yīng)一般在-20℃～50℃，優(yōu)選-20℃～近似室溫的溫度進行約1～約30h。
化合物(11)或其鹽與化合物(18a)或(18b)生成化合物(12)或其鹽的反應(yīng)在與化合物(11)或其鹽與化合物(15a)或(15b)生成化合物(14)或其鹽的反應(yīng)相同的條件下實施。
化合物(12)或其鹽轉(zhuǎn)化為化合物(13)或其鹽的反應(yīng)是通過令其與吡啶在適當溶劑中起反應(yīng)實施的。該溶劑包括在上面用于制備化合物(1)或其鹽的方法中使用的任何溶劑。
反應(yīng)一般在0℃～約150℃，優(yōu)選在室溫～約100℃的溫度進行約1～約10h。吡啶以至少等摩爾數(shù)量，優(yōu)選以約1～5mol，對1mol化合物(12)或其鹽的數(shù)量使用。
以上為生產(chǎn)化合物(13)或其鹽的反應(yīng)也可這樣實施，即，令在化合物(11)或其鹽與化合物(18a)或(18b)生成化合物(12)或其鹽的反應(yīng)中獲得的反應(yīng)混合物，與吡啶在與上面相同條件下起反應(yīng)，無須離析生成的化合物(12)或其鹽。
化合物(13)或其鹽轉(zhuǎn)化為化合物(4)或其鹽的反應(yīng)通過將其水解來實施。該水解反應(yīng)在適當溶劑中或不用溶劑，在堿性化合物的存在下實施。
該溶劑包括，例如，水、醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇等)、酮(例如，丙酮、甲乙酮等)、醚(例如，乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、單甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等)、脂族酸(例如，乙酸、甲酸等)、酯(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、鹵代烴(例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等)、非質(zhì)子極性溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺等)，或其混合物。
堿性化合物包括碳酸鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰等)，以及諸如此類。這些堿性化合物可單獨也可以其2或其更多種的混合物形式使用。
水解反應(yīng)一般在0℃～約200℃，優(yōu)選0℃～約150℃的溫度進行約10min～約30h。堿性化合物一般以至少等摩爾數(shù)量，優(yōu)選以約1～5mol，對1mol化合物(13)或其鹽的數(shù)量使用。
化合物(11)或其鹽與化合物(19)生成化合物(4)或其鹽的反應(yīng)在與化合物(11)或其鹽與化合物(15a)或(15b)生成化合物(14)或其鹽的反應(yīng)相同條件下進行。
化合物(12)或其鹽轉(zhuǎn)化為化合物(4)或其鹽的反應(yīng)在與化合物(14)或其鹽轉(zhuǎn)化為化合物(4)或其鹽的反應(yīng)相同條件下進行。
化合物(16)或其鹽與化合物(20)或其鹽的反應(yīng)在與化合物(16)或其鹽與化合物(17)或其鹽的反應(yīng)相同條件下進行。
化合物(21)或其鹽與化合物(15a)或(15b)的反應(yīng)在與化合物(11)或其鹽與化合物(15a)或(15b)的反應(yīng)相同條件下進行。
化合物(22)或其鹽轉(zhuǎn)化為化合物(23)或其鹽的反應(yīng)在與化合物(14)或其鹽轉(zhuǎn)化為化合物(4)或其鹽的反應(yīng)相同條件下進行。
化合物(23)或其鹽轉(zhuǎn)化為化合物(24)或其鹽的反應(yīng)在與化合物(13)或其鹽轉(zhuǎn)化為化合物(4)或其鹽的反應(yīng)相同條件下進行。
化合物(24)或其鹽與化合物(17)或其鹽的反應(yīng)在與化合物(16)或其鹽與化合物(17)或其鹽的反應(yīng)相同條件下進行。
反應(yīng)后，生成的化合物(11)或其鹽、化合物(12)或其鹽、化合物(13)或其鹽、化合物(14)或其鹽、化合物(4)或其鹽、化合物(21)或其鹽、化合物(22)或其鹽、化合物(23)或其鹽、化合物(24)或其鹽可從反應(yīng)混合物中離析，例如，通過冷卻反應(yīng)混合物，隨后通過傳統(tǒng)離析方法如過濾、濃縮并萃取。另外，那些化合物(11)或其鹽、化合物(12)或其鹽、化合物(13)或其鹽、化合物(14)或其鹽、化合物(4)或其鹽、化合物(21)或其鹽、化合物(22)或其鹽、化合物(23)或其鹽、化合物(24)或其鹽可通過傳統(tǒng)提純方法，例如，利用柱色譜法、再結(jié)晶，進一步提純。再結(jié)晶可利用晶種來實施，或替代地可利用活性炭完成。
當化合物(4)是通過反應(yīng)路線-V的反應(yīng)得到時，可利用藥物可接受酸性化合物或堿性化合物處理將它轉(zhuǎn)化為化合物(4)的鹽。該酸性化合物包括，例如，無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸)，有機酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸)。該堿性化合物包括，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
工業(yè)應(yīng)用 作為可用于制備具有后葉加壓素拮抗活性的藥物活性2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

化合物，本發(fā)明要求的化合物(1)或其鹽和中間體化合物(4)或其鹽，可按照上面描述的反應(yīng)以高收率和高純度生產(chǎn)。另外，按照本發(fā)明方法，化合物(10)或其鹽可以高收率和高純度獲得。
特別是，按照本發(fā)明方法，化合物(4)或其鹽可在無須采取復(fù)雜提純步驟的條件下以高收率和高純度獲得，而且其生產(chǎn)所使用的起始材料，例如，化合物(16)或其鹽、化合物(17)或其鹽，另外還有化合物(15a)、(15b)、(18a)、(18b)、(19)和(20)全都可以高純度由商業(yè)途徑購得，因此，通過利用本發(fā)明生產(chǎn)化合物(4)或其鹽的方法，要求的化合物(1)或其鹽可有利地在工業(yè)規(guī)模上制取，即便采用如反應(yīng)路線A所示的公知方法。
此外，如反應(yīng)路線II和III所示生產(chǎn)化合物(1)或其鹽所使用的起始化合物(7)和(8)有市售供應(yīng)并且可在商業(yè)上以高純度獲得。另外，本發(fā)明方法的實施可不需要很多反應(yīng)試劑，因此化合物(1)、(4)和(10)或其鹽可以比公知方法低的成本制取。于是，本發(fā)明方法適合在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)化合物(1)、(4)和(10)及其鹽。
發(fā)明實施的最佳模式 下面的參考實施例和實施例將更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些。
參考實施例1 7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

-5-酮的制備 7-氯-1-對甲苯磺酰-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

-5-酮(5g)加入到90wt％硫酸(50mL)中，該混合物在0℃～10℃攪拌2.5h。反應(yīng)混合物被加入到冷水(50mL)中，隨后，通過向其中逐步加入氫氧化鈉(75g)在適量水中的溶液，其間注意反應(yīng)放熱情況，而達到中和。反應(yīng)混合物冷卻至25℃，生成的泛黃綠色懸浮體以甲苯(50mL)萃取，分離出有機層，以水(25mLx 2)洗滌并在硫酸鈉上進行干燥。濾除硫酸鈉之后，濾液在減壓下進行濃縮從而得到淺黃色晶體。該晶體以甲苯進行恒沸脫水處理以便除掉微量水，結(jié)果獲得含水量小于100ppm的7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

-5-酮(2.5g，收率89％，熔點103～104℃)。
該7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

-5-酮進一步從甲醇/水(7∶3)中再結(jié)晶，從而得到淺黃色針狀物。
如此獲得的7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

-5-酮具有以下物理數(shù)據(jù)；(1)NMR(核磁共振)譜數(shù)據(jù)，(2)IR(紅外)光譜數(shù)據(jù)，(3)MS(質(zhì)譜)譜數(shù)據(jù)。
(1)NMR譜 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.18(tt，J＝7.1Hz，J＝6.6Hz，2H)，2.82(t，J＝7.1Hz，2H)，3.25(td，J＝6.6Hz，J＝4.6Hz，2H)，4.62(br s，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.7Hz，J＝2.5Hz，1H)，7.68(d，J＝2.5Hz，1H) (2)IR光譜 IR(KBr)3365，2963，2933，1655，1607，1287，842，820cm-1 (3)MS譜 MS(EI)m/z＝195(M+). 參考實施例2 2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制備 3-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(80g)溶解在乙酸(500mL)中，在冰冷卻和攪拌下約1h內(nèi)向其中加入溴(19.0mL)在乙酸(40mL)中的溶液。在此期間，混合物冷卻至低于20℃的內(nèi)部溫度(平均內(nèi)部溫度10～15℃)，因為溫度會升高。反應(yīng)混合物連續(xù)攪拌過夜。生成的懸浮體被加入到冰-水中，形成的晶體通過過濾取出，以水洗滌，并在60℃進行干燥。產(chǎn)物從甲醇-水中再結(jié)晶，結(jié)果得到2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(105.0g)，白色針狀物(收率97％，熔點144.5～146.0℃)。
如此獲得的2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯具有以下NMR譜 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.39(s，3H)，2.48(s，3H)，7.24-7.56(m，8H). 參考實施例3 3-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯的制備 間甲苯胺(1772g)溶解在丙酮(3.5L)中，向其中加入氫氧化鈉(648g)在水(6.25L)中的溶液，然后混合物冷卻至約20℃。在攪拌下約20min時間內(nèi)，向混合物中加入鄰甲基苯甲酰氯(2507g)，于是反應(yīng)混合物的溫度升高至約60℃。攪拌約1h后，反應(yīng)混合物冷卻至約10℃，形成的晶體通過過濾取出。結(jié)晶產(chǎn)物以甲醇/水(4∶1，3.75L)洗滌2次，并在約60℃進行干燥，結(jié)果獲得要求的產(chǎn)物(3530g，收率96.62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.37(3H，s)，2.50(3H，s)，6.96(1H，br.d，J＝7.2Hz)，7.20-7.29(3H，m)，7.35(2H，br.t，J＝7.4Hz)，7.43-7.52(3H，m) 熔點144.8～145.8℃，無色棱晶 參考實施例4 2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)乙酰苯的制備 3-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(1500g)懸浮在鄰二氯苯(4.5L)中，然后混合物冷卻至約5℃，向其中分批加入氯化鋁(3556g)(反應(yīng)混合物的溫度升高至35℃)?；旌衔镌俅卫鋮s至約5℃，然后間隔20min，分批向其中加入乙酰氯(571mL)，每次加入其體積量的1/4。隨后，混合物在約10℃連續(xù)攪拌約5h，以便使反應(yīng)進行完全。生成的反應(yīng)混合物慢慢加入到裝有冰(15kg)的容器中，其間注意放熱反應(yīng)和發(fā)煙。有機層分離出來并以預(yù)先加熱至50℃的5％碳酸氫鈉水溶液(7.5L)洗滌2次。如此獲得的有機層加熱至40℃，然后向其中加入甲醇(0.75L)和5％氫氧化鈉水溶液(675mL)。攪拌后，有機層分離出來，并以水(4.5L，約50℃)洗滌3次，然后冷卻至約5℃。獲得的產(chǎn)物連續(xù)冷卻約3h，獲得的晶體通過過濾分離出來，在約60℃進行干燥，從而獲得要求的化合物(1189g，收率66.8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.50(3H，s)，2.56(6H，s)，7.25(1H，br.t，J＝7.2Hz)，7.27(1H，d，J＝7.1Hz)，7.37(1H，br.t，J＝7.3Hz)，7.43(1H，br.s)，7.47(1H，br.d，J＝7.1Hz)，7.65，(1H，br.d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，br.s)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz) 熔點101.3-102.1℃，無色棱晶 參考實施例5 2-氯-2′-甲基-4′-(2-甲基苯甲酰氨基)-乙酰苯和2-氯-4′-甲基-2′-(2-甲基苯甲酰氨基)-乙酰苯的制備 3-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(136.5g)懸浮在硝基乙烷(137mL)中，在冰冷卻下向其中慢慢加入氯化鋁(403.9g)以便使溫度不致超過60℃?；旌衔锢鋮s至低于20℃，向其中加入氯代乙酰氯(136.8g)，然后混合物在約20℃攪拌約7.5h以便使反應(yīng)完全。向反應(yīng)混合物中慢慢加入冰水(1.36L)以維持不超過50℃，隨后，以甲苯(0.68L)萃取。甲苯層以飽和碳酸氫鈉水溶液(0.68L)和飽和鹽水(0.68L)依次洗滌。部分得到的甲苯溶液分離出來，并接受后續(xù)程序的處理，同時甲苯溶液的其余部分則用于參考實施例6的程序中。
如此分離出的部分甲苯溶液在減壓下濃縮至干，從而形成2-氯-2′-甲基-4′-(2-甲基苯甲酰氨基)-乙酰苯和2-氯-4′-甲基-2′-(2-甲基苯甲酰氨基)-乙酰苯的混合物，其具有以下NMR譜。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.50(3H，s)，2.57(3H，s)，4.64(2H，s)，7.26(1H，br.t，J＝7.6Hz)，7.28(1H，d，J＝7.6Hz)，7.38(1H，br.t，J＝7.5Hz)，7.48(1H，br.d，J＝7.8Hz)，7.49(1H，br.s)，7.68，(1H，br.d，J＝9Hz)，7.70(1H，br.s)，7.72(1H，d，J＝9Hz) 參考實施例6 1-{2-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氧代乙基}吡啶(鎓)化氯和1-{2-[4-甲基-2-(2-甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氧代乙基}吡啶(鎓)化氯的混合物的制備 向從上面參考實施例5獲得的甲苯溶液中加入吡啶(143.8g)，然后混合物在60～78℃攪拌約4.5h以便使反應(yīng)進行到底。反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌約1h，形成的晶體通過過濾分離出來。得到的晶體以甲苯洗滌并在約60℃進行干燥，從而得到要求的產(chǎn)物混合物(207.3g，收率89.8％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.41(3H，s)，2.50(3H，s)，6.45(2H，s)，7.33(1H，br.t，J＝7Hz)，7.34(1H，d，J＝7.5Hz)，7.44(1H，br.t，J＝7.5Hz)，7.51(1H，br.d，J＝7.5Hz)，7.81(1H，br.s)，7.89(1H，br.d，J＝8.1Hz)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，8.28(2H，dd，J＝6.6，7.5Hz)，8.74(1H，br.t，J＝7.5Hz)，9.06(2H，br.d，J＝6.6Hz)，10.75(1H，br.s) 實施例1 7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

-5-酮的制備； 充分干燥的2-溴-5-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(3.2g，10.5mM)和7-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

-5-酮(1.8g，9.2mM)加入到反應(yīng)容器中，然后向其中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烯-7(DBU)(2.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(6mL)，混合物隨后在室溫進行攪拌。向如此獲得的溶液中加入三苯膦(221mg)和Pd(OAc)2(23.5mg，0.105mM)，混合物在125℃、一氧化碳下加熱3h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后向其中吹拂氬氣以排出多余一氧化碳。此后，向混合物中加入乙酸乙酯(150mL)和0.5M氫氧化鈉水溶液(50mL)，結(jié)果分成2相。有機層以稀鹽酸，隨后以飽和鹽水洗滌，并在硫酸鎂上進行干燥。濾除硫酸鎂后，濾液在減壓下進行濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法提純(洗脫液乙酸乙酯/正己烷)，結(jié)果獲得要求的7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

-5-酮(3.5g)，呈泛淺黃的白色結(jié)晶粉末(收率85％，純度99.1％，熔點134～142℃)。
如此獲得的7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

-5-酮具有以下物理數(shù)據(jù)；(1)NMR(核磁共振)譜數(shù)據(jù)，(2)IR(紅外)光譜數(shù)據(jù)，(3)MS(質(zhì)譜)譜數(shù)據(jù)。
(1)NMR譜 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，100℃)δ＝1.98(tt，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.36(s，3H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，3.87(t，J＝6.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.32-7.46(m，4H)，7.59(m，2H)，9.96(brs，1H) (2)IR光譜 IR(KBr)3296，2964，2926，1683，1638，1610，1401，1297，836，739cm-1 (3)MS譜 MS(EI)m/z＝446(M+). 純度是采用高效液相色譜法(HPLC)在下列條件下測定的 檢測器紫外吸收比色計(UV 254nm)，柱YMC-Pack ODS-AA-312，柱溫約25℃，流動相乙腈/水/磷酸溶液(700∶300∶1)。
實施例2 7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

的制備 7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

-5-酮(3.2g，7.1mM)被懸浮在甲醇(27mL)中，然后向其中一次加入結(jié)晶硼氫化鈉(96mg＝2.5mM)，讓混合物反應(yīng)約1h。向反應(yīng)混合物中逐滴加入0.5％稀鹽酸(9.3mL)，混合物在室溫下攪拌，隨后冷卻。沉淀的晶體通過過濾分離出來，在室溫下干燥從而生成要求的7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

(2.97g)，呈白色粉末(收率92％，熔點224.5～225.5℃)。
純7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

是通過將以上產(chǎn)物從甲醇/水(4∶1)中再結(jié)晶而制成。如此獲得的產(chǎn)物是白色晶體粉末(再結(jié)晶收率90％，純度大于99.5％，熔點226～227.5℃)。
如此獲得的7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

具有以下物理數(shù)據(jù)；(1)NMR(核磁共振)譜數(shù)據(jù)，(2)IR(紅外)光譜數(shù)據(jù)，(3)MS(質(zhì)譜)譜數(shù)據(jù)和(4)粉末X-射線衍射譜數(shù)據(jù)。
(1)NMR譜 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)主構(gòu)象異構(gòu)體δ＝1.49(brddd，J＝11.3Hz，J＝11.3Hz，J＝11.3Hz，1H)，1.74(br d，J＝11.3Hz，1H)，1.95(br ddd，J＝11.3Hz，J＝11.3Hz，J＝11.3Hz，1H)，2.11(br d，J＝11.3Hz，1H)，2.34(s，6H)，2.68(br dd，J＝11.3Hz，J＝11.3Hz，1H)，4.64(br d，J＝11.3Hz，1H)，4.90(br d，J＝11.3Hz，1H)，5.70(br d，J＝4.6Hz，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝10.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.2Hz，J＝2.3Hz，1H)，7.25-7.29(m，3H)，7.37(dd，J＝7.3Hz，J＝7.3Hz，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.50(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，10.2(s，1H) (2)IR光譜 IR(KBr)3397，3221，2926，1657，1622，1609，1395，1304，1094，866，827，745cm-1 (3)MS譜 MS(FAB)m/z＝449(MH+) (4)粉末X-射線衍射譜 2θ＝4.7，15.4，18.7，21.7，23.5°. 純度是采用高效液相色譜法(HPLC)在下列條件下測定的 檢測器紫外吸收比色計(UV 254nm)，柱YMC-Pack ODS-AA-312，柱溫約25℃，流動相乙腈/水/磷酸溶液(500∶500∶1)或乙腈/水/磷酸溶液(700∶300∶1)。
在上面的程序中，除了以上7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜

或其鹽之外，有時得到數(shù)量分別為0.01～0.03wt％的以下化合物(A)、(B)、(C)和(D)或其鹽。這些化合物可很容易按照與上面提到的化合物(10)或其鹽的分離相同方式分離出來。這些化合物也表現(xiàn)出后葉加壓素拮抗活性并可用作后葉加壓素拮抗劑。

化合物(A)的NMR譜 1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ＝1.49(1H，m)，1.75(1H，br)，1.93(1H，m)，2.10(1H，m)，2.27(3H，s)，2.30(3H，s)，2.36(6H，s)，2.68(1H，t，J＝12Hz)，4.60(1H，m)，4.85(1H，m)，5.69(1H，m)，6.59(1H，d，J＝8.4Hz)，6.78(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝2.7Hz)，6.91(1H，m)，7.10(1H，m)，7.15(1H，m)，7.20(1H，m)，7.29(1H，m)，7.31(2H，m)，7.47(1H，d，J＝2.7Hz)，7.54(4H，m)，7.64(1H，m)，7.68(1H，m)，10.40(1H，s) 化合物(B)的NMR譜 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.49(1H，m)，1.76(1H，br)，1.93(1H，m)，2.11(1H，br)，2.34(3H，s)，2.35(3H，s)，2.38(3H，s)，2.68(1H，t，J＝12Hz)，4.65(1H，m)，4.90(1H，m)，5.70(1H，d，J＝4.5Hz)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.76(1H，d，J＝6.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝8.1Hz)，7.23-7.50(7H，m)，7.59-7.73(3H，m)，10.13(1H，s)，10.39(1H，s) 化合物(C)的NMR譜 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.34(3H，s)，2.39(3H，s)，2.40(3H，s)，2.59(3H，s)，2.66(1H，m)，2.93(2H，m)，4.83(1H，m)，6.26(1H，m)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.14(1H，m)，7.16(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝2.3Hz)，7.27-7.51(8H，m)，7.28(1H，m)，7.37(1H，d，J＝2.3Hz)，7.66(1H，m)，7.81(1H，d，J＝2.1Hz)，7.82(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝9.4Hz)，8.24(1H，d，J＝9.4Hz)，10.25(1H，s)，10.66(1H，s) 化合物(D)的NMR譜 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，160℃)δ＝1.93(2H，m)，2.05(1H，m)，2.16(1H，m)，2.37(3H，s)，2.38(3H，s)，2.40(3H，s)，2.58(3H，s)，3.50(1H，m)，3.94(1H，m)，6.21(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝3.3Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝2.7Hz)，7.21-7.43(8H，m)，7.28(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.7Hz)，7.56(1H，d，J＝1.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝2.1Hz)，7.69(1H，d，J＝2.1Hz)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，9.59(1H，br.s)，9.89(1H，br.s) 實施例3 2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸的制備 2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)乙酰苯(1000g，3.74mol)通過加熱至50～60℃溶解在異丙醇(5L)中。溶液冷卻至低于5℃，向其中逐滴加入12wt％的次氯酸鈉水溶液(7665g，25.8mol，按活性氯(Cl)計)，其間注意不要超過10℃(在約1.5h內(nèi))?；旌衔飻嚢?h直至反應(yīng)完全。向反應(yīng)混合物中加入亞硫酸氫鈉(187g，1.80mol)，然后混合物攪拌約30min。向混合物中加入水(4L)和甲苯(5L)，混合物充分攪拌，然后讓混合物靜置以分離成2層。向如此分離的水層中慢慢加入濃鹽酸(1.4L)，并讓混合物冷卻至低于20℃，沉淀的晶體通過過濾分離出來。晶體懸浮在水(3L)中來洗滌它們。產(chǎn)物通過過濾取出并在60℃進行干燥，結(jié)果得到粗產(chǎn)物(1369g，135.9％)。將一部分該粗產(chǎn)物(600g)從甲醇(12.6L)中再結(jié)晶，并在60℃進行干燥，結(jié)果獲得要求的產(chǎn)物(341g，收率77.2％，純度，按HPLC，99.8％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.39(3H，s)，2.53(3H，s)，7.31(br.t，J＝7.1Hz)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz}，7.41(1H，br.t，J＝7.2Hz}，7.47(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，br.d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，10.50(1H，s)，12.6(1H，br.s) 熔點為231.3-232.6℃，白色粉末 純度是采用高效液相色譜法(HPLC)在下列條件下測定的 檢測器紫外吸收比色計(波長254nm)，柱YMC-PackODS-AA-312，流動相3mmol/L月桂基硫酸鈉溶液/乙腈/磷酸溶液(600∶400∶1)，柱溫約25℃恒溫。
實施例4 2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸的制備 上面參考實施例6中獲得的1-{2-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯基]-2-氧代乙基}吡啶(鎓)化氯和1-{2-[4-甲基-2-(2-甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氧代乙基}吡啶(鎓)化氯的異構(gòu)體混合物(207.3g，0.544mol)懸浮在甲醇(0.4L)中，并向其中加入氫氧化鈉(52.5g，1.31mol)在水(0.6L)中的溶液，然后混合物在60～76℃攪拌約4h以便使反應(yīng)完全。在同樣溫度向反應(yīng)混合物中加入濃鹽酸(0.108L)，以便將pH值調(diào)節(jié)到1?；旌衔镌诒鋮s下攪拌1h，沉淀的晶體通過過濾分離出來。形成的晶體以水洗滌并在約60℃進行干燥，結(jié)果得到粗產(chǎn)物(125.5g，收率85.6％)。一部分該粗產(chǎn)物(20g)從甲醇(340mL)中進行再結(jié)晶并在60℃干燥，結(jié)果獲得要求的產(chǎn)物(12.1g，收率60.5％，純度，按HPLC，99.7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.39(3H，s)，2.53(3H，s)，7.31(br.t，J＝7.1Hz)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz)，7.41(1H，br.t，J＝7.2Hz)，7.47(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，br.d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，10.50(1H，s)，12.6(1H，br.s) 熔點為231.3-232.6℃，白色粉末 純度是采用高效液相色譜法(HPLC)在下列條件下測定的 檢測器紫外吸收比色計(波長，254nm)，柱YMC-Pack ODS-AA-312，流動相3mmol/L月桂基硫酸鈉溶液/乙腈/磷酸溶液(600∶400∶1)，柱溫約25℃恒溫。
實施例5 2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸的制備 在氮氣氛下，向冷卻至3℃的3-(2-甲基苯甲酰氨基)甲苯(50.0g，0.222mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，在約10min時間內(nèi)加入氯化鋁(88.8g，0.666mol)?；旌衔锢鋮s至3℃，并在3～7℃向其中逐滴加入草酰氯(25.2mL，0.289mol)?；旌衔镌?～7℃攪拌5h。確認起始原料消失后，反應(yīng)混合物以二氯甲烷(100mL)稀釋，并向其中加入冰水以便驟停反應(yīng)。蒸餾出二氯甲烷后，產(chǎn)生的水懸浮體回流30min，隨后冷卻至室溫。生成的晶體通過過濾分離出來，濕晶體在60℃進行干燥，結(jié)果獲得粗產(chǎn)物(58.33g)。向粗產(chǎn)物(29.17g)中加入2.5mol/L氫氧化鈉水溶液(400mL和甲苯(100mL)，不溶解物質(zhì)通過過濾除掉，隨后并分成2層。水層以甲苯(100mL)洗滌2次，并以6mol/L鹽酸(300mL)進行中和。沉淀的晶體通過過濾分離出來并在60℃進行干燥，最后從甲醇(540mL)中再結(jié)晶，結(jié)果獲得要求的產(chǎn)物(19.67g，收率65.8％，純度，按HPLC，99.4％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ＝2.39(3H，s)，2.53(3H，s)，7.31(br.t，J＝7.1Hz)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz)，7.41(1H，br.t，J＝7.2Hz)，7.47(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(br.d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，10.50(1H，s)，12.6(1H，br.s) 熔點為231.3-232.6℃，白色粉末 純度是采用高效液相色譜法(HPLC)在下列條件下測定的 檢測器紫外吸收比色計(波長，254nm)，柱YMC-Pack ODS-AA-312，流動相3mmol/L月桂基硫酸鈉溶液/乙腈/磷酸溶液(600∶400∶1)，柱溫約25℃恒溫。
實施例6 2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸的制備 對從上面參考實施例5中獲得的2-氯-2′-甲基-4′-(2-甲基苯甲酰氨基)-乙酰苯和2-氯-4′-甲基-2′-(2-甲基苯甲酰氨基)-乙酰苯的混合物的甲苯溶液進行濃縮，并向殘余物中加入異丙醇(2倍體積)。在10～20℃向混合物中逐滴加入次氯酸鈉水溶液(2倍摩爾數(shù)量)。反應(yīng)完成后(30min～1h)，反應(yīng)混合物以鹽酸進行酸化，沉淀的晶體通過過濾分離出來從而制成粗產(chǎn)物2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸，收率為86～100％。該粗產(chǎn)物從甲醇中再結(jié)晶，結(jié)果得到要求的產(chǎn)物(收率57％，純度，按HPLC，99.3％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.39(3H，s)，2.53(3H，s)，7.31(br.t，J＝7.1Hz)，7.32(1H，d，J＝7.2Hz)，7.41(1H，br.t，J＝7.2Hz)，7.47(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，br.d，J＝8.2Hz)，7.69(1H，s)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，10.50(1H，s)，12.6(1H，br.s) 熔點為231.3-232.6℃，白色粉末 純度是采用高效液相色譜法(HPLC)在下列條件下測定的 檢測器紫外吸收比色計(波長，254nm)，柱YMC-Pack ODS-AA-312，流動相3mmol/L月桂基硫酸鈉溶液/乙腈/磷酸溶液(600∶400∶1)，柱溫約25℃恒溫。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)通式(1)的苯并氮雜
化合物或其鹽的方法
其中X1是鹵素原子，R1和R2獨立地是低級烷基基團，該方法包括令通式(2)的苯并氮雜
化合物或其鹽
其中X1按上面定義，與通式(3)的酰胺化合物或其鹽在羰基化試劑的存在下起反應(yīng)
其中R1和R2按上面定義并且X2是鹵素原子。
2.一種生產(chǎn)通式(4)的苯甲酸化合物或其鹽的方法
其中R1和R2按權(quán)利要求1定義，該方法包括令通式(11)的酰胺化合物或其鹽
其中R1和R2按權(quán)利要求1定義，與通式(19)的化合物起反應(yīng)
X6COCOX7(19)
其中X6和X7獨立地是鹵素原子。
3.一種生產(chǎn)通式(4)的苯甲酸化合物或其鹽的方法
其中R1和R2按權(quán)利要求1定義，該方法包括使通式(12)的酰胺化合物或其鹽氧化
其中R1和R2按權(quán)利要求1定義，并且X3是鹵素原子。
4.一種生產(chǎn)通式(4)的苯甲酸化合物或其鹽的方法
其中R1和R2按權(quán)利要求1定義，該方法包括令通式(13)的酰胺化合物或其鹽水解
其中R1和R2按權(quán)利要求1定義，X3按權(quán)利要求3定義。
5.一種生產(chǎn)通式(4)的苯甲酸化合物或其鹽的方法
其中R1和R2按權(quán)利要求1定義，該方法包括使通式(14)的酰胺化合物或其鹽氧化
其中R1和R2按權(quán)利要求1定義。
6.一種生產(chǎn)通式(10)的2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜
化合物或其鹽的方法
其中R1、R2和X1按權(quán)利要求1定義，該方法包括令通式(1)的苯并氮雜
化合物或其鹽在氫化試劑以0.1～1mol每1mol化合物(1)的數(shù)量的存在下發(fā)生還原
其中R1、R2和X1按權(quán)利要求1定義。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述氫化試劑選自氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鋅和乙硼烷。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述氫化試劑是以0.25～1mol每1mol化合物(1)的數(shù)量使用的硼氫化鈉。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述氫化試劑以0.25～0.5mol每1mol化合物(1)的數(shù)量使用。
10.權(quán)利要求1的方法，其中苯并氮雜
化合物(1)是7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜
-5-酮，或其鹽。
11.權(quán)利要求6～9中任何一項的方法，其中2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜
化合物(10)是7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲?；鵠-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜
或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及在工業(yè)規(guī)模上以高收率和高純度制備通式(1)的苯并氮雜?；衔?其中X1是鹵素原子，R1和R2是低級烷基基團)，或其鹽以及其中間體苯甲酸化合物的方法，該化合物可用作中間體以制備具有后葉加壓素拮抗活性的藥物活性2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜?；衔?。
文檔編號C07D223/16GK101273017SQ200680032190
公開日2008年9月24日 申請日期2006年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月2日
發(fā)明者鳥澤保廣, 阿部薰, 六車寧成, 藤田繁和, 小川英則, 宇積尚登, 三宅將仁 申請人:大塚制藥株式會社