一種手性菲諾多泮的拆分方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)為2011年12月22日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?01110434784. 5,名為"一種手性菲 諾多泮的拆分方法"的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種Dl類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑藥物菲諾多泮的拆分方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 甲磺酸菲諾多泮（FenoldopamMesylate)，化學(xué)名為6-氯-2, 3,4, 5-四 氫-1-(4-羥苯基）_[1H]-3-苯并氮雜卓-7,8-二醇甲磺酸鹽，是一快速作用的血管擴(kuò)張 劑，是多巴胺DAl受體激動(dòng)劑。
[0004] 甲磺酸菲諾多泮主要刺激DAl受體誘導(dǎo)小動(dòng)脈擴(kuò)張，包括腎、腸系膜、冠狀動(dòng)脈和 骨骼肌血管的強(qiáng)力擴(kuò)張。既可降低動(dòng)脈壓，又可作用于腎小細(xì)胞擴(kuò)張腎血管致腎血流增加， 具有直接的促尿鈉排泄和利尿特性，特別是對(duì)高血壓病人此作用更為明顯。臨床研宄表明， 甲磺酸菲諾多泮降低血壓作用是呈線性、劑量依賴(lài)性的。它降低血壓主要由于減低周?chē)?管阻力。對(duì)無(wú)腎功能障礙的高血壓病人可增加腎血流量并有明顯的利尿作用。
[0005] 甲磺酸非諾多泮最早由美國(guó)的史克公司研發(fā)，1998年在美國(guó)上市，后又有幾家公 司向FDA申請(qǐng)注冊(cè)，并獲批準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)從2003年陸續(xù)也有幾家公司研發(fā)，分別是北京邁勁醫(yī)藥 (2003年），北京華靳制藥（2004年），浙江震元制藥（2007年），江蘇揚(yáng)子江制藥（2010); 目前這幾家都獲得了臨床批件，估計(jì)最近兩三年會(huì)在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)上市銷(xiāo)售。而目前國(guó)內(nèi)外尚 無(wú)手性非諾多泮拆分方法的相關(guān)報(bào)道。
[0006] 甲磺酸非諾多泮經(jīng)過(guò)國(guó)外十多年的臨床證明是一個(gè)不錯(cuò)的藥，國(guó)內(nèi)外多個(gè)公司陸 續(xù)申請(qǐng)臨床與上市注冊(cè)也是一個(gè)側(cè)面證明，有文獻(xiàn)說(shuō)它是替代硝普鈉的首選藥物，但也有 一些副作用，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是與血管擴(kuò)張有關(guān)的低血壓、顏面潮紅、頭昏、頭痛和心率 加快，也可出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血鉀癥和眼壓升高。
[0007] 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道（W02006079090,CNlOl107216)，（R)-異構(gòu)體的非諾多泮具有很高的 選擇性，與多巴胺DAl受體的親和力較S-異構(gòu)體高250倍，可減少藥物用量，大大提高藥 效；有可能克服或減少上述副作用。
[0008] 因此，將外消旋的甲磺酸非諾多泮拆分為純的光學(xué)異構(gòu)體得到（R)-異構(gòu)體具有 重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種菲諾多泮的拆分方法。
[0010] 本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)
[0011] 本發(fā)明手性菲諾多泮的拆分方法步驟如下：將外消旋的菲諾多泮的酚羥基烷基化 進(jìn)行保護(hù)后再將其氨基烷基化保護(hù)，得到三級(jí)胺，加入酸性拆分劑進(jìn)行成鹽結(jié)晶，再用堿性 試劑還原為游離堿，過(guò)濾得到純的光學(xué)異構(gòu)體，最后去烷基、成鹽得到R或S構(gòu)型的甲磺酸 菲諾多泮。
[0012]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種菲諾多泮的拆分方法，其特征在于該方法為：
A. 羥基的保護(hù)菲諾多泮游離堿溶于無(wú)水乙醇，室溫?cái)嚢柘碌渭臃恿u基的烷基化試 劑，2小時(shí)滴完，再繼續(xù)攪拌反應(yīng)0. 8-1. 2h，加入堿調(diào)到PH為7. 5-8. 5 ;所得混合物用CH2Cl2 萃取，萃取物用水洗，再用鹽水洗，最后用無(wú)水MgSO4干燥；干燥的萃取物過(guò)濾，濾液真空濃 縮得到淡黃色油狀物；此油狀物粗品真空干燥過(guò)夜，為化合物III ; B. 胺基的保護(hù)化合物III溶于二氯甲烷，加入三乙胺，室溫?cái)嚢柘录尤氚被耐榛?試劑，繼續(xù)反應(yīng)4-5hr ;過(guò)濾，母液水洗三次，無(wú)水MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉二氯甲烷，得類(lèi)白 色固體，再用乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色結(jié)晶，為化合物IV ; C. 拆分方法化合物IV溶于無(wú)水乙醇，攪拌下加入溶于無(wú)水乙醇的酸性拆分劑；混合物 攪拌2-3小時(shí)，然后保持0°C放置過(guò)夜得白色結(jié)晶，抽濾，先后用冰凍的乙醇和乙醚各洗一 次，真空干燥得鹽；保存母液以制備另一異構(gòu)體；所得鹽用40ml/g MeOH重結(jié)晶兩次得白色 針狀晶體，即為化合物V ;化合物V懸浮于水中，用堿調(diào)PH到7. 5-8. 5,用CH2Cl2萃取，萃取 物先用水洗2-4次，再用鹽水洗2-4次，無(wú)水MgSO 4干燥；過(guò)濾，濾液減壓濃縮得白色晶體， 真空干燥得游離堿化合物VI ; D. 脫保護(hù)基及成鹽純化化合物VI溶于去除胺基的保護(hù)基三苯甲基所用的試劑，加熱 回流25-35min ;混合物冷卻、減壓濃縮，殘留固體用堿調(diào)堿，CH2Cl2萃取，萃取物用水和鹽水 各自洗滌一次，無(wú)水MgSO 4干燥；過(guò)濾，減壓濃縮得淡黃色固體，真空干燥得化合物VII ;化 合物VII又溶于去羥基保護(hù)基甲基所用的試劑，攪拌回流I. 5-2. 5h，泵入HCl氣體，繼續(xù)回 流7-9h ;混合物冷卻到室溫，抽濾得到棕褐色固體，用冰凍的和H2O和Et2O洗滌，真空干燥 得化合物VIII ;將化合物VIII懸浮于甲醇中，加入甲磺酸后形成溶液，減壓濃縮后開(kāi)始析 晶，快速冷卻，分別用乙酸乙酯、乙醚洗滌得白色固體；母液濃縮至干得到固體產(chǎn)物，溶于沸 騰甲醇，加入乙酸乙酯并冷凍，析出晶體，收集晾干得到白色固體，即得R-(+)-甲磺酸菲諾 多泮。
2. 如權(quán)利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：所述酚羥基的烷基化 試劑為硫酸二甲酯。
3. 如權(quán)利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：所述氨基的烷基化保 護(hù)基為三苯甲基、叔丁氧羰基（Boc)或節(jié)氧羰基（Cbz)中的一種。
4. 如權(quán)利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：所述酸性拆分劑為 (+)-酒石酸、（-)-酒石酸、（+)-10-樟腦磺酸、L-蘋(píng)果酸、（-)-扁桃酸或（-)-薄荷氧基乙 酸中的一種，酸拆分劑結(jié)構(gòu)為
5. 如權(quán)利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：所述堿為NH 3H20、 似20)3或NaOH溶液中的一種。
6. 如權(quán)利要求5所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：NaOH溶液濃度為 L 5-1. Omol/L〇
7. 如權(quán)利要求1所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：所述去除胺基的保護(hù) 基三苯甲基所用的試劑為冰醋酸和3mol/L的HCl溶液，所述去羥基保護(hù)基甲基所用的試劑 為12mol/L的飽和HCl 0
8. 如權(quán)利要求4所述的手性菲諾多泮的拆分方法，其特征在于：L-(-)_酒石酸拆分時(shí) 優(yōu)先結(jié)晶的是S構(gòu)型菲諾多泮衍生物。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種D1類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑藥物的拆分，特別公開(kāi)一種菲諾多泮(Fenoldopam)的拆分方法。該藥物的拆分方法是將菲諾多泮結(jié)構(gòu)中的酚羥基與胺基保護(hù)后，再用手性酸性拆分劑進(jìn)行化學(xué)拆分，得到純的光學(xué)異構(gòu)體，最后脫保護(hù)基成鹽得到光學(xué)純的甲磺酸菲諾泮。
【IPC分類(lèi)】C07D223-16, C07B57-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104876869
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510306485
【發(fā)明人】王朝陽(yáng), 馬靜君, 郭培良, 李勇, 鄧璐霞, 沈芃, 王利春
【申請(qǐng)人】四川科倫藥物研究院有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2011年12月22日
【公告號(hào)】CN103172565A