一種手性硫脲胺鹽催化的不對稱醇解的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種手性硫脲胺鹽催化的不對稱醇解，包括如下步驟：S1.3?異丁基戊二酸酐在手性的硫脲銨鹽催化劑下和硫醇發(fā)生不對稱醇解，生成右旋的硫醇酯。S2.不對稱醇解得到的右旋的硫醇酯，先后與疊氮磷酸二苯酯和芐醇反應，生成左旋芐氧羰胺甲基硫醇酯。S3.左旋芐氧羰胺甲基硫醇酯在堿性雙氧水條件下水解得到左旋芐氧羰氨基甲基己酸。本發(fā)明所述方法未使用化學拆分試劑，總收率大于50％，ee值大于94％，本發(fā)明所述方法合成路線新穎，步驟少，反應條件溫和。
【專利說明】
一種手性硫脲胺鹽催化的不對稱醇解
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成領域，具體涉及一種手性硫脲胺鹽催化不對稱醇解反應。
【背景技術】
[0002] 普瑞巴林(CAS: 148553-50-8)為γ-氨基丁酸(GABA)類似物，具有抗癲癇、鎮(zhèn)痛和 抗焦慮活性。在實驗室研究中，本藥對各種癲癇模型均有抗驚厥活性;動物模型的活性譜與 加巴噴丁的活性譜相似，但的活性為加巴噴丁的3~10倍。
[0003] 普瑞巴林的合成路線較多，主要可以分為三類合成路線，如下所示：
[0004]
[0005] 通過合成外消旋的中間體，然后使用手性拆分試劑，拆分后得到手性化合物。這類 合成的弊端是收率低，在拆分后的另一半對應異構體不是目標產物造成原材料浪費。
[0006] 該類合成路線較多，且也是文獻報道的主要合成路線。專利CN 101987826Α報道， 以氰乙酰胺1為原料，合成關鍵的消旋中間體3-異丁基戊二酸酐2,消旋的3-異丁基戊二酸 酐通過手性拆分，氨解得到（S)-3-胺甲基-5-甲基己酸4,再經過霍夫曼講解，得到普瑞巴 林。其合成和拆分路線如下所示：
[0007]
[0008] 不對稱合成普瑞巴林的路線，文獻[J].Organic Process Research& Development，（ 1997)，I(I)，26-38報道以異戊酸為原料5，先制備成酰氯6，再和手性試劑發(fā) 生酰氯的親核取代反應制備到手性中間體7,在低溫下利用羰基α為弱酸性制備成對應的碳 負離子，和溴代乙酸芐酯發(fā)生親核取代反應制備到中間體8。由于此步驟為不對稱取代反 應，在此引入手性中心。在經過羧基還原反應，酯化反應，重氮化反應、重氮化合物還原反應 制備到普瑞巴林。其合成路線如下所示：
[0009]
[0010] 由以上合成路線可知，該工藝反應步驟長，反應條件苛刻，不利于工業(yè)化生產。 [0011]綜上所述，文獻報道的合成普瑞巴林的工藝，無論使用拆分技術，不對稱合成技 術，均存在收率過低，反應步驟多，工藝條件苛刻等缺點。

【發(fā)明內容】

[0012] 為解決普瑞巴林合成路線長，在生產過程中產率低，制備過程中需要拆分等問題， 本發(fā)明提供一種合成步驟少，收率高，且無需手性拆分的不對稱合成路線。
[0013] 本發(fā)明通過如下技術方法實現(xiàn)上述技術效果：
[0014] 本發(fā)明提供了一種不對稱合成普瑞巴林的方法，以3-異丁基戊二酸酐為起始原 料，通過手性的硫脲銨鹽催化作用下，與硫醇發(fā)生不對稱醇解生成硫醇酯;硫醇酯先后通 過與疊氮磷酸二苯酯和芐醇反應，生成芐氧羰胺甲基硫醇酯;然后通過水解，氫化還原得到 普瑞巴林。具體包括以下反應步驟：
[0015] Sl .3-異丁基戊二酸酐在手性硫脲銨鹽催化劑下和硫醇發(fā)生不對稱醇解，生成右 旋的硫醇酯，反應如下：
[0016]
[0017] S2.不對稱醇解得到的右旋的硫醇酯，先后與疊氮磷酸二苯酯和芐醇反應，生成左 旋芐氧羰胺甲基硫醇酯，反應如下：
[0018]
[0019] S3.左旋芐氧羰胺甲基硫醇酯在堿性雙氧水條件下水解得到左旋芐氧羰氨基甲基 己酸，反應如下：
[0020]
[0021] S4.左旋芐氧羰氨基甲基己酸在Pd/C催化下氫化得到普瑞巴林；
[0022]
[0023]其中，Sl中基團R代表烷基或者芳基。
[0024] 優(yōu)選地，所述Sl中硫醇包括乙硫醇、正丙硫醇、異丙硫醇、正丁硫醇，仲丁硫醇、叔 丁硫醇、苯硫醇或芐硫醇。
[0025] 優(yōu)選地，所述硫醇為叔丁硫醇或芐硫醇。
[0026]優(yōu)選地，所述S1步驟中手性硫脲銨鹽催化劑為(S) -2- (3 (3，5-雙(三氟甲基)苯基） 硫脲基)-N，N，4-三甲基-N-( 4-溴芐基)戊-1 -銨鹽，其結構式如下：
[0027]
[0028] 其中，X_為手性硫脲銨鹽的負離子，X_包括Cl'Bf，?；駼F4_。
[0029] 優(yōu)選地，所述SI步驟中不對稱醇解反應介質為乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙 腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯。
[0030] 優(yōu)選地，所述Sl步驟中的不對稱醇解反應溫度為-30~50°C;所述的不對稱醇解反 應時間為5~48h。
[0031] 優(yōu)選地，所述SI步驟中手性硫脲銨鹽的催化量為0.01~IOmol %。
[0032]優(yōu)選地，所述S2步驟中反應介質為甲苯/三乙胺、甲苯/三丙胺，環(huán)己烷/三乙胺、環(huán) 己烷/三丙胺、正己烷/三乙胺或正己烷/三丙胺;所述S2步驟中反應溫度為10~KKTC ;反應 時間為5~48h。
[0033] 優(yōu)選地，所述S2步驟中水解反應的介質為四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚 或N，N_二甲基甲酰胺。
[0034] 優(yōu)選地，所述S3步驟中反應的堿為1^0!1、似0!1、1(0!1、〇3(0!〇2中的一種或幾種;所述 反應溫度0~80°C，反應時間為1~IOh;
[0035]所述S4步驟中氫化反應的介質為乙醇、甲醇、異丙醇或正丁醇;催化劑用量為0.01 ~Iwt;催化氫化壓力為1~20bar;氫化溫度為0~60°C與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具備如下有 益效果：
[0036]采用本發(fā)明合成方法合成普瑞巴林，工藝采用不對稱催化合成關鍵中間體，未使 用化學拆分試劑，總收率大于50%，ee值大于94%。具有合成路線新穎，步驟少，反應條件溫 和等特點。
【具體實施方式】
[0037] 實施例1
[0038] 1.催化不對稱醇解
[0039]取一 IOOmL三頸燒瓶，在氮氣保護下向其中依次加入3-異丁基戊二酸酐（1.70g， O.Olmol)、溴化(S)-2-(3(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲基)-N，N，4-三甲基-N-(4-溴芐基） 戊-1-銨(665mg，I .Ommol)，并加入50 mL四氫咲喃溶解固體，在-10°C，攪拌下加入節(jié)硫醇 (1.50g，0.012mol)，反應16h，減壓除去溶劑，柱層析提純得到硫醇酯2.80g，產率95%，ee值 94%。 1H NMR(400MHz ,CDCl3) :δ = 〇 .80-0 ·87(6Η)，1.13(2H) ,1.55( 1H) ,2.25-2 ·40(3Η)， 2.50-2.60(2Η),4.34(2Η),7.26-7.42(5Η) ,10.70(lH)ppm；MS(ESI)calcd for Ci6H22O3Sd +):294.4；Found:295.2(M+H)+.
[0040] 2.芐氧羰胺甲基硫醇酯的合成
[0041 ] 取一IOOmL三頸燒瓶，于25°C下用干燥的甲苯溶解硫醇酯（2.80g，9.5mmol)，依次 加入三乙胺(0.978,9.61111]1〇1)和疊氮磷酸二苯酯（2.648,9.61]11]1〇1)，攪拌15111；[11后緩慢升溫 到85°C，當體系沒有氣泡冒出，緩慢滴加芐醇（1.08g，10.Ommol)攪拌回流12h。加水50mL淬 滅反應，有機相用2 %的NaHCO3的溶液洗滌(25mL X 2)。減壓除去溶劑，得到油狀粗品3.49g， 產率91%。1!1匪1?(40冊!^，。0(：13):3 = 0.84-0.88(6!1)，1.10-1.15(2!0，1.57(1!1)，2.16-2·49(3Η),3.06-3·13(1H),3.20-3.27(1H),4.05-4·12(2Η)，4·90(1Η),5.00-5·10(2Η)， 7.15-7.38(IOH)ppm；MS(ESI)caIcd for C23H29NO3S (M+ ):399.4;Found:400.5(M+H)+.
[0042] 3.水解反應
[0043] 將合成的油狀芐氧羰胺甲基硫醇酯粗品（2.(^，5.〇!11111〇1)用1'冊溶解，攪拌下加入 2mol/L的LiOH溶液60mL和30%的雙氧水60mL。室溫下攪拌4h。加入2mol/L的NaHSO3 10mL， 用乙酸乙酯萃?。?0mL X 3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓除溶劑得到產品 1 · 25g，產率86% NMR(400MHz ,CDCl3): δ = 0 · 78-0 · 85(6H)，1 · 00-1 · 16(2H)，1 · 56-1 · 66 (IH)，1·90-2·04(2Η),2.20-2.25(1Η)，2·97(2Η)，4·87(1Η)，4·97-5·04(2Η),7.28-7.37 (5Η),10.80(lH)ppm；MS(ESI)calcd for Ci6H23NO4(M+):293.2；Found:294.1(M+H) +.
[0044] 4.氫化反應
[0045] 芐氧羰氨基甲基己酸（1.25g，4.3mmol)溶于IOmL甲醇，加入0.2g Pd/C，充入氫氣 達15bar，在40°C下攪拌IOh。加入IOmL水，加熱到50°C，趁熱過濾，固體用熱的甲醇溶液洗 滌。濃縮濾液到20mL，加入異丙醇80mL，靜置讓晶體析出。過濾得產品普瑞巴林0.45g，產率 68 %，ee值94%。1H NMR(400MHz，D2O): δ = 0 · 84-0 · 92(6H)，1 · 22(2H)，1 · 64(1H)，2 · 14-2 · 27 (2Η),2.31-2.36(1Η)， 2.93-3.05(2Η),5.08(2Η),10.55(lH)ppm;MS(ESI)calcd for C8Hi7NO2 (M+): 159.1 ； Found: 160.0 (M+H)+.
[0046] 實施例2
[0047] I.催化不對稱醇解
[0048] 取一 IOOmL三頸燒瓶，在氮氣保護下向其中依次加入3-異丁基戊二酸酐（I.70g， O.Olmol)、氯化(S)-2-(3(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲基)-N，N，4-三甲基-N-(4-溴芐基） 戊-1-銨(620mg，I .Ommol)，并加入50mL甲基叔丁基醚溶解固體，在-10°C，攪拌下加入節(jié)硫 醇（1.50g，0.012mol)，反應16h，減壓除去溶劑，柱層析提純得到硫醇酯2.84g，產率96%，ee 值95%。1H NMR(400MHz，CDCl3): δ = O · 80-0 · 87(6H)，1 · 10(2H)，1 · 55(1H)，2 · 25-2 · 40(3H)， 2.50-2.60(2H),4.34(2H),7.26-7.40(5H) ,10.70(lH)ppm；MS(ESI)calcd for Ci6H22O3Sd +):294.4；Found:295.2(M+H)+.
[0049] 2.芐氧羰胺甲基硫醇酯的合成
[0050] 取一50mL三頸燒瓶，于25°C下用干燥的甲苯溶解硫醇酯（I .42g，4.8mmol)，依次加 入三乙胺(0.49g，4.8mmol)和疊氮磷酸二苯酯（1.324g，4.8mmol)，攪拌15min后緩慢升溫到 85°C，當體系沒有氣泡冒出，緩慢滴加芐醇(0.54g，5.Ommol)攪拌回流12h。加水20mL淬滅反 應，有機相用2%的NaHCO 3的溶液洗滌（I5mLX2)。減壓除去溶劑，得到油狀粗品1.75g，產率 91%,Η MMR(400MHz，CDCl3) :δ = 0·82-0·87(6Η) ,1.10-1 ·15(2Η)，1·55(1Η) ,2.19-2· 50 (3Η)，3·06-3·10(1Η)，3·20-3·27(1Η)，4·05-4·11(2Η)，4·92(1Η)，5·00-5·10(2Η)，7·16-7.40 (I OH) ppm ； MS (ES I) ca I cd for C23H29NO3S (M+ ):399.4; Found: 400.5 (M+H)+.
[0051 ] 3.水解反應
[0052] 將合成的油狀芐氧羰胺甲基硫醇酯粗品（1.0g，2.5mmol)用1，4-二氧六環(huán)溶解，攪 拌下加入2mol/L的LiOH溶液30mL和30%的雙氧水3〇11^。室溫下攪拌411。加入2111〇1/1^的 NaHSO3 IOmL，用乙酸乙酯萃?。?5mL X 3)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓除溶劑 得到產品〇.63g，產率86%,Η Mffi(400MHz，CDCl3) :δ = 0·80-0·89(6Η)，1·00-1·20(2Η)， I.56-1·67(1Η)，1·90-2·00(2Η),2.20-2.25(1Η)，2·88(2Η)，4·87(1Η),4.97-5·00(2Η)， 7.28-7.40(5Η),11.20(1Η)；ppm；MS(ESI)calcd for Ci6H23NO4(M+):293.2；Found:294.1(Μ+ Η) + ·
[0053] 4.氫化反應
[0054] 芐氧羰氨基甲基己酸（0.63g，2.1mmol)溶于IOmL乙醇，加入0.2g Pd/C，充入氫氣 達15bar，在40°C下攪拌IOh。加入IOmL水，加熱到50°C，趁熱過濾，固體用熱的甲醇溶液洗 滌。濃縮濾液到20mL，加入異丙醇80mL，靜置讓晶體析出。過濾得產品普瑞巴林0.21g，產率 63%，ee值95 %。1H NMR(400MHz，D2O): δ = 0 · 86-0 · 90(6H)，1 · 202(2H)，1 · 67(1H)，2 · 10-2 · 30 (2Η),2.30-2.36(IH),2.90-3.10(2Η),5.10(2Η),10.60(lH)ppm；MS(ESI)calcd for C8Hi7NO2 (M+): 159.1 ； Found: 160.0 (M+H)+.
[0055] 對比例I:
[0056] 制備方法同實施例1，不同的是采用的手性硫脲銨鹽催化劑為。
[0057] 以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而己，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實 施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，對于本領域的技術人員來說，其依然可以對前述各實施 例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分技術特征進行等同替換。凡在本發(fā)明的精 神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種不對稱合成普瑞巴林的方法，其特征在于，包括如下步驟： 51. 3-異丁基戊二酸酐在手性硫脲銨鹽催化劑下和硫醇發(fā)生不對稱醇解，生成右旋的 硫醇酯，反應如下：52. 不對稱醇解得到的右旋的硫醇酯，先后與疊氮磷酸二苯酯和芐醇反應，生成左旋芐 氧羰胺甲基硫醇酯，反應如下：53. 左旋芐氧羰胺甲基硫醇酯在堿性雙氧水條件下水解得到左旋芐氧羰氨基甲基己 酸，反應如下：54. 左旋芐氧羰氨基甲基己酸在Pd/C催化下氫化得到普瑞巴林；其中，Sl中基團R代表烷基或者芳基。2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述Sl中硫醇包括乙硫醇、正丙硫醇、異丙 硫醇、正丁硫醇，仲丁硫醇、叔丁硫醇、苯硫醇或芐硫醇。3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述硫醇為叔丁硫醇或芐硫醇。4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述Sl步驟中手性硫脲銨鹽催化劑為(S)-2-(3(3,5-雙(三氟甲基)苯基)硫脲基)-^4-三甲基4-(4-溴芐基)戊-1-銨鹽，其結構式 如下：其中，為手性硫脲銨鹽的負離子，包括Cr，Br' Γ或BF4_。5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述Sl步驟中不對稱醇解反應介質為乙 醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯。6. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述Sl步驟中的不對稱醇解反應溫度為-30~50°C ;所述的不對稱醇解反應時間為5~48h。7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述SI步驟中手性硫脲銨鹽的催化量為 0 · 01 ~IOmol % 〇8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述S2步驟中反應介質為甲苯/三乙胺、甲 苯/三丙胺，環(huán)己烷/三乙胺、環(huán)己烷/三丙胺、正己烷/三乙胺或正己烷/三丙胺;所述S2步驟 中反應溫度為10~l〇〇°C ;反應時間為5~48h。9. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述S2步驟中水解反應的介質為四氫呋 喃、1，4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚或N，N-二甲基甲酰胺。10. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述S3步驟中反應的堿為Li0H、Na0H、 K0H、Ca(0H)2中的一種或幾種;所述反應溫度0~80°C，反應時間為1~IOh; 所述S4步驟中氫化反應的介質為乙醇、甲醇、異丙醇或正丁醇；催化劑用量為0.01~ Iwt;催化氫化壓力為1~20bar;氫化溫度為0~60 °C。
【文檔編號】C07C229/08GK106008242SQ201610106169
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年2月26日
【發(fā)明人】孫家強, 費安杰, 葉偉平, 徐俊燁
【申請人】惠州市萊佛士制藥技術有限公司