專利名稱：：噻唑烷二酮類藥物的二甲雙胍鹽及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種噻唑烷二酮類藥物和二甲雙胍組成的鹽或加合物，以及它們的制備和應用。
背景技術：
：噻唑烷二酮類藥物(例如羅格列酮、吡格列酮等)從表觀來說，顯-一定程度的堿性，因此，文獻報道了噻唑垸二酮類藥物的各種酸式鹽類化合物及它們的組合和各種晶型，如羅格列酮馬來酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、氫溴酸鹽、甚至依替磷酸鹽。從另外一方面來看，其噻唑烷二酮環(huán)上的氮氫又表現(xiàn)出一定的酸性，因此，才有羅格列酮的堿金屬鹽、堿土金屬鹽以及堿性氨基酸鹽和膽堿鹽等。在這些鹽類化合物中，噻唑垸二酮類藥物的馬來酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽以及堿金屬鹽、堿土金屬鹽、氨基酸鹽和膽堿鹽突出的是其水溶性的改善，酒石酸鹽和氨基酸鹽突出的是對身體的有益性或對身體的無害性，磷酸鹽突出的是其多晶性，而依替磷酸鹽突出的是具有抗糖尿病和骨質疏松的雙重功能。但是，羅格列酮溶解性的增減，并沒有給臨床帶來實質性的好處，也沒冇引起其藥物代謝動力學參數(shù)有臨床意義的變化，其生物利用度甚至和不溶解的噻唑烷二酮游離堿基本一致，在某種情況下，堿金屬鹽的引入，有可能增加了噻唑垸二酮類藥物本來就存在的水腫。酒石酸鹽和氨基酸鹽對身體有益性和無害性也沒有臨床實際意義。依替磷酸鹽的雙重作用功能估計也只有在大量，連續(xù)不間斷的使用很長一段時間后才有臨床意義，但其副作用還有待于進一步的考察。二甲雙胍是現(xiàn)在糖尿病病人中應用最廣泛的一種藥物，他可以和絕大多數(shù)的抗糖尿病藥物組^復方制劑或藥物組合；實際上、臨床上應用廣泛的降糖藥物基本都可以與二甲雙胍組成復方制劑的系列藥物。將二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物通過化學反應，制成具有特殊結構和作用的噻唑烷二酮類的二甲雙胍鹽類藥物，特別是將羅格列酮、吡格列酮和二甲雙胍通過反應、制成新的鹽類化合物或加合物，可產(chǎn)生更好的藥理作用及實質的臨床改善。
發(fā)明內容噻唑烷二酮類藥物是PPARy激動劑，具有胰島素增敏作用，可改善患者的胰島素抵抗，調節(jié)f體的各種機能到正常狀態(tài)。當通過特殊的化學鍵，使噻哞烷二酮類藥物與二甲雙胍組成鹽類化合物或加合物，能在一定程度上減少噻咪烷二酮類藥物引起的副作用，希望能變羅格列酮等噻唑烷二酮類藥物對PPARY的激動作用為部分PPARy激動作用或PPARs的泛激動作用(PanAgonists)和/或PPAR調節(jié)作用，從而達到噻唑垸二酮類藥物或/和二甲雙胍的更加廣泛的應用。本類藥物是噻唑烷二酮類藥物與二甲雙胍之間以特殊的化學鍵相結合，同時噻唑烷二酮類藥物與二甲雙胍之間在組成上具有確定的比例，因而有別于其他的酸和堿的鹽類物質，是一種新的化合物，它也與復方藥物中二種成分之間沒有一定的化學結合，二者之間的比例可以隨意改變是完全不相同的。本發(fā)明提供了一種噻唑烷二酮類藥物與二甲雙胍通過特殊的化學鍵形成的一種鹽類化合物或加合物以及它們的溶劑化物。本發(fā)明還提供了噻唑垸二酮類藥物與二甲雙胍通過特殊的化學鍵形成的一種鹽類化合物或加合物和它們的溶劑化物的制備方法和用途。本發(fā)明提供的噻唑烷二酮二甲雙胍鹽化合物及其溶劑化物，其中的噻唑垸二酮類藥物包括羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、達格列酮、恩格列酮等，其中優(yōu)選羅格列酮和吡格列酮。本發(fā)明的噻唑烷二酮二甲雙胍鹽化合物，其中的噻唑垸二酮環(huán)中的手性碳具有R-構型或S-構^或噻唑烷二酮的互變異構體形式。本發(fā)明還包括噻唑烷二酮二甲雙胍鹽的藥物組合，噻唑烷二酮類藥物的二甲雙胍鹽(加合物)或其溶劑化物和任選的一種或多種相容的藥物或/和載體或/和賦形劑所得到的藥物劑型或藥物組合物。以及該藥物劑型或藥物組合物用于治療或預防噻唑烷二酮類藥物和/或二甲雙胍具有治療或預防的各種疾病，特別是糖尿病等代謝綜合癥。本發(fā)明上述的藥用組合可以通過口服，非腸道或局部的給藥方式。本發(fā)明上述組合作為口服的形式存在，可以是粉劑、片劑(包括舌7^片或口腔崩解片)、硬辟軟膠囊劑(包括微囊)、丸劑(如滴丸)、顆粒劑、干混懸劑、混懸液、口服液、膠漿劑、袋或瓶裝劑等形式。上述組合作為腸夕卜制劑形式存在，可以是外用制劑(例如經(jīng)皮制劑或軟膏)，栓劑(如直腸栓和陰道栓)、注射制劑(例如肌肉注射、靜脈注射)和小丸等；局部給藥的形式包括透皮吸收制劑，貼劑等。本發(fā)明上述的藥用組合，可以是噻唑垸二酮二甲雙胍鹽類化合物作^;主藥成分單獨使用，也可以和其他糖尿病藥物如磺脲類、雙胍類、a-葡萄糖tf酶抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制劑、格列奈類、DPP-IV抑制劑等和降脂藥物如他汀類等藥物組合使用。本發(fā)明上述的藥物組合，可以接受的載體是水、醇、蜂蜜、甘露酉$、山梨醇、糊精、乳糖、焦糖、明膠、硫酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、高嶺土、甘油、吐溫、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、環(huán)糊精及其衍生物、磷脂類、磷酸鹽類、淀粉類及其衍生物、硅衍生物、纖維素類及其衍生物、吡咯烷酮類、聚乙二醇類、丙烯酸樹脂類、酞酸酯類、丙烯酸共聚物、苯三酸酯類中的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的藥物組合物可按本領域已知的方法制備。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明噻唑垸二酮二甲雙胍鹽類化合物可以通過噻唑烷二酮類藥物的堿金屬或堿土金屬鹽與鹽酸二甲雙胍或二甲雙胍的其他鹽的形式反應制備。根據(jù)本發(fā)明，也可是噻唑烷二酮的游離形式與二甲雙胍的游離形式或鹽反應制備。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供的噻唑烷二酮二甲雙胍化合物可以采用適當?shù)娜軇┗蚧旌先軇┲亟Y晶或/和培養(yǎng)單晶，進行x-單晶衍射，確定晶體結構。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供噻唑烷二酮二甲雙胍鹽化合物與噻唑烷二酮類藥物與二甲雙胍及其鹽混合物的紅外光譜有明顯的區(qū)別。具體實施實例，通過以下具體實例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內容作進一步的詳細說明，對于本領域的技術人員而言，不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實例；凡基于本發(fā)明上述內容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的》1圍。實施例1二甲雙胍游離堿的合成在圓底燒瓶中，加入鹽酸二甲雙胍4.99g(0.03mol)，加入無水乙醇200ml，攪拌的情況下再加入等摩爾的乙醇鈉無水乙醇溶液，在室溫下攪拌過夜，濾掉產(chǎn)生的沉淀，濾液減壓蒸餾除去乙醇，得固體，在室溫下減壓千燥，得二甲雙胍游離堿3.92g。'實施例2羅格列酮二甲雙胍鹽(加合物)的合成取羅格列酮鈉2.27g(0.006mol)和鹽酸二甲雙胍1.00g(0.006mol)，置圓底燒瓶中；加120ml無水乙醇，攪拌的情況下加熱回流，回流10分鐘左右后，趁熱過濾，濾液減壓蒸餾掉部分乙醇后冷卻至室溫放置，有大量的類白色固體析出，用無水乙醇重結晶，得白色固體2.26g，收率77%，mp;182-184°C。取羅格列酮游離堿2.14gC0.006mo1)與二甲雙胍游離堿0.78g(0.006mol)置圓底燒瓶中，加乙醇70ml加熱回流約5分鐘，冷卻，析出的固體用乙醇重結晶，得白色結晶性固體2.16g，收率74%，熔點182-184。C實施例3吡格列酮二甲雙胍鹽(加合物)的合成取鹽酸二甲雙胍1.00g，加乙醇50ml，加熱回流溶解后，加入用50ml無水乙醇溶解澄清的吡格列酮鈉2.28g，立即有氯化鈉沉淀生成，回流5分鐘左右'后，趁熱過濾，濾液采用旋轉蒸發(fā)減壓蒸干，得白色固體，該固體用乙醇/乙酸乙酯混合溶劑重結晶，得白色固體2.28g，收率78%，熔點172-174°C。取吡格列酮游離堿2.14g(0.006mol)與二甲雙胍游離堿0.78g(0.0O6mol)置圓底燒瓶中，加乙醇50ml加熱回流，溶液變得澄清后，減壓蒸餾除去乙醇，得白色固體，該固體用乙醇/乙酸乙酯重結晶，得白色結晶性固體2.37g，收率81%，熔點172-174。C7實施例3羅格列酮二甲雙胍鹽(加合物)單晶的培養(yǎng)和單晶結構取羅格列酮二甲雙胍鹽白色結晶固體2g，加無水乙醇100ml溶解后，在保持靜止的條件下緩慢冷卻，靜置1周培養(yǎng)單晶，其晶體為粗針狀，從中選取合適的晶體，進行X-單晶衍射研究(見表l-表6)。表lTable1.Crystaldataandstructurerefinementforcd2963Identificationcodecd2963EmpiricalformulaC22H32N803SFormulaweight488.62Temperature293(2)K'Wavelength"0.71073ACrystalsystem,spacegroupTriclinic，P-lUnitcelldimensionsa=6.967(2)Aalpha=72.374(6)deg.b=11.282(3)Abeta=81.835(6)deg.曙c二17.208(5)Agamma二74.140(6)deg.Volume1237.4(6)A3Z，Calculateddensity2,1.311Mg/nf3Absorptioncoefficient0.171mm—-lF(OOO)520Crystalsize0.295x0.101x0.087mmThetarangefordatacollection2.00to25.50deg.Limitingindices-8〈=h<=8，-13<=k<=ll，-20<=1<=20Reflectionscollected/uniQue6545/4546[R(丄nt):0.0470]Completenesstotheta=25.5098.5%AbsorptioncorrectionEmpiricalMax.andmin.transmissioii1.0000and0.7523RefinementmethodFull-matrixleast-squaresonF2Data/restraints/parameters4546/0/319Goodness-of-fitonF^20.985FinalRindices[1〉2sigma(I)]Rl=0.1215，wR2二0.2910Rindices(alldata)Rl=0.1866，wR2=0.3302Largestdiff.peakandhole0.904and-0.544e.A~-3，表2Table2.Atomiccoordinates(x104)andequivalentisotropicdisplacementparameters(A"2x10—3)forcd2963.U(eq)isdefinedasonethirdofthetraceoftheorthogonalizedUijtensor.XyzU(eq)S(l)8923(3)452(2)6467(1)59(1)N(l)10654(8)-1602(4)5968(3)41(1)N(2)-4020(9)3381(5)9625(3)56(2)N(3)-4063(10)4899(6)8377(3)61(2)N(4)3333(8)3770(4)5475(3)42(1)N(5)591(8)3888(5)6374(3)48(1)N(6)52(3(10)3224(5)5246(4)44(1)N(7)46178(8)1850(4)5125(3)45(1)N(8)6220(8)3487(5)4677(3)49(1)0(1)固6(7)-111(4)5723(3)58(1)0(2)8268(7)-2736(4)6330(3)58(1)0(3)1204(7)1994(5)9142(3)72(2)C(l)10990(10)-480(6)5975(4)43(2)C(2)腳6(10)-1789(5)6292(3)40(2)C(3)7499(11)-738(6)6657(4)50(2)C(4〉6969(12)-1273(7)7546(4)65(2)C(5)5390(11)-330(6)7911(4)52(2)C(6)3383(12)-107(7)7816(4)61(2)C(7)1931(12)658(7)8201(4)62(2)C(8)2492(11)1218(6)8716(4)55(2)C(9)4479(11)1048(8)8798(5)71(2)C(IO)5892(12)258(8)8413(5)78(3)C(ll)-咖(IO)2152(7)9124(4)57(2)C(12)-1839(U)3155(7)9580(5)64(2)C(13)-5115(11)4349(6)謹(4)50(2)C(14)-7205(11)4718(7)9130(4)59(2)C(15)-8173(14)5696(8)8522(5)77(2)C(16)-7130(18)6257(8)7847(5)83(3)C(17)-5128(17)5856(8)7807(4)73(3)C(18)-4970(13〉2755(7)10371(4)72(2)C(19)4690(9)3038(5)5077(3)37(1)C(20)1508(9)3612(5)5688(3)34(1)C(21)1625(13)4202(7)6930(4)71(2)C(22)-1525(11)3957(7)6571(4)62(2)表3Table3.Bondlengths[A]andangles[deg]forcd2963-S(l)-C(3)1.807(6)s(i)-c(i)1.807(6)N(l)-C(2)1.316(7)N(l)-C(l)1.351(7),N(2)-C(13)1.377(8)N(2)-C(18)1.432(9)N(2)-C(12)1.465(9)N(3)-C(13)1.340(8)N(3)-C(17)1.344(10)N(4)-C(20)1.317(7)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>S'601(V柳-仰3-(S)N(9)9肌(S)N-卿3-(9)N柳'81t(s)o，(9)n-卿i-("n(S)6'"I(8)N(卦(61)3-")N肌,-(6I)3-U)NS,60I(381)H-(81)3-卿)HS.60I(38I)H-(81)3-(V8l)HS.601(381)H-(8I)CI-(。MS'601卿)H-(81)0-(V8I)Hs.601卿)H-C-(幻nS.60I(V8T)H-(81)3-咖9'"T(")H-(")3-(S)N(U)H-則3(8)8(￡)n-(")3-則;)則h-則3-柳38額柳h-(9T)3-(/j):3(SI)。-(91)3-(")38'6n(SI)H-柳3-(柳8'6n(6)s環(huán)(，T)3-(ST)3-(91)3s.mOI)H-(W)O-(si)3s.m0T)h-0T)3-(si):)(st)3-01)3-剛3(H)3-(印3-(S)N(，1)3-(印3-(e)n(9)0'9n)。-(S)N5'801郵I)H-(ZT)3-(VZI)H9.601卿〉h-則o-(n)o9'60T卿)h-(ZT)3-(S)N9'601(m)H-(印o-(n)39'60T(柳H-則3-(加(9)i.on(n)3-(印3-(S)N6，(au)H-(TI)3-(VII)H8'on(aii)h-(n):)-加o8.0tt(an)h-(n):)-(s)o8'on(vii)h-(n)3-咖38'on(vn)H-(n)o-(s)o(S〉8.柳則。-(ii):)-(s)o6'811則H-(01)3-(6)。6'8n(01)H-(01)3-柳柳.m(6)〇-(01)3-(S)3O'OST柳-(6)3-(0T):)O'OZT,-(6)3-(8)3則0-(6)3-(8):)")0-(8)3-(S)O咖-(8):)-(6)3柳'sn(￡)0-(8)3-(6)3，聰(丄)H-U)3-(8)0C0H-(丄)i-(9):)U)i'6n(8)3-(":)-(9)39.8U(9)H-(9)3-(S)3雖8i/0i憲法能改0799S0而600SN(5)-C(21)-H(21B)跳5H(21A)-C(21)-H(21B)109.5N(5)-C(21)-H(21C)109.5H(21A)-C(21)-H(21C)log-5H(21B)-C(21)-H(21C)ics.5N(5)-C(22)-H(22A)109.5N(5)-C(22)-H(22B)109.5H(22A)-C(22)-H(22B)109.5N(5)-C(22)-H(22C)109.5H(22A)-C(22)-H(22C)109.5H(22B)-C(22)-H(22C)109.5Symmetrytransformationsusedtogenerateequivalentatoms:表4Table4.Anisotropicdisplacementparameters(A^2x1(T3)forcd2963,Theanisotropicdisplacementfactorexponenttakestheform:-2pi'2[h'2a*-2Ull+...+2hka*b*U12]UllU22U33U23U13U12S(l)67(1〉41(1)73(1)-29(D25(1)-22(1)N(l)51(3)31(3)40(3)-13(2)10(2)-10(2)N(2)64(4)53(3)47(3)-19(3)13(3)-10(3)N(3)85(5)53(4)48(3)-21(3)18(3)-24(3)N(4)48(3)31(3)54(3)-23(2)3(3)-M(2)N(5)60(4)46(3)40(3)-16(2)11(3)-18(3)N(6)33(4)57(3)46(4)-23(3)9(3)-17(3)N(7)44(3)—34(3)62(3)-22(2)7(3)-12(2)N(8)46(3)36(3)68(4)-22(3)4(3)-12(2)0(1)54(3)50(3)78(3)-27(2)23(3)-27(2)0(2)73(3)54(3)57(3)-30(2)22(2)-31(2)0(3)57(3)'89(4)94(4)-71(3)7(3)-13(3)C(l)47(4)36(3)46(4)-16(3)6(3)-9(3)C(2)54(4)32(3)35(3)-13(2)3(3)-11(3)C(3)63(5)38(3)52(4)-21(3)17(3)-18(3)C(4)87(6)52(4)55(4)-19(3)14(4)-18(4)C(5)62(5)46(4)53(4)-19(3)15(4)-24(3)C(6)88(6)56(4)49(4)-34(3)-1(4)-13(4)C(7)69(5)67(5)66(5)-42(0-5(4)-15(4)C(8)65(5)51(4)56(4)-33(3)14(4)-17(4)C(9)62(6)84(6)89(6)-60(5)17(4)-27(4)C(IO)61(5)93(6)106(6)-68(5)31(5)-34(5)C(ll)50(5)60(4)67(4)-36(4)8(4)-8(3)C(12)65(5)65(5)65(5)-36(4)9(4)-9④C(13)70(5)43(4)44(4)-25(3)11(4)-19(3)C(14)57(5)61(5)54(4)-12(4)2(4)-14(4)C(15)80(6)-77(6)83(6)-27(5)-23(5)-17(5)C(16)129(9)66(6)52(5)-15(4)-19(6)-16(6)C(17)131(9)53(5)42(4)-19(4)11(5)-35(5)C(18)106(7)60(5)43(4)-9(3)7(4)-20(4)C(19)38(4),32(3)43(3)-15(3)1(3)-10(3)C(20)42(4)22(3)38(3)-10(2)2(3)-8(2)C(21)101(7)73(5)45(4)-21(4)-7(4)-28(5)C(22)76(6)53(4)55(4)-23(3)20(4)-16(4)13表5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage15</image>N(4)-H(4)…N(8)ft40.862.343.124(7)151.3Symmetrytransformationsusedtogenerateequivalentatoms:111-x+l，-y,-z+l#2x-l,y，zS3_x+2，-y,_z+l#4-x+l,-y+l,-z+l羅格列酮二甲^胍鹽或加合物呈無色透明針狀結晶，衍射實驗用晶體大小為0.295x0.101x0.087mm，屬于三斜晶系，空間群為P-1，晶胞參數(shù)a=6.967(2)A，b=11.282(3)A，c=17.208(5)A。a=72.374(6)deg.P==81.835(6)deg.Y=74.140(6)deg.晶胞體積V二1237.4(6)A3，晶胞內分子數(shù)Z=2。用brukersmartCCD面探測儀收集衍射強度數(shù)據(jù)，MoKa輻射，石墨單色器。"掃描，9掃描范圍2到25.5。，每個點掃描2次，在293K條件下共收獨立衍射點6545個，可觀測點為4546個(R(intX).1235)。晶體結構解析用SHELXS-97程序，修正采用SHELXL-97程序，對全部非氫原子釆用各項異性參數(shù)法進行全矩陣最小二乘法修正，最終偏離因子RI=0.1215，wR2=0.2910(I>2o)a，氮原子采用各向同性熱參數(shù)修正，最大殘基峰值為0.904e.A-3最小殘基峰值為0.544e.A-3，最終確定的化學計量式為C22H32N803S，計算分子量為488.62，計算晶體密度為1.311mg/m3。結果表明，羅格列酮與二甲雙胍交錯層狀排列，二甲雙胍(1)中的N7、簡位置與一個羅格列酮的噻唑烷二酮(1)對應，該羅格列酮下方是一個二甲雙胍(2)，與羅格列酮(2)的噻唑烷二酮對應，羅格列酮(1)吡啶環(huán)結構的彎曲所形成的空間正好與二甲雙胍(2)的偕二甲基對應，相應的二甲雙胍a)中的偕二甲基填補在羅格列酮(2)吡啶環(huán)彎曲形成的空間中，見圖(1-3)。該化合物是由一個羅格列酮與一個二甲雙胍組成。晶體狀態(tài)下羅格列酮分子內無氫鍵。二甲雙胍分子內及分子間均有氫鍵聯(lián)系，羅格列酮與二甲雙胍之間的氫鍵16為N(6)-H卿…0(2)(-x+l，-y,-z+l):2.893(7)A，N(8)-H(8C)…N(l)(-x+2，-y，-z+l):2.951(7)A，N(7)-H(7B)...0(1)(x-l，y，z):2.883(6)A，晶態(tài)下分子間以氫鍵作用力和范德華力維系其空間穩(wěn)定性。實施例4羅格列酮二甲雙胍鹽(加合物)紅外解析羅格列酮二甲雙胍鹽的紅外圖譜(見圖4)與羅格列酮、鹽酸二甲雙胍等摩爾的混合物紅外圖譜(見圖5)完全不一致；說明羅格列酮二甲雙胍鹽不是簡單的混合物。在混合物中，羅格列酮(見圖6)中的3416cn^的N-H振動以及鹽酸二甲雙胍(見圖7)中的3392ciif'的N-H振動和3294cnT1的順2被掩蓋或加合在來ft于鹽酸二甲雙胍的3370cm—1的N-H振動和3174crrf1的NH2中，混合物中表現(xiàn)為3372cmin3182cnT的吸收峰；羅格列酮中的硫代內酯和內酰胺的C=0振動分別表現(xiàn)為1738cm一，1694cm-1，在混合物中表現(xiàn)為1748cm-1和1705cm-l,鹽酸二甲雙胍中的C二NH振動表現(xiàn)為1622cm-1，在混合物中表現(xiàn)為1623cm-1，鹽酸二甲雙胍中的其他N-H彎曲振動(1582cm-l和1568cm-1)和偕二甲基不對稱彎曲振動(1487cm-l和1475cm-l)和對稱彎曲振動(1448cm-1禾n1418cm-l)在混合物中表現(xiàn)不明顯，原因羅格列酮和鹽酸二甲雙胍按照等摩爾比混合后，鹽酸二甲雙胍所占的質量少(357/166)，均為弱吸收；羅格列酮沖的芳醚振動在1246cm-1，苯環(huán)和吡啶環(huán)的二C-H面外彎曲振動在812cm-1和763cnf1,混合物中分別與此對應的振動表現(xiàn)為1253cirf1、823cii^和721cirf1，說明芳醚、苯環(huán)、吡啶環(huán)也沒有參與成鍵或反應。從上面的分析表明，羅格列酮二甲雙胍混合物是羅格列酮與鹽酸二甲雙胍的簡單加合或重疊，沒有新的吸收峰產(chǎn)￡生，它們之間沒有化學鍵形成。在羅格列酮二甲雙胍鹽(加合物)中，3446cm—'是來自于羅格列酮的N-H振動，因為N-H相連的兩個OO有氫鍵影響，其影響超過N-H本身形成氫鍵影響，與羅格列酮的N-H相比(3416cm—1)，表現(xiàn)為向高頻移動；二甲雙胍中的N-H振動(3392cm—'和3370cnf1)和朋2振動(3294cm—，3174ciif1)在羅格列酮二甲雙胍鹽中的N-H振動表現(xiàn)為3386cm—1和3370cm—、NH2振動表現(xiàn)為3185cm—1和3064cm—'，均明顯的向低頻移動，說明有氫鍵的影響；1676cm—1和1634cm'分別是羅格列酮二甲雙胍鹽中的噻唑烷二酮結構的硫代內酯和內酰胺中的0=0振動，因為與二甲雙胍形成氫鍵，與羅格列酮的OO振動(1738cm—'和1694cm1)相比，表現(xiàn)為低頻；相對應的是二甲雙胍中的C二NH振動(1623cnT1)，因為氫鍵的影響，向低頻移動，表現(xiàn)為1600cm—、鹽酸二甲雙胍中的N-H彎曲振動1583cm"和1563cm—1也因為氫鍵向低頻移動，表現(xiàn)為1572cm"和1557cnf1。羅格列酮二甲雙胍鹽中1243cm—'是芳醚振動、824cm—:和774cm—t分別是苯環(huán)和吡啶環(huán)《-H面外彎曲振動，羅格列酮對應的振動吸收分別在1246cm—'、812cm—IB763cm1，與羅格列酮基本一致，說明該鹽類加合物中芳醚、苯環(huán)和吡啶環(huán)均沒有參與^^二甲雙胍的成鍵或發(fā)生凌化。從以上的解析表明，羅格列酮中的的N-H、硫代內酯和內酰胺中的C=0，二甲雙胍中的兩個N-H和NH2均參加了氫鍵的形成，與羅格列酮二甲雙胍混喻物的紅外圖譜相比，其吸收峰向低頻移動；而芳醚、苯環(huán)和吡啶環(huán)的振動吸收與羅格列酮一致，沒有參與與二甲雙胍的成鍵。紅外光譜分析結果與X-單晶:衍射結果一致，有羅格列酮二甲雙胍鹽的形成，是一種新的加合物。實施例518吡格列酮二甲雙胍鹽(加合物)紅外解析吡格列酮二甲雙胍鹽的紅外圖譜(見圖8)與吡格列酮鹽酸二甲雙胍等摩爾混合的混合物紅外圖譜(見圖9)完全不一致，混合物的紅外是吡格列酮(見圖10)與鹽酸二甲雙胍(見圖7)的疊加，而吡格列酮羅格列酮鹽是新的1J卩合物。在混合物中，吡格列酮的N-H伸縮振動3629cm—、鹽酸二甲雙胍的N-H振動3392cm—'被掩蓋或疊加在3371，_1中，混合物3297cm—'和3174cm—'是二甲雙胍中的朋2振動吸收3294cm—1卩3174cm—1的兩個吸收峰；混合物中的2966cm"是吡格列酮甲基或亞甲基的伸縮振動吸收峰，來自于吡格列酮(2964cm—1);混合物中的1734cm—in1705cn^吸收峰分別是吡格列酮中硫代內酯和內酰胺中的C=0的吸收峰，它們在吡格列酮中的吸收分別在1738cm—'和1706cm—1;混合物中的1625cm—'是鹽酸二甲雙胍中C二NH振動吸收，在鹽酸二甲雙胍中是1622cm—'，混合物中的1582cm—IB1569cm^勺吸收峰是鹽酸二甲雙胍中N-H彎曲振動吸if夂峰，與此相對應的是鹽酸二甲雙胍在1583cm—i和1569cm—1的吸收峰?；旌衔镏械?254cm—\823cm—'和721cn^分別是芳醚伸縮振動、苯環(huán)和吡啶環(huán)的二C-H面外彎曲振動吸收，吡格列酮相應的振動吸收分別是1254cm—\824cm—721cnf';從上面的解析可以看出，混合物的紅外吸收是吡格列酮紅外吸收與鹽酸二甲雙胍紅外吸收的疊加，它們之間沒有新化學鍵的形成。在吡格列酮二甲雙胍鹽中，3650cm—工為吡格列酮中N-H振動，因為與之相連的兩個OO形成氫鍵，其影響比N-H形成氫鍵的影響還大，因此其振^J向高頻移動；3417cnfi和3345ci^為二甲雙胍的N-H振動吸收，因為形成氫鍵，從而向低頻移動；也因為形成氫鍵，鹽酸二甲雙胍中NH2的振動吸收3294cm—m3174cnf'向低頻移動至成鹽中的3177cm—，被掩蓋了；吡格列酮二甲雙胍鹽中的硫代內酯和內酰胺的0=0振動吸收，因為形成氫鍵，從吡格列酮中的1738cm—m1706cm—'向低頻移動到1690crn^和1660cm—、吡格列酮二甲雙胍鹽中的ONH振動1622cnf'，N-H彎曲振動1583cm—'和1568cr^也因為形成氫鍵，分別向低頻移動至1593cm—'、1569cm—1和1542cm—、吡格列酮二甲雙胍鹽的1251cm—1的芳醚振動吸收，820cm'和724cnT的苯環(huán)和吡啶環(huán)的二C-H面外彎曲振動吸收與吡格列酮中相應的振動吸收相一致(吡格列，相應的振動吸收分別為1254cm—、824cm—'和721cm—1)，說明芳醚、苯環(huán)和吡啶環(huán)沒有參與吡格列酮與二甲雙胍的成鍵或發(fā)生變化；參考實施例3中羅格列酮二甲雙胍鹽的單晶結構數(shù)據(jù)和上面的紅外光譜分^，說明吡格列酮與二甲雙胍形成的鹽與羅格列酮與二甲雙胍鹽有類似結構，均是以噻唑烷二酮與二甲雙胍之間形成三個氫鍵，而芳醚、苯環(huán)和吡啶環(huán)均未參加反應或成鍵。圖1羅格列酮二甲雙胍鹽晶體衍射結構圖圖2羅格列酮二甲雙胍鹽晶體衍射結構圖(含氫鍵)圖3羅格列酮二甲雙胍鹽晶胞圖圖4羅格列酮二甲雙胍鹽的紅外光譜圖圖5羅格列酮與二甲雙胍混合物的紅外光譜圖圖6羅格列酮紅外光譜圖圖7鹽酸二甲雙胍紅外光譜圖圖8吡格列酮二甲雙胍鹽的紅外光譜圖圖9吡格列酮鹽酸二甲雙胍混合物的紅外光譜圖圖10批格列酮紅外光譜圖。權利要求1噻唑烷二酮類藥物的二甲雙胍鹽(加合物)和它們的溶劑化物，以及它們的制備方法和用途。2.權利要求l所述的噻唑垸二酮類藥物選自羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、達格列酮、恩格列酮等、其中優(yōu)選自羅格列酮和吡格列酮。3.權利要求1-2所述的噻唑垸二酮類藥物是以外消旋體形式或對映體形式或互變異構體形式所得的二甲雙胍鹽(加合物)和其溶劑化物。4.根據(jù)權利要求1-3任一項的噻唑垸二酮類藥物的二甲雙胍鹽(加合物)或其溶劑化物和任選的一種或多種相容的藥物或/和載體或/和賦形劑所得到的藥物劑型或藥物組合物。5.權利要求l-4所述的噻唑垸二酮類藥物的二甲雙胍鹽(加合物)用于治療或預防噻唑烷二酮類藥物或/和二甲雙胍有治療或預防作用的各種疾病，特別是糖尿病等代謝綜合癥。6.制備根據(jù)權利要求1-4任一項的噻唑烷二酮類藥物的二甲雙胍鹽(加合物)和其溶劑化物的方法，其中的噻唑垸二酮類藥物或其鹽與二甲雙胍或其鹽的化學反應。全文摘要本發(fā)明提供了一種噻唑烷二酮類藥物與二甲雙胍通過特殊化學鍵形成的一種鹽類或加合物以及它們的溶劑化物和相應的制備方法；還包括噻唑烷二酮類藥物的二甲雙胍鹽的藥物組合，噻唑烷二酮類藥物的二甲雙胍鹽(加合物)或其溶劑化物和任選的一種或多種相容的藥物或/和載體或/和賦形劑所得到的藥物劑型或藥物組合物。以及該藥物劑型或藥物組合物用于治療或預防噻唑烷二酮類藥物和/或二甲雙胍具有治療或預防的各種疾病，特別是糖尿病等代謝綜合癥。文檔編號C07C279/26GK101531657SQ20091010366公開日2009年9月16日申請日期2009年4月23日優(yōu)先權日2009年4月23日發(fā)明者吳祿春,檢張,方大樹,甘勇軍,胡思星,胡湘南申請人:重慶醫(yī)科大學