一種含有dpp-4抑制劑和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有DPP-4抑制劑和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑及其制備方法。該復(fù)方制劑中，鹽酸二甲雙胍為控釋部分，采用滲透泵技術(shù)制成控釋片；DPP-4抑制劑為速釋部分，采用上藥包衣的方法制成速釋包衣層。該復(fù)方制劑在結(jié)構(gòu)上由內(nèi)到外依次為：鹽酸二甲雙胍片芯、帶釋藥小孔的控釋衣膜、DPP-4抑制劑速釋包衣層。
【專利說明】—種含有DPP-4抑制劑和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含有DPP-4抑制劑和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是血液中胰島素分泌相對或絕對不足，從而導(dǎo)致血糖過高，進(jìn)而引起脂肪和蛋白質(zhì)等代謝紊亂。目前臨床上主要有I型(胰島素依賴型)和2型(非胰島素依賴型)兩種類型。隨著人民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率也在逐年增加，已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后第3位嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟2011年統(tǒng)計(jì)，全球糖尿病患病人數(shù)為3.66億，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到5.52億，[0003]2010年，我國成人糖尿病的患病率為9.7%，患者總數(shù)已超過9000萬，成為世界第一糖尿病大國；同時(shí)，糖尿病前期的糖耐量受損人群達(dá)到了 1.48億，患病率為15.5%。專家提示，如不加以合理監(jiān)測和治療，糖尿病患者的長期高血糖狀態(tài)可致全身多系統(tǒng)的損害，引起各種急慢性并發(fā)癥。主要并發(fā)癥包括:心血管疾病、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)性病變、糖尿病足及截肢、糖尿病視網(wǎng)膜病變等。
[0004]糖尿病患者需長期用藥，目前臨床上降血糖藥物有很多，但是單獨(dú)服用某一類降糖藥物對于血糖的控制往往不理想。最近幾年，臨床上降糖藥物的聯(lián)合用藥越來越普遍，聯(lián)合用藥不僅帶來很好的臨床治療效果，而且在改善藥物的副作用上，也有很好的作用。本發(fā)明將DPP-4抑制劑和二甲雙胍制成復(fù)方制劑，以達(dá)到很好的臨床效果。
[0005]鹽酸二甲雙胍是治療2型糖尿病一線藥物，主要作用于胰島外組織，抑制葡萄糖的吸收，增加外周組織對葡萄糖的利用，同時(shí)減少肝糖原異生，從而達(dá)到降低血糖的目的，而且它還改善胰島素抗性等，因此在臨床得到廣泛應(yīng)用。
[0006]然而，普通的鹽酸二甲雙胍制劑，半衰期短，生物利用度低，口服劑量大，容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，這是由于鹽酸二甲雙胍在胃內(nèi)溶解后，高濃度的鹽酸二甲雙胍易黏附于消化道粘膜上，引發(fā)胃腸道刺激性。所以我們通常會(huì)將鹽酸二甲雙胍制成緩、控釋制劑，比如目前已經(jīng)上市的百時(shí)美施貴寶公司的鹽酸二甲雙胍緩釋片，商品名“格華止”，不過緩釋片仍存在突釋風(fēng)險(xiǎn)，血藥濃度也不如控釋片平穩(wěn)，此外緩釋片的片重常常很大，患者順應(yīng)性較差，而控釋片的片重較小，患者順應(yīng)性較好。
[0007]山東新華制藥有限公司的專利(CN102133204)和安德克斯制藥公司的專利(CNl 158999)均提供了一種鹽酸二甲雙胍的滲透泵控釋片劑，但安德克斯公司專利加入了活性劑十二烷基硫酸鈉，山東新華專利加入了活性劑聚氧乙烯蓖麻油和泊洛沙姆，長期服用會(huì)產(chǎn)生較多的不良作用。而本發(fā)明在不加入活性劑的同時(shí)，也能使鹽酸二甲雙胍達(dá)到零級釋放特征，從而提高患者的用藥依從性。
[0008]二肽基肽酶-4ΦΡΡ-4)抑制劑，常見的有西格列汀、維格列汀以及沙格列汀等，它通過選擇性抑制DPP-4,可以升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon-like Peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(Glucose-dependent InsulinotropicPeptide, GIP)水平，進(jìn)而可以調(diào)節(jié)血糖水平。在生理狀態(tài)下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP,使其失去活性，而服用DPP-4抑制劑可以使內(nèi)源性GLP-1水平升高3~4倍，有效降低糖化血紅蛋白(HbAlc)和餐后血糖，且不影響體重，沒有明顯的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
[0009]DPP-4抑制劑與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，兩者具有協(xié)同作用，對糖尿病的治療更加有利。目前，百時(shí)美施貴寶公司和阿斯利康公司已經(jīng)共同開發(fā)了沙格列汀和鹽酸二甲雙胍緩釋片的復(fù)方緩釋制劑，并成功上市，商品名為“KOMBIGLYZE XR”，顯示了良好的有效性、安全性和順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的是提供一種用于治療2型糖尿病的由DPP-4抑制劑和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。
[0011]本發(fā)明的另一目的是提供一種DPP-4抑制劑和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑的制備方法。
[0012]本發(fā)明制成的DPP-4抑制劑和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑，由鹽酸二甲雙胍控釋部分和DPP-4抑制劑速釋部分組成，制劑由內(nèi)到外分別為:鹽酸二甲雙胍滲透泵控釋片芯、帶有釋藥小孔的控釋衣膜和含有DPP-4抑制劑的速釋層。
[0013]本發(fā)明所述復(fù)方制劑的DPP-4抑制劑速釋層中，DPP-4抑制劑優(yōu)選為沙格列汀，含量為I~1 5% ;所述速釋衣膜材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的一種或多種，優(yōu)選聚乙烯醇，用量為80%~98%，優(yōu)選90~98% ;穩(wěn)定劑選自檸檬酸、酒石酸和蘋果酸的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸，用量為O~20%,優(yōu)選O~10%;其他輔料包括適量的遮光劑、潤滑劑和增塑劑等，用量為0-15%，優(yōu)選O~10% ;包衣液配制所用的溶劑選自水、乙醇和乙醇水混合溶劑，優(yōu)選水作為溶劑。
[0014]本發(fā)明所述的復(fù)方制劑規(guī)格分別為鹽酸二甲雙胍500mg、沙格列汀5mg ;鹽酸二甲雙胍lOOOmg、沙格列汀2.5mg ;鹽酸二甲雙胍lOOOmg、沙格列汀5mg。
[0015]在所述的鹽酸二甲雙胍片芯中，鹽酸二甲雙胍用量為75%~90% ;片芯粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的一種或多種，優(yōu)選HPMC E5，用量為2~10%，優(yōu)選3~6%。
[0016]本發(fā)明適合的潤濕劑包括乙醇、水或乙醇和水的混合溶液，優(yōu)選水，能顯著改善鹽酸二甲雙胍的可壓性。
[0017]適量填充劑可以改善片芯的可壓性，在所述的鹽酸二甲雙胍片芯中，片芯的填充劑選自微晶纖維素(MCC)、淀粉、乳糖和甘露醇的一種或多種，優(yōu)選MCC102，用量為2~15%，優(yōu)選6~10%。
[0018]滲透泵控釋片通常存在后期滲透壓動(dòng)力不足，藥物殘留過多，因此選擇合適的滲透壓促進(jìn)劑非常重要。滲透壓促進(jìn)劑選自乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化鉀和氯化鈉中的一種或多種，優(yōu)選乳糖，用量為2~20 %，優(yōu)選4~8 %，不僅可以形成控釋片內(nèi)外滲透壓差，還可以改善鹽酸二甲雙胍片芯的可壓性。
[0019]所述的片芯的潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂和硬脂富馬酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂，用量為0.1~2.0%，優(yōu)選0.5~1.0%。
[0020]所述帶釋藥小孔的控釋衣膜采用薄膜包衣法制得，衣膜材料為一種半透性聚合物，可以使水滲透通過，但不能讓藥物、滲透壓促進(jìn)劑等通過。半透性聚合物材料選自乙基纖維素、醋酸纖維素和丙烯酸樹脂的一種或多種，優(yōu)選醋酸纖維素，用量為70~95%，優(yōu)選80 ~90%。
[0021]所述的釋藥小孔至少為一個(gè),孔徑為0.2mm~1.5mm,優(yōu)選兩個(gè)釋藥小孔,分別在控釋衣膜兩側(cè)中間位置，孔徑優(yōu)選為0.4mm~0.8_。
[0022]所述的控釋衣膜中的致孔劑選自聚乙二醇(PEG)、二乙基丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的一種或多種，優(yōu)選PEG400，用量為5~15%，優(yōu)選10~15%。
[0023]所述的增塑劑可提高控釋衣膜的柔韌性和伸展性，增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯和三乙酸甘油酯中的一種或多種，優(yōu)選三乙酸甘油酯，用量為I~5%，優(yōu)選I~3%。
[0024]所述控釋衣膜增重為片芯的2~10%，優(yōu)選3~6%。
[0025]本發(fā)明中控釋衣膜的包衣材料適合溶劑包括丙酮、甲醇和水中的一種或幾種，優(yōu)選丙酮:水為95: 5的混合溶劑。
[0026]Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的復(fù)方制劑，鹽酸二甲雙胍控制釋放提供3-6小時(shí)的血漿峰濃度；所述沙格列汀迅速釋放提供0.5-2小時(shí)的血漿峰濃度。
[0027]所述的由沙格列汀和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑基本制備方法，包括以下步驟:①鹽酸二甲雙胍片芯的制備；②包控釋衣膜在控釋衣膜兩邊各打一個(gè)釋藥小孔包沙格列汀速釋層。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0028]圖1為實(shí)施例1沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中沙格列汀的溶出曲線
[0029]圖2為實(shí)施例1沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中鹽酸二甲雙胍的釋放曲線
[0030]圖3為實(shí)施例2沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中沙格列汀的溶出曲線
[0031]圖4為實(shí)施例2沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中鹽酸二甲雙胍的釋放曲線
[0032]圖5為實(shí)施例3沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中沙格列汀的溶出曲線
[0033]圖6為實(shí)施例3沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中鹽酸二甲雙胍的釋放曲線
[0034]圖7為實(shí)施例4沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中沙格列汀的溶出曲線
[0035]圖8為實(shí)施例4沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中鹽酸二甲雙胍的釋放曲線
[0036]圖9為實(shí)施例5沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中沙格列汀的溶出曲線
[0037]圖10為實(shí)施例5沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中鹽酸二甲雙胍的釋放曲線
[0038]圖11為實(shí)施例6沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中沙格列汀的溶出曲線
[0039]圖12為實(shí)施例6沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中鹽酸二甲雙胍的釋放曲線
[0040]圖13為實(shí)施例7沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中沙格列汀的溶出曲線
[0041]圖14為實(shí)施例7沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中鹽酸二甲雙胍的釋放曲線
[0042]圖15為實(shí)施例8沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中沙格列汀的溶出曲線
[0043]圖16為實(shí)施例8沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中鹽酸二甲雙胍的釋放曲線
[0044]圖17為實(shí)施例7沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中沙格列汀在Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲線
[0045]圖18為實(shí)施例7沙格列汀鹽酸二甲雙胍復(fù)方控釋片中鹽酸二甲雙胍在Beagle犬體內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲線【具體實(shí)施方式】
[0046]實(shí)施例1 (鹽酸二甲雙胍/沙格列汀，500/5mg)
[0047]鹽酸二甲雙胍滲透泵控釋片芯處方(1000片量)
[0048]
【權(quán)利要求】
1.一種含有DPP-4抑制劑和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑，其中DPP-4抑制劑為速釋部分，并以包衣的形式分布在鹽酸二甲雙胍控釋片芯外面。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述DPP-4抑制劑速釋部分組成為:速釋衣膜材料80~98 %，DPP-4抑制劑I~15 %，穩(wěn)定劑O~20 %，其他輔料O~15 %。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的DPP-4抑制劑速釋層，其特征在于，所述DPP-4抑制劑為沙格列汀； 所述速釋衣膜材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素，聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的一種或多種，用量為90%~98% ； 所述穩(wěn)定劑選自檸檬酸、酒石酸和蘋果酸的一種或多種，用量為O~10% ； 所述的其他輔料包括致孔劑、遮光劑、增塑劑和潤滑劑的一種或多種，用量為0-10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于，所述鹽酸二甲雙胍控釋片芯組成為鹽酸二甲雙胍片芯和控釋衣膜； 所述鹽酸二甲雙胍片芯組成為:鹽酸二甲雙胍75~90 %，粘合劑2~10 %，填充劑2~15%，滲透壓促進(jìn)劑2~20%，潤滑劑0.1~2.0% ; 所述控釋衣膜組成為:衣膜材料70~95%，致孔劑5~15%，增塑劑I~5% ; 所述控釋衣膜增重為片芯的2~10%。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述鹽酸二甲雙胍片芯，其特征在于，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的一種或多種，用量為3~6% ; 所述填充劑選自微晶纖維素(MCC)、淀粉、乳糖和甘露醇的一種或多種，用量為6~10% ； 所述滲透壓促進(jìn)劑選自乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化鉀和氯化鈉中的一種或多種，用量為4~8% ； 所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂和硬脂富馬酸鈉中的一種或多種，用量為0.5~1.0%。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述控釋衣膜，其特征在于，所述控釋衣膜增重為片芯的3~6%； 所述衣膜材料選自乙基纖維素、醋酸纖維素和丙烯酸樹脂的一種或多種，用量為80~90% ； 所述的致孔劑選自聚乙二醇、二乙基丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的一種或多種，用量為10 ~15% ； 所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯和三乙酸甘油酯中的一種或多種，用量為I~3%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4任一項(xiàng)所述的復(fù)方制劑的制備方法，包括以下步驟:①鹽酸二甲雙胍片芯的制備；②包控釋衣膜控釋衣膜打孔包沙格列汀速釋層。
【文檔編號】A61K9/32GK103933031SQ201410198418
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年5月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月13日
【發(fā)明者】尹莉芳, 朱春莉, 趙中原, 王廣基, 孫宏斌, 武占楠, 周芳, 周春燕, 王微, 曹林 申請人:中國藥科大學(xué)