專利名稱：：2,5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機化合物的制備方法，特別涉及2,5-二曱基呋喃-3-甲酸乙酯的制備方法。
背景技術(shù)：
：多取代呋喃是許多化學合成藥物和天然藥物的藥效結(jié)構(gòu)單元，也是有機合成中的重要中間體。其中，三取代呋喃——2，5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯的衍生物具有多種生物活性，可作為木材防腐劑、殺菌劑、殺蟲劑和殺真菌劑等(CN1152307A，1997;JP09255675A,1997;DE2323197，1973);四取4戈吹喃-2,5-二曱基呋喃-3，4-二曱酸和2,5-二曱基呋喃-3,4-二曱酸二乙酯是重要的化工原料和醫(yī)藥中間體(PressJBetal.五wJMedOzem,1989,24,627;NowakIetal.JF/won'"eOzem，1995，75，115;GouldKJetal./CTzem尸er&'"Trans.7，1980，1834)。2,5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯的制備方法，文獻報道有多種，如烯丙基乙烯基醚在金催化下的Claisen重排/環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)(MichaelHSetal.(>gL甜，2005，7，3925),聚合物負載的硒試劑誘導的親電環(huán)化反應(yīng)(TangEetal.7^ra/^^wz,2004,60，9963),2-烯基-1,3-二羰基化合物在碘誘導下的環(huán)化反應(yīng)(AntoniolettiRetal.r"ra/2edraw1988，29,4987)，a,p-不飽和酮與N-溴代琥珀酰亞胺的環(huán)化反應(yīng)(KretchmerRAetal.JOgC/zem，1978,43,4596),2-乙?；?4-戊酮酸乙酯與蒙托土在曱苯中的分水回流反應(yīng)(DE2323197,1973)等。但這些方法存在原料難得、使用昂貴試劑或毒性有機溶劑等諸多問題。
發(fā)明內(nèi)容有鑒于此，為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種2,5-二甲3基呋喃-3-曱酸乙酯的制備方法，原料價廉易得，不使用昂貴試劑或毒性有機溶劑，操作簡單方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為達到此目的，本發(fā)明提供了一種2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制備方法，由2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯在濃度為0.11N的鹽酸溶液中回流反應(yīng)制得，化學反應(yīng)式^口下進一步，所述回流反應(yīng)的條件為油浴加熱或孩t波加熱；進一步，所述鹽酸溶液的濃度為0.3N、回流反應(yīng)的條件為油浴加熱；進一步，所述鹽酸溶液的濃度為0.2N、回流反應(yīng)的條件為微波加熱。本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明公開了一種2，5-二曱基呋喃-3-甲酸乙酯的制備方法，具有原料價廉易得、不使用昂貴試劑或毒性有機溶劑、操作簡單方便等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)；并且，通過調(diào)節(jié)鹽酸溶液的濃度和回流反應(yīng)的條件，還可以根據(jù)需要同時選擇性獲得2，5-二曱基呋喃-3,4-二甲酸和/或2,5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯；此外，2,5-二曱基-4，5-二氫呋喃-3-曱酸乙酯可由2，5-二曱基呋喃-3-甲酸乙酯經(jīng)選擇加氫反應(yīng)制得，故本發(fā)明方法同樣適用于2，5-二曱基-4,5-二氬呋喃-3-曱酸乙酯的制備；具有廣闊、良好的應(yīng)用前景。為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將結(jié)合附圖對本發(fā)明作進一步的詳細描述，其中附圖為2,5-二曱基呋喃-3-曱酸的X衍射單晶結(jié)構(gòu)圖。具體實施例方式以下將參照附圖，對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細的描述。4在優(yōu)選實施例中，采用MAS-II型常壓微波合成/萃取反應(yīng)工作站進行微波合成，采用薄層色譜法(GF254硅膠板)監(jiān)測反應(yīng)進程，快速柱色譜法(200300目硅膠)純化目標產(chǎn)物，所得目標產(chǎn)物采用X-4型顯孩吏熔點儀(數(shù)顯)測定熔點(mp)、BrukerAV-300型核》茲共振儀測定NMR(300MHz)和13CNMR(75MHz)(TMS為內(nèi)標)、BrukerP4型四圓X射線衍射儀測定晶體結(jié)構(gòu)。原料2,3-二乙酰琥珀酸二乙酯按照文獻方法(樊能廷，有機合成事典.北京北京理工大學出版社，1992，804)進行制備在1L二口圓底燒瓶中，加入無水乙醚(300mL)和已切去表面氧化物的金屬鈉(4.5g,0.2mol),安裝硅油鼓泡器(釋放反應(yīng)中將產(chǎn)生的氫氣)，在攪拌條件下緩慢滴加乙酰乙酸乙酯(26.0g,0.2mol)，滴加完畢后室溫攪拌反應(yīng)24小時，再在攪拌條件下緩慢滴加含有12(25.0g，0.1mol)的無水乙醚(75mL)，滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時至反應(yīng)液褪色，過濾，濾液回收溶劑，殘余物用醋酸重結(jié)晶，制得2,3-二乙酰琥珀酸二乙酯(白色晶體17.0g,收率66%):!HNMR(CDC13)S:4.48(1H,s),4.16(2H,q，■/=7.1Hz),2.41(3H，s),1.26(3H，t，J=7.1Hz);13CNMR(CDC13)S:201.6，167.2,62.2,58.0，30.9，14.1。研究發(fā)現(xiàn)，以2,3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)為原料，采用本發(fā)明方法制備2，5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯(n)時，通過調(diào)節(jié)鹽酸(HC1)溶液的濃度和回流反應(yīng)的條件(油浴加熱或微波加熱)，可以選擇性獲得三種反應(yīng)產(chǎn)物(詳細情況見表1),分別為(1)2,5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯(II)和2,5-二曱基呋喃-3，4-二甲酸(111)的混合物；(2)2，5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯(II)和2，5-二曱基呋喃-3，4-二甲酸二乙酉旨(IV)的混合物；(3)2,5-二曱基呋喃-3-甲酸乙酯(11)、2，5-二甲基呋喃-3,4國二甲酸(III)和2,5-二曱基呋喃-3,4-二曱酸二乙酯(IV)的混合物；化學反應(yīng)式如下5表l、HC1溶液濃度、回流反應(yīng)條件和產(chǎn)物收率<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表1可知，當HCl溶液濃度為0.11N時，油浴加熱回流反應(yīng)產(chǎn)物為2，5-二曱基呋喃-3-甲酸乙酯(II)和2，5-二曱基呋喃-3,4-二曱酸(III)的混合物，且隨著HC1溶液濃度的增加，2,5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(n)的收率逐漸增加，至HC1溶液濃度為0.3N時達到最高值(57。/。)，之后又逐漸降低；當HC1溶液濃度為0.10.4N時，微波加熱回流反應(yīng)產(chǎn)物為2，5-二曱基呋喃-3-甲酸乙酯(^)和2，5-二曱基呋喃-3,4-二甲酸二乙酯(IV)的混合物，且隨著HC1溶液濃度的增力口，2,5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)的收率逐漸增加，至HC1溶液濃度為0.2N時達到最高值(50%),之后又逐漸降低；當HC1溶液濃度繼續(xù)增大至1N時，樣史波加熱回流反應(yīng)產(chǎn)物變?yōu)?,5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酉旨(n)、2,5-二曱基呋喃-3,4-二甲酸(III)和2，5-二甲基呋喃-3,4-二曱酸二乙酯(IV)的混合物。發(fā)明人認為，引起上述現(xiàn)象的原因可能在于2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)可以經(jīng)脫羧和Paal-Knorr脫水環(huán)化反應(yīng)生成2，5-二曱基呋喃-3-甲酸乙酯(II)，也可以直接經(jīng)Paal-Knorr脫水環(huán)化反應(yīng)生成2，5-二甲基呔喃-3，4-二曱酸二乙酯(IV)，產(chǎn)物II或IV的收率主要取決于脫羧反應(yīng)和Paal-Knorr脫水環(huán)化反應(yīng)的速度，高濃度的HC1溶液可以加速Paal-Knorr脫水環(huán)化反應(yīng)，當其反應(yīng)速度快于脫羧反應(yīng)時，則2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)脫水成環(huán)并與羰基形成穩(wěn)定的共軛體系，阻止隨后脫羧反應(yīng)的發(fā)生；2，5-二甲基呋喃-3，4-二曱酸二乙酯(IV)在HC1溶液中會發(fā)生水解反應(yīng)生成2，5-二甲基呋喃-3，4-二曱酸(ni),且水解速率隨著HC1溶液濃度增大而加快，當采用油浴加熱回流時，因反應(yīng)時間較長，生成的2,5-二甲基呋喃-3,4-二曱酸二乙酯(IV)會繼續(xù)水解而得到2,5-二曱基呋喃-3，4-二甲酸(III)，只有在微波加熱回流且HC1溶液濃度較低時才能得到2，5-二曱基呋喃-3，4-二曱酸二乙酯(IV)。實施例一、2,5-二甲基呋喃-3-曱酸乙酯(II)的制備稱取2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)(145mg,0.56mmol),加入HC1溶液(濃度為0.4N,1.8mL),油浴加熱回流反應(yīng)15小時，冷卻至室溫，乙醚萃取，收集有機層，依次用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液回收溶劑，殘余物用快速柱色譜法[先用石油醚-乙醚(5:l)洗脫，再用乙醚洗脫]純化，分別制得2,5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)(無色油狀物47mg，收率50%)和2，5-二甲基呋喃-3,4-二曱酸(III)(白色晶體41mg，收率40%)。2，5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯(II):'HNMR(CDC13)S:1.33(t,3H,J=7.1Hz),2.36(s，3H)，2.52(s，3H),4.26(q，2H，/=7.1Hz)，6.21(s，1H);13CNMR(CDC13)5:13.2，13.7,14,5，60.0，106.3，114.2,150.0,157.6，164.4;與文獻報道一致(WangYetal.2005,7,925)。為進一步確認所得2，5-二甲基呋喃-3-曱酸乙酯(II)的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明人將其按下述方法水解制得2，5-二曱基呋喃-3-甲酸晶體并對晶體結(jié)構(gòu)進行了X射線衍射分析稱取2，5-二甲基呋喃-3-曱酸乙酯(n)(76mg，0.41mmol)，加入NaOH溶液(濃度為50g/L,3mL),回流反應(yīng)5小時，冷卻至室溫，用HC1溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至3，乙醚萃取，收集有機層，依次用水和鹽水洗滌，無7jC琉酸鈉干燥，過濾，濾液回收溶劑，制得2，5-二甲基呋喃-3-曱酸(白色晶體61mg，收率96%):mp13卜132。；'HNMR(CDC13)S:2.26(s,3H),2.55(s,3H),6.25(s,1H);l3CNMR(CDC13)5:13.3,14.0，106.4,113.5,150.4，159.5，169.9;與文獻報道一致(DannOetal.C/zem^r，1952，85,457);X衍射單晶結(jié)構(gòu)圖如附圖所示。2,5陽二曱基呋喃-3，4-二曱酸(III):mp214216。；'H畫R(CD3COCD3)S:2.60(s,2x3H);13C雇R(CD3COCD3)&14.5，112.4，161.5，166.6;與市售商品的測定數(shù)據(jù)一致。實施例二、2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(II)的制備稱取2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯(I)(243mg,0.94mmol)，加入HC1溶液(濃度為0.4N，3.3mL)，常壓微波加熱回流反應(yīng)2小時，冷卻至室溫，乙醚萃取，收集有機層，依次用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液回收溶劑，殘余物用快速柱色語法[用石油醚-乙醚(5:1)洗脫]純化，分別制得2，5-二曱基吹喃-3-甲酸乙酯(II)(無色油狀物51mg,收率21%)和2，5-二曱基吹喃-3，4-二甲酸二乙酯(IV)(無色油狀物138mg,收率61%)。2，5-二曱基呋喃-3，4-二曱酸二乙酯(IV):、HNMR(CDC13)5:1.30(t,2x3H，J=7.1Hz)，2.43(s，2x3H),4.29(q,2x2H，J=7.1Hz);13C麗R(CDC13)8:13.0,13,8,60.5，113.6,155.5,163.5;與文獻報道一致(BellurEetal.7^ra/e^wz丄e"，2005,46,2185)。此外，2，5-二曱基-4,5-二氫呋喃-3-曱酸乙酯也是許多化學合成藥物和天然藥物的藥效結(jié)構(gòu)單元和合成中間體(TangEetal.7^ra/zecfrw7，2004，60，9963;SzumnyAetal.5>w/e"，2006,10，1523;LeeJetal.JOgCTem，1992，57，5301;JacobiPAetal./C/zew，1990，55，202)，可由2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯(n)經(jīng)選擇加氬反應(yīng)制得，因此，本發(fā)明方法同樣適用于2，5-二曱基-4，5-二氫呋喃-3-甲酸乙酯的制備。實施例三、2,5-二曱基-4,5-二氫呋喃-3-甲酸乙酯的制備稱取2,5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯(II)(230mg,1.25mmol)和5%Pd/C(146mg),加入乙醇-水(6:l，3mL),在常壓氫氣氛圍中劇烈攪拌反應(yīng)4天，乙醚萃取，收集有機層，依次用水和鹽水洗滌，無水^J臾鈉干燥，過濾，濾液回收溶劑，殘余物用快速柱色譜法[用石油醚-乙醚(20:l)洗脫]純化，制得2，5-二甲基-4,5-二氫呔喃-3-甲酸乙酯(無色油狀物206mg，收率90%)。'HNMR(CDCl3)S:1.26(t，3H，《/=7.1Hz)，1.34(d，3H，J-6.2Hz)，2.16(s,3H),2.47(1H,dd，J二7.6，14.0Hz),2.98(dd，lH，/=11.0，14.0Hz),4.14(q,2H,■/=7.1Hz)，4.76(m，1H);13CNMR(CDC13)5:14.3，14.6,22.0，37.0，59.5，78.8,101.6,166.5，167.7;與文獻報道一致(JacksonWPetal.JCSC&mC函附，1980,21，1028)。最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過參照本發(fā)明的優(yōu)選實施例已經(jīng)對本發(fā)明進行了描述，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解，可以在形式上和細節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍。9權(quán)利要求1、2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于由2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯在濃度為0.1～1N的鹽酸溶液中回流反應(yīng)制得，化學反應(yīng)式如下2、根據(jù)權(quán)利要求I所述的2，5-二曱基呋喃-3-曱酸乙酯的制備方法，其特征在于所述回流反應(yīng)的條件為油浴加熱或存i波加熱。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的2,5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于所述鹽酸溶液的濃度為0.3N、回流反應(yīng)的條件為油浴加熱。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的2,5-二甲基呋喃-3-曱酸乙酯的制備方法，其特征在于所述鹽酸溶液的濃度為0.2N、回流反應(yīng)的條件為微波加熱。全文摘要本發(fā)明公開了一種2，5-二甲基呋喃-3-甲酸乙酯的制備方法，由2，3-二乙酰琥珀酸二乙酯在濃度為0.1～1N的鹽酸溶液中回流反應(yīng)制得，具有原料價廉易得、不使用昂貴試劑或毒性有機溶劑、操作簡單方便等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)；并且，通過調(diào)節(jié)鹽酸溶液的濃度和回流反應(yīng)的條件，還可以根據(jù)需要同時選擇性獲得2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸和/或2，5-二甲基呋喃-3，4-二甲酸二乙酯；此外，本發(fā)明方法還適用于2，5-二甲基-4，5-二氫呋喃-3-甲酸乙酯的制備；具有廣闊、良好的應(yīng)用前景。文檔編號C07D307/00GK101486697SQ200910103289公開日2009年7月22日申請日期2009年2月27日優(yōu)先權(quán)日2009年2月27日發(fā)明者何延紅,智官,汪鋼強申請人:西南大學