專利名稱：一種制備4-氯二苯甲胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種制備4-氯二苯甲胺的方法。
背景技術(shù)：
4-氯二苯甲胺是合成左旋西替利嗪的關(guān)鍵中間體。左旋西替利嗪 (Ievocetirizine)的商品名為Xyzal，其是由美國S印racor公司和比利時(shí)UCB公司聯(lián)合開 發(fā)的一種治療季節(jié)性過敏性鼻炎、常年性鼻炎、成人及少年慢性特發(fā)性蕁麻疹的新型手性 藥物。該藥物于2001年在歐洲上市，并且于2002年在美國上市。目前國內(nèi)外合成4-氯二苯甲胺的方法基本上是通過Leuckart反應(yīng)來進(jìn)行的(參 見J. Chem. Soc. 1939，第12卷，第1958-1961頁)。在該方法中，反應(yīng)溫度較高(175°C 180°C )，反應(yīng)時(shí)間較長(20小時(shí) 25小時(shí))安全隱患大；并且由于反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)過 程中產(chǎn)生很多副產(chǎn)物，從而導(dǎo)致產(chǎn)品收率和純度低，因而在進(jìn)行下一步反應(yīng)(4-氯二苯甲 胺的手性拆分)前需要進(jìn)行減壓蒸餾提純以除去副產(chǎn)物。然而，由于產(chǎn)品在減壓的條件下 沸點(diǎn)較高(b.p. 145°C 146°C /ImmHg)，并且減壓蒸餾提純步驟設(shè)備投資高，產(chǎn)品在高溫下 不穩(wěn)定，因此該方法難以應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提供一種制備4-氯二苯甲胺的方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種制備4-氯二苯甲胺的方法，該方法包 括如下步驟1)使4-氯二苯甲酮與羥胺類化合物和縛酸劑反應(yīng)以形成肟；以及2)使所述步驟1)中的肟還原，從而形成4-氯二苯甲胺。在所述步驟1)中，4-氯二苯甲酮、所述羥胺類化合物和所述縛酸劑在溶劑中反應(yīng) 以形成中間體肟，其中4-氯二苯甲酮、所述羥胺類化合物和所述縛酸劑的摩爾比優(yōu)選為1 (1.2 1.7) (1. 5 2.0)，更優(yōu)選為 1 1.5 2.0。反應(yīng)溫度優(yōu)選為25°C 100°C，更優(yōu)選為78°C 82°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為2 8小時(shí)，更優(yōu)選為3小時(shí)。所述羥胺類化合物優(yōu)選為鹽酸羥胺或硫酸羥胺，從原料是否易得和成本方面考 慮，所述羥胺類化合物更優(yōu)選為鹽酸羥胺。所述溶劑優(yōu)選為水、C1-C4的醇、乙腈、二甲基亞砜、1，4_ 二氧六環(huán)、DMF和丙酮中 的一種或多種，更優(yōu)選為95%乙醇。95%乙醇是本領(lǐng)域常規(guī)的試劑，其可以從(例如)Sigma 公司商購獲得。此處，涉及溶液濃度的單位均是指體積/體積。例如，95%乙醇是指95體
積％乙醇。在所述步驟2)中，通過還原反應(yīng)使所述步驟1)中的肟還原，從而形成4-氯二苯 甲胺。其中，所述還原反應(yīng)優(yōu)選在酸性體系(酸還原法)或堿性體系(堿還原法)中進(jìn)行。
在酸性體系中進(jìn)行還原反應(yīng)時(shí)，使所述中間體肟與鋅粉在酸存在下進(jìn)行還原反 應(yīng)，從而使所述肟還原。其中所述中間體肟與所述鋅粉的摩爾比優(yōu)選為1 3. 5 4.0，更優(yōu)選為1 3. 9 4. 0。所述酸優(yōu)選為甲酸、冰醋酸或丙酸，更優(yōu)選為冰醋酸。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0°C 50°C，更優(yōu)選為28°C 32°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為12 18小時(shí)，更優(yōu)選為15 16小時(shí)?？蛇x擇地，在堿性體系中使所述中間體肟與鋅粉在堿溶液中進(jìn)行還原反應(yīng)，從而 使所述肟還原。其中所述肟、所述堿溶液中的堿與所述鋅粉的摩爾比優(yōu)選為1 (3. 0 4.0) (1. 5 4.0)，更優(yōu)選為 1 4.0 2.0。所述堿溶液優(yōu)選為10 30%的氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液，更優(yōu)選為 20%的氫氧化鈉水溶液。在本文中，涉及堿溶液含量而使用的單位都是重量/體積單位。反應(yīng)溫度優(yōu)選為60V 100°C，更優(yōu)選為95°C 100°C。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為3 8小時(shí)，更優(yōu)選為4 6小時(shí)。除非另有說明，否則在本文中使用的術(shù)語“反應(yīng)時(shí)間”是指在反應(yīng)原料均加完后開 始計(jì)算的時(shí)間。本發(fā)明所述的制備4-氯二苯甲胺的方法反應(yīng)條件溫和，設(shè)備要求低，操作簡單， 產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好，不需要進(jìn)行減壓蒸餾除去副產(chǎn)物就可直接進(jìn)行下一步拆分反應(yīng)，因此 該方法非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施方式
的描述對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限 制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本 發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實(shí)施例1按照下式來制備4-氯二苯甲胺 中間體肟的合成將433克4-氯二苯甲酮、210克鹽酸羥胺、1200毫升95%乙醇、500毫升水加入到 反應(yīng)釜中，攪拌溶解，室溫下分批加入170克氫氧化鈉(30分鐘加完)，加熱至80°C，反應(yīng)3 小時(shí)，常壓濃縮至約蒸餾出80%的乙醇后，加入1400毫升水，冰浴冷卻至0 5°C，攪拌30 分鐘，抽濾，固體用水洗滌3次，干燥得452克肟，摩爾收率97. 6%，GC純度大于99%。其 光譜學(xué)數(shù)據(jù)如下所示IH NMR (300MHz, CDClJ δ 2. 02 (s，1H)，7. 52 (d，2H)，7. 69 (m，3H)，7. 71-7. 77 (m，
MS(m/z) :231。堿還原法制備4-氯二苯甲胺將上述116克肟、400毫升20%氫氧化鈉水溶液(單位克/毫升)加入到反應(yīng)釜 中，攪拌溶解，加熱至10(TC，分批加入65克鋅粉(3小時(shí)加完)，繼續(xù)加熱反應(yīng)5小時(shí)，冷 卻，加入甲苯攪拌30分鐘，抽濾，固體用甲苯洗滌，濾液分液，水層用甲苯萃取2次，合并有 機(jī)相，水洗1次，無水硫酸鈉干燥，蒸干甲苯得99. 5克產(chǎn)品，摩爾收率92 %，GC純度97.5%。 其光譜學(xué)數(shù)據(jù)如下所示IH NMR (300MHz, CDCl3) δ 5. 11 (s, 2Η)，5. 19 (s, 1H)，7. 17-7. 26 (m, 3H)， 7. 33-7. 37(m，6H)。MS (m/z) :217。實(shí)施例2采用實(shí)施例1中制備的中間體肟，通過酸還原法來制備4-氯二苯甲胺。將116克肟、500毫升冰醋酸加入到反應(yīng)釜中，攪拌溶解，室溫下分批加入130克鋅 粉(1小時(shí)加完)，在28°C下保溫，反應(yīng)16小時(shí)，抽濾，固體用冰醋酸洗滌，將濾液蒸干，加入 甲苯溶解，用飽和碳酸鈉調(diào)節(jié)pH = 8 9，分液，水層用甲苯萃取2次，合并有機(jī)相，水洗1 次，無水硫酸鈉干燥，蒸干甲苯得107克產(chǎn)品，摩爾收率99 %，GC純度98. 6 %。實(shí)施例3中間體肟的合成將433克4-氯二苯甲酮、168克鹽酸羥胺、1200毫升95%乙醇、500毫升水加入到 反應(yīng)釜中，攪拌溶解，室溫下分批加入120克氫氧化鈉(30分鐘加完)，加熱至25°C，反應(yīng)8 小時(shí)，常壓濃縮至蒸餾出80%的乙醇后，加入1400毫升水，冰浴冷卻至0 5°C，攪拌30分 鐘，抽濾，固體用水洗滌3次，干燥得445克肟，摩爾收率96-1 %，GC純度大于99 %。堿還原法制備4-氯二苯甲胺將116克上述肟、300毫升20%氫氧化鈉水溶液(單位克/毫升)加入到反應(yīng)釜 中，攪拌溶解，加熱至60°C，分批加入130克鋅粉(3小時(shí)加完)，繼續(xù)加熱反應(yīng)8小時(shí)，冷 卻，加入甲苯攪拌30分鐘，抽濾，固體用甲苯洗滌，濾液分液，水層用甲苯萃取2次，合并有 機(jī)相，水洗1次，無水硫酸鈉干燥，蒸干甲苯得99. 2克產(chǎn)品，摩爾收率91. 7%，GC純度97%。實(shí)施例4采用實(shí)施例3中制備的中間體肟，通過酸還原法來制備4-氯二苯甲胺。將116克肟、500毫升冰醋酸加入到反應(yīng)釜中，攪拌溶解，室溫下分批加入114克鋅 粉(1小時(shí)加完)，在32°C下保溫，反應(yīng)15小時(shí)，抽濾，固體用冰醋酸洗滌，將濾液蒸干，加入 甲苯溶解，用飽和碳酸鈉調(diào)節(jié)pH = 8 9，分液，水層用甲苯萃取2次，合并有機(jī)相，水洗1 次，無水硫酸鈉干燥，蒸干甲苯得105克產(chǎn)品，摩爾收率97 %，GC純度98. 5 %。實(shí)施例5中間體肟的合成將433克4-氯二苯甲酮、238克鹽酸羥胺、1200毫升95%乙醇、500毫升水加入到 反應(yīng)釜中，攪拌溶解，室溫下分批加入160克氫氧化鈉(30分鐘加完)，加熱至100°C，反應(yīng) 2小時(shí)，常壓濃縮至蒸餾出80%的乙醇后，加入1400毫升水，冰浴冷卻至0 5°C，攪拌30
5分鐘，抽濾，固體用水洗滌3次，干燥得450克肟，摩爾收率97. 2，GC純度大于99%。堿還原法制備4-氯二苯甲胺將116克肟，400毫升20%氫氧化鈉水溶液(單位克/毫升)加入到反應(yīng)釜中，攪 拌溶解，加熱至80°C，分批加入50克鋅粉(3小時(shí)加完)，繼續(xù)加熱反應(yīng)4小時(shí)，冷卻，加入 甲苯攪拌30分鐘，抽濾，固體用甲苯洗滌，濾液分液，水層用甲苯萃取2次，合并有機(jī)相，水 洗1次，無水硫酸鈉干燥，蒸干甲苯得99克產(chǎn)品，摩爾收率91. 5%，GC純度96%。實(shí)施例6采用實(shí)施例5中制備的中間體肟，通過酸還原法來制備4-氯二苯甲胺。將116克肟、500毫升冰醋酸加入到反應(yīng)釜中，攪拌溶解，室溫下分批加入125克鋅 粉(1小時(shí)加完)，在20°C下保溫，反應(yīng)18小時(shí)，抽濾，固體用冰醋酸洗滌，將濾液蒸干，加入 甲苯溶解，用飽和碳酸鈉調(diào)節(jié)pH = 8 9，分液，水層用甲苯萃取2次，合并有機(jī)相，水洗1 次，無水硫酸鈉干燥，蒸干甲苯得105克產(chǎn)品，摩爾收率97 %，GC純度97. 6 %。
權(quán)利要求
一種制備4 氯二苯甲胺的方法，該方法包括如下步驟1)使4 氯二苯甲酮與羥胺類化合物和縛酸劑反應(yīng)以形成肟；以及2)使所述步驟1)中的肟還原，從而形成4 氯二苯甲胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步驟1)中，使4-氯二苯甲酮、所述 羥胺類化合物和所述縛酸劑在溶劑中、在反應(yīng)溫度為25°C 100°C、反應(yīng)時(shí)間為2 8小時(shí) 的條件下反應(yīng)以形成肟，其中4-氯二苯甲酮、所述羥胺類化合物和所述縛酸劑的摩爾比為 1 (1. 2 1. 7) (1. 5 2. 0)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在所述步驟1)中，所述反應(yīng)溫度為 78°C 82°C，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)，4-氯二苯甲酮、所述羥胺類化合物和所述縛酸劑的摩爾比 為 1 1. 5 2. 0。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述羥胺類化合物為鹽酸羥胺或硫酸 羥胺，所述溶劑為水、C1 C4的醇、乙腈、二甲基亞砜、1，4_ 二氧六環(huán)、DMF和丙酮中的一種 或多種，所述縛酸劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或醋酸鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述羥胺類化合物為鹽酸羥胺，所述溶劑 為95%乙醇，所述縛酸劑為氫氧化鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步驟2)中，使所述肟與鋅粉在酸存 在下、在反應(yīng)溫度為0。C 50°C、反應(yīng)時(shí)間為12 18小時(shí)的條件下反應(yīng)，從而使所述肟還 原，其中所述肟與所述鋅粉的摩爾比為1 3. 5 4.0，所述酸為甲酸、冰醋酸或丙酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，在所述步驟2)中，所述反應(yīng)溫度為 28°C 32°C，所述反應(yīng)時(shí)間為15 16小時(shí)，所述肟與所述鋅粉的摩爾比為1 3. 9 4.0， 所述酸為冰醋酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步驟2)中，使所述肟在堿溶液中 與鋅粉在反應(yīng)溫度為60V 100°C、反應(yīng)時(shí)間為3 8小時(shí)的條件下反應(yīng)，從而使所述肟還 原，其中所述肟、所述堿與所述鋅粉的摩爾比為1 (3.0 4.0) (1.5 4.0)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，在所述步驟2)中，所述反應(yīng)溫度 為95 V 100°C，所述反應(yīng)時(shí)間為4 6小時(shí)，所述肟、所述堿與所述鋅粉的摩爾比為 1 4.0 2.0，所述堿溶液為10 30%的氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于，所述堿溶液為20%的氫氧化鈉水溶液。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備4-氯二苯甲胺的方法，該方法包括如下步驟1)使4-氯二苯甲酮與羥胺類化合物和縛酸劑反應(yīng)以形成肟；以及2)使所述步驟1)中的肟還原，從而形成4-氯二苯甲胺。本發(fā)明所述方法通過兩步反應(yīng)來獲得最終產(chǎn)物4-氯二苯甲胺，該方法的反應(yīng)條件溫和，設(shè)備要求低，操作簡單，產(chǎn)品收率高并且質(zhì)量較好，并且不需要進(jìn)行減壓蒸餾除去副產(chǎn)物就可直接進(jìn)行下一步拆分反應(yīng)，因此該方法非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C209/40GK101921194SQ200910087119
公開日2010年12月22日 申請日期2009年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者孔劍波, 楊建軍, 鄭贊勝, 陳令武 申請人:中國中化股份有限公司;中化寧波(集團(tuán))有限公司