專利名稱：雙重作用的苯并咪唑衍生物和其作為抗高血壓藥劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有血管緊張素II 1型(AT1)受體拮抗劑活性和腎胰島素殘基溶酶 抑制活性的新穎化合物。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的醫(yī)藥組合物，制備所述化合物的 方法和中間體，和使用所述化合物治療諸如高血壓等疾病的方法。
背景技術(shù)：
抗高血壓療法的目標(biāo)是降低血壓并預(yù)防諸如心肌梗塞、中風(fēng)和腎臟疾病等高血壓 相關(guān)性并發(fā)癥。對于具有非并發(fā)性高血壓(也就是，沒有風(fēng)險因素、目標(biāo)器官損害或心血管 疾病)的患者來說，希望降低血壓將防止心血管和腎臟并存病(在同一患者中與原發(fā)性病 狀同時存在的病狀)的形成。對于那些存在風(fēng)險因素或并存病的患者來說，治療目標(biāo)是減 緩并存病發(fā)展和降低死亡率。對于不能通過改變飲食和/或生活方式來充分控制血壓的患者，醫(yī)師通常會建議 醫(yī)藥療法。常用類別的治療劑起到利尿、腎上腺素能抑制或血管舒張的作用。經(jīng)常根據(jù)存 在的并存病來采取若干藥物的組合。用于治療高血壓的常見藥物類別有5種利尿劑，其包括諸如氫氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)等噻嗪和噻嗪類利尿劑、諸如呋塞米(furosemide)等袢利尿 劑和諸如氨苯蝶啶(triamterene)等保鉀利尿劑；β工腎上腺素能受體阻斷劑，例如琥珀 酸美托洛爾(metoprolol succinate)和卡維地洛(carvedilol)；鈣通道阻斷劑，例如 氨氯地平(amlodipine)；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑，例如卡托普利(captopril), 貝那普利(benaz印ril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、賴諾普利 (Iisinopril)、喹那普利(quinapril)和雷米普利(ramipril)；和AT1受體拮抗劑，也稱 為血管緊張素II 1型受體阻斷劑(ARB)，例如坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil), 依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(Iosartan)、奧美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)、替米沙坦(telmisartan)和替米沙坦(valsartan)。還可以投與 這些藥物的組合，例如，鈣通道阻斷劑(氨氯地平)與ACE抑制劑(貝那普利)的組合或者 利尿劑(氫氯噻嗪)與ACE抑制劑(依那普利)的組合。所有這些藥物在恰當(dāng)?shù)厥褂脮r可 有效地治療高血壓。然而，應(yīng)進(jìn)一步提高靶向高血壓的新穎藥物的效能和耐受性。盡管許多 治療選擇具有有效性，但最新國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查(National Health And Nutrition Examination Survey) (NHANES)證實所有經(jīng)治療高血壓患者中只有約50%可實現(xiàn)充分的血 壓控制。此外，由于對有效治療的耐受性問題，患者順應(yīng)性較差，此進(jìn)一步降低治療成功率。另外，主要抗高血壓藥劑類別中的每一種均具有一些缺點。利尿劑可能不利地影 響脂質(zhì)和葡萄糖新陳代謝且與其它副作用相關(guān)，所述副作用包括直立性低血壓、低鉀血癥 和高尿酸血癥。β阻斷劑可造成疲勞、失眠和陽痿；且一些β阻斷劑還可導(dǎo)致心輸出量 減少和心動過緩，這在一些患者群中可能是不希望的。鈣通道阻斷劑使用最為廣泛，但因 這些藥物相對于其它藥物類別減少致命性或非致命性心臟事件的有效性如何而具有爭論。 ACE抑制劑可能造成咳嗽和較為罕見的副作用，包括疹、血管性水腫、高鉀血癥和功能性腎衰竭。AT1受體拮抗劑與ACE抑制劑同等有效，但無咳嗽高發(fā)病率。腎胰島素殘基溶酶(中性肽鏈內(nèi)切酶，EC 3. 4. 24. 11) (NEP)是發(fā)現(xiàn)于許多組織中 的結(jié)合內(nèi)皮膜的Zn2+金屬肽酶，所述組織包括腦、腎臟、肺、胃腸道、心臟和外周血管。NEP 負(fù)責(zé)許多血管活性肽(例如循環(huán)緩激肽和血管緊張素肽)以及利鈉肽的分解和失活，利 鈉肽具有包括血管舒張和利尿在內(nèi)的若干作用。因此，NEP在血壓內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作 用。NEP抑制劑已經(jīng)研究作為潛在治療劑，且包括硫甲基氧代苯丙甘氨酸(thiorphan)、坎 沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)。另外，還設(shè)計出了可抑制NEP和ACE 兩者的化合物且其包括奧馬曲拉(omapatrilat)、杰帕曲拉(gempatrilat)和山帕曲拉 (sampatrilat)。稱作血管肽酶抑制劑的此類化合物闡述于羅保(Robl)等人(1999)關(guān)于 治療專利的專家意見(Exp. Opin. Ther. Patents)9 (12) :1665_1677 中。當(dāng)將AT1受體拮抗作用和NEP抑制作用組合在一起時，可有機(jī)會增加抗高血壓效 能，如通過闡述于下述中的AT1受體拮抗劑/NEP抑制劑組合所證實頒予達(dá)羅(Darrow)等 人(先靈公司(Schering Corporation))的WO 9213564 ；頒予坎桑德(Ksander)等人的 美國專利US20030144215 ；樸(Pu)等人，在加拿大心血管研討會上提交的摘要(Abstract presented at the Canadian Cardiovascular Congress) (2004 年 8 月)；禾口 賈第納 (Gardiner)等人(2006) JPET 319 :340_348 ；和頒予格拉斯普爾(Glasspool)等人的 W02007/045663(諾華(Novartis AG))。最近，頒予風(fēng)(Feng)等人的WO 2007/056546 (諾華(Novartis AG))闡述了 AT1 受 體拮抗劑和NEP抑制劑的復(fù)合物，其中AT1受體拮抗劑化合物是以非共價方式與NEP抑制 劑化合物結(jié)合，或者其中所述拮抗劑化合物通過陽離子與所述抑制劑化合物連接。盡管所屬技術(shù)領(lǐng)域中的發(fā)展，但仍需要可達(dá)成目前只有通過組合療法才可達(dá)成的 血壓控制水平的多重作用機(jī)制的高效單一療法。因此，盡管各種高血壓藥劑為人們所知且 可以各種組合投與，但仍極為期望提供在同一分子中具有AT1受體拮抗劑活性和NEP抑制 活性的化合物。預(yù)計，擁有這兩種活性的化合物尤其可用作治療劑，這是因為所述化合物可 通過兩種獨立的作用模式來呈現(xiàn)抗高血壓活性同時具有單分子藥物動力學(xué)。另外，預(yù)計，所述雙重作用的化合物還可用于治療各種可通過拮抗AT1受體和/或 抑制NEP酶來治療的其它疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供已發(fā)現(xiàn)擁有AT1受體拮抗劑活性和腎胰島素殘基溶酶(NEP)酶抑制活 性的新穎化合物。因此，預(yù)計，本發(fā)明化合物可有利地用作治療諸如高血壓和心力衰竭等病 狀的治療劑。本發(fā)明的一個方面涉及一種下式I化合物 其中
r 為 0、1 或 2;Ar是選自下述的芳基
和R1 選 自-COORla, -NHSO2Rlb, -SO2NHRld, -SO2OH, -C(O)NH-SO2Rlc, -P(O) (OH)2, -CN、-OCH (Rle) -C00H、四唑-5-基、 Rla是H、-Cp6烷基、-C1^亞烷基芳基、-CV3亞烷基雜芳基、_C3_7環(huán)烷基、-CHd4燒 基)OC (0) Rlaa、-c。_6亞烷基嗎啉、 Rlaa 是-O-CV6 烷基、-0_C3-7 環(huán)烷基、-NRlabRlae、或-CH (NH2) CH2COOCH3 ；Rlab 和 Rlae 獨 立為H、-CV6烷基、或芐基，或其一起形成-(CH2) 3_6_ ；Rlb為Rle或-NHC(O)Rle ；Rlc為-(^6燒 基、-Cch6亞烷基-O-Rle^-Ch5亞烷基-NRlebRlec^-CV4亞烷基芳基、或-Cch4亞烷基雜芳基；Rlea為H、-C1^6烷基、或-C^6亞烷基-O-CV6烷基；Rleb和Rlee獨立為H或-C^6烷基，或其一起形 成-(CH2) 2-0- (CH2) 2-或-(CH2) 2-N[C (0) CH3] _ (CH2) 2_ ；Rld 為 H、Rlc、-C (0) Rlc、或-C (0) NHRlc ； RleS-Cy烷基或芳基； 各R2 獨立選自鹵基、-NO2、-CV6 烷基、-C2_6 烯基、_C3_7 環(huán)烷基、_CN、-C (0) R2a、_C。_5 亞烷基_0R2b、-Cch5亞烷基-NR2eR2d、-Cch3亞烷基芳基、和-Cch3亞烷基雜芳基；R2a為H、-C1^6 烷基、-C3_7環(huán)烷基、_0R2b、或-NR2eR2d ；R2b為H、-Ch烷基、_C3_7環(huán)烷基、或-Cch1亞烷基芳基； 且R2。和R2d獨立為H、-C1^4烷基、或-Cch1亞烷基芳基；R2'選自 H和 R2;R3選自-Chq烷基、-C2_1Q烯基、_C3_1Q炔基、-C0_3亞烷基_C3_7環(huán)烷基、_C2_3亞烯 基-C3_7環(huán)烷基、-c2_3亞炔基-c3_7環(huán)烷基、-Cch5亞烷基-NR3a-CV5亞烷基-R3b、-C0-S亞烷 基-O-Cch5亞烷基-R3b、-C1^5亞烷基-S-C^5亞烷基-R313、和-Qh3亞烷基芳基；R3a為H、-C1^6 烷基、-C3_7環(huán)烷基、或-Cch3亞烷基芳基；且R3b為H、-CV6烷基、_C3_7環(huán)烷基、_C2_4烯基、_C2_4 炔基、或芳基；X是-CV12亞烷基_，其中所述亞烷基中的至少一個-CH2-部分 經(jīng)-NR4a-C(O)-或-C (O)-NR4a-部分代替，其中櫨是!1、-0!1、或-CV4烷基；R5 選自-C0_3 亞烷基-SR5a、-C0_3 亞烷基-C (0) NR5bR5c、_C0_3 亞烷基-NR5b-C (0) R5d> -NH-Cch1 亞烷基-P (0) (OR5e) 2、-C0_3 亞烷基-P (0) OR5eR5f, _CQ_2 亞烷基-CHR5g_C00H、_C。_3 亞烷基-C(0)NR5h_CHR5i-C00H、和 _CQ_3 亞烷基-S-SR5j ；R5a 為 H 或-C(O)-R5aa ；R5aa 為-(^6 烷基、-Cch6亞烷基_C3_7環(huán)烷基、-Cch6亞烷基芳基、-Cch6亞烷基雜芳基、-Cch6亞烷基嗎 啉、-CQ_6亞烷基哌嗪-CH3、-CH[N(R5ab)2]-aa (其中aa是氨基酸側(cè)鏈)、_2_吡咯烷、-CQ_6亞 烷基-OR5^-OCch6亞烷基芳基、-C^2亞烷基-OC (0) -C1^6烷基、-C^2亞烷基-OC (0) -Cch6亞烷 基芳基、或-C^2亞烷基-OC (0) -OCh烷基；R5ab獨立為H或-CV6烷基；R5b為H、-OH、-OC (0) R5ba、-CH2COOH, -0-芐基、-吡啶基、或-OC ⑶ NR5bbR5b。R5ba 為 H、-C1^6 烷基、芳基、-OCH2-芳 基、-CH2O-芳基、或-NR5bbR5bc ；R5bb 和 R5bc 獨立為 H 或-C1^4 烷基；R5c 為 H、-C1^6 烷基、 或-C(O)-R5ea ；R5ca為H、-CV6烷基、_C3_7環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；R5為H、-C1^烷基、_CQ_3亞 烷基芳基、-NR5daR5db、-CH2SH、或-O-Cp6烷基；R·和RMb獨立為H或-Ch烷基；R5e為Η、-(ν6 烷基、-C1^3亞烷基芳基、-CV3亞烷基雜芳基、_C3_7環(huán)烷基、-CH (CH3) OC (0) R5ea、 R5ea 是-O-CV6 烷基、-0_C3-7 環(huán)烷基、-NR5ebR5ec、或-CH (NH2) CH2COOCH3 ； R5eb 和 R5ec 獨 立為H、-C1^4烷基、或-C^3亞烷基芳基，或其一起形成-(CH2) 3_6_ ；R5f為H、-C1^4烷基、-CQ_3 亞烷基芳基、-C1^3亞烷基-NR5faR5fb、或-C^3亞烷基(芳基)-Cch3亞烷基-NR5faR5fb ；R5fa和 R5fb獨立為H或-CV4烷基；R5g為H、-CV6烷基、-C^亞烷基芳基、或-CH2-O-(CH2)2-OCH3 ； R5h為H或-CV4烷基；且R5i為Η、-(ν4烷基、或-Cch3亞烷基芳基；且R5j為-C^6烷基、芳基、 或-CH2CH (NH2) COOH ；
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R6 選自-Cp6 烷基、-CH2O (CH2) 20CH3、-C1^6 亞烷基-O-CV6 烷基、亞烷基芳基、_C0_3 亞烷基雜芳基、和-Cch3亞烷基_C3_7環(huán)烷基；且R7是H或與R6 —起形成_C3_8環(huán)烷基；其中-(CH2) r-中的每一 -CH2-基團(tuán)任選地經(jīng)1或2個獨立地選自-(^4烷基和氟的 取代基取代；X中所述亞烷基部分中的每一碳原子任選地經(jīng)一個或一個以上的R4b基團(tuán)取代且X 中的一個-CH2-部分可由選自_C4_8亞環(huán)烷基-、-CR4d = CH-、和-CH = CR4d-的基團(tuán)代替；R4b 為-CQ_5 亞烷基-C00R4。、-C1^6 烷基、-Cch1 亞烷基-C0NH2、-C1^2 亞烷基-OH、-CQ_3 亞烷基 _C3_7 環(huán)烷基、IH-吲哚-3-基、芐基、或羥基芐基；滬為H或-C^4烷基；且R4d為-CH2-噻吩或苯 基；R1、R2、R2 ‘、R3、R4a_4d、和R5—6中的每一烷基和每一芳基任選地經(jīng)1至7個氟原子取 代；Ar中的每一環(huán)和R1、R2、R2'、R3、和R5—6中的每一芳基和雜芳基任選地經(jīng)1至3 個獨立地選自以下的取代基取代-OH、-CV6烷基、-C2_4烯基、-C2_4炔基、-CN、鹵基、-O-CV6 烷基、-S-CV6 烷基、-S(O)-CV6 烷基、-S(O)2-Ch4 烷基、-苯基、-NO2, -NH2, -NH-CV6 烷基、 和烷基)2，其中每一烷基、烯基和炔基任選地經(jīng)1至5個氟原子取代；或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的另一方面涉及包含醫(yī)藥上可接受的載劑和本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物。 所述組合物可任選地含有諸如下述等其它治療劑利尿劑、β ！腎上腺素能受體阻斷劑、鈣 通道阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、AT1受體拮抗劑、腎胰島素殘基溶酶抑制劑、非類固 醇消炎劑、前列腺素、抗脂質(zhì)劑、抗糖尿病劑、抗血栓形成劑、腎素抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽受 體拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/腎胰島素殘基 溶酶抑制劑、加壓素受體拮抗劑、和其組合。因此，在本發(fā)明的再一方面中，醫(yī)藥組合物包含 本發(fā)明化合物、第二治療劑和醫(yī)藥上可接受的載劑。本發(fā)明的另一方面涉及包含本發(fā)明化 合物和第二治療劑的活性藥劑的組合。本發(fā)明化合物可與所述其它藥劑一起或分開調(diào)配。 當(dāng)分開調(diào)配時，可包括醫(yī)藥上可接受的載劑與所述其它藥劑。因此，本發(fā)明的再一方面涉及 醫(yī)藥組合物的組合，所述組合包含第一醫(yī)藥組合物，其包含本發(fā)明化合物和第一醫(yī)藥上可 接受的載劑；和第二醫(yī)藥組合物，其包含第二治療劑和第二醫(yī)藥上可接受的載劑。本發(fā)明還 涉及含有所述醫(yī)藥組合物的試劑盒，例如，其中所述第一和第二醫(yī)藥組合物是分開的醫(yī)藥 組合物。本發(fā)明化合物擁有AT1受體拮抗劑活性和NEP酶抑制活性，且因此預(yù)計可用作治 療劑以治療患有可通過拮抗AT1受體和/或抑制NEP酶來治療的疾病或病況的患者。因此， 本發(fā)明的一個方面涉及一種治療患有可通過拮抗AT1受體和/或抑制NEP酶來治療的疾病 或病況的患者的方法，其包含對患者投與治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的另一方面 涉及一種治療高血壓或心力衰竭的方法，其包含對患者投與治療有效量的本發(fā)明化合物。 本發(fā)明的又一方面涉及一種拮抗哺乳動物中的AT1受體的方法，其包含對所述哺乳動物投 與AT1受體拮抗量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的再一方面涉及一種抑制哺乳動物中的NEP酶 的方法，其包含對所述哺乳動物投與NEP酶抑制量的本發(fā)明化合物。尤其感興趣的本發(fā)明化合物包括那些呈現(xiàn)大于或等于約5. 0的AT1受體結(jié)合抑制常數(shù)(PKi)者；具體來說，是那些PKi大于或等于約6. 0者；在一個實施例中，是那些PKi大于 或等于約7. 0者；更具體來說，是那些PKi大于或等于約8. 0者；且在又一實施例中，是那些 PKi在約8. 0-10.0范圍內(nèi)者。尤其感興趣的化合物還包括那些NEP酶抑制濃度(PlC5tl)大 于或等于約5. 0者；在一個實施例中，那些PlC5tl大于或等于約6. 0者；具體來說，那些PlC5tl 大于或等于約7. 0者；且最具體來說，那些PlC5tl在約7. 0-10. 0范圍內(nèi)者。其它感興趣的 化合物包括那些具有大于或等于約7. 5的AT1受體結(jié)合PKi和大于或等于約7. 0的NEP酶 PIC5O 者。由于本發(fā)明化合物擁有AT1受體拮抗活性和NEP抑制活性，所以所述化合物也可 用作研究工具。因此，本發(fā)明的一個方面涉及使用本發(fā)明化合物作為研究工具的方法，所述 方法包含使用本發(fā)明化合物實施生物學(xué)分析。本發(fā)明化合物也可用于評估新穎化學(xué)化合 物。因此，本發(fā)明的另一方面涉及在生物學(xué)分析中評估測試化合物的方法，其包含(a)使 用測試化合物實施生物學(xué)分析以提供第一分析值；(b)使用本發(fā)明化合物實施生物學(xué)分析 以提供第二分析值；其中步驟(a)在步驟(b)之前、之后或與步驟(b)同時實施；和(c)將 來自步驟(a)的第一分析值與來自步驟(b)的第二分析值進(jìn)行比較。例示性生物學(xué)分析 包括AT1受體結(jié)合分析和NEP酶抑制分析。本發(fā)明的又一方面涉及研究包含AT1受體、NEP 酶、或兩者的生物系統(tǒng)或試樣的方法，所述方法包含(a)使所述生物系統(tǒng)或試樣與本發(fā)明 化合物接觸；和(b)測定由所述化合物引起的對所述生物系統(tǒng)或試樣的影響。本發(fā)明還涉及用于制備本發(fā)明化合物的方法和中間體。在本發(fā)明的一個方面中， 新穎中間體具有式III、IV或V。本發(fā)明的又一方面涉及式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的用途，其用于制造藥 物，尤其用于制造用于治療高血壓或急性失代償性心力衰竭的藥物。本發(fā)明的另一方面涉 及本發(fā)明化合物的用途，其用于在哺乳動物中拮抗AT1受體或抑制NEP酶。本發(fā)明的再一 方面涉及本發(fā)明化合物作為研究工具的用途。本文中揭示本發(fā)明的其它方面和實施例。
具體實施例方式本發(fā)明涉及式I化合物 和其醫(yī)藥上可接受的鹽。本文所用的術(shù)語“本發(fā)明化合物”包括式I所涵蓋的所有化合物，例如式la、lb、 Ic、II、Ila、lib、lie、III、IV、和V中所體現(xiàn)的物質(zhì)，如下文所闡述。另外，本發(fā)明化合物還 可含有若干堿性或酸性基團(tuán)(例如，氨基或羧基)，且因此，所述化合物可作為游離堿、游離 酸或以各種鹽形式存在。所有這些鹽形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。最后，本發(fā)明化合物還 可作為前藥存在。因此，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，除非另有說明，否則在本文中提及 化合物，例如，提及“本發(fā)明化合物”或“式I化合物”包括式I化合物以及所述化合物的醫(yī) 藥上可接受的鹽和前藥。另外，術(shù)語“或其醫(yī)藥上可接受的鹽和/或前藥”意欲包括鹽和溶劑化物的所有排列，例如，前藥的醫(yī)藥上可接受的鹽。此外，式I化合物或其鹽的溶劑化物 也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式I化合物可含有一個或一個以上的手性中心，且因此這些化合物可以各種立體 異構(gòu)體形式制備并使用。因此，除非另有說明，否則本發(fā)明涉及外消旋混合物、純凈立體異 構(gòu)體(即，對應(yīng)異構(gòu)體或非對應(yīng)異構(gòu)體)、富對應(yīng)異構(gòu)體的混合物等。當(dāng)所繪示的化學(xué)結(jié)構(gòu) 無任何立體化學(xué)時，應(yīng)理解，所述結(jié)構(gòu)涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體。因此，例如，術(shù)語“式I 化合物”意欲包括所述化合物的所有可能的立體異構(gòu)體。同樣，當(dāng)本文中顯示或指稱特定立 體異構(gòu)體時，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，除非另有說明，否則較少量其它立體異構(gòu)體可能 存在于本發(fā)明組合物中，條件是組合物整體的效用不會因為所述其它同分異構(gòu)體的存在而 消除。個別對映異構(gòu)體可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的多種方法來獲得，其包括使用適 宜手性固定相或載體的手性色譜；或通過將其以化學(xué)方式轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體，通過常用 手段(例如色譜或重結(jié)晶)分離所述非對映異構(gòu)體，隨后重新產(chǎn)生原來的對映異構(gòu)體。另 外，適當(dāng)時，除非另有說明，否則本發(fā)明化合物的所有順-反或E/Z同分異構(gòu)體(幾何異構(gòu) 體)、互變異構(gòu)體形式和拓?fù)洚悩?gòu)體形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。一個可能的手性中心可能 存在于所述化合物的“X”部分中。例如，手性中心存在于X中經(jīng)諸如-CV6烷基(例如，-CH3) 等R4b基團(tuán)取代的亞烷基部分中的一個碳原子處。此手性中心存在于在下列部分式中由符 號*表示的碳原子處 當(dāng)R6為諸如-CV6烷基(例如-CH2CH(CH3)2)等基團(tuán)且R7為H時，另一可能的手性 中心可能存在于化合物的-CR5R6R7部分中。此手性中心存在于在下式中由符號**表示的 碳原子處 在本發(fā)明的一個實施例中，由符號*和/或**標(biāo)識的碳原子具有(R)構(gòu)型。在此 實施例中，式I化合物在由符號*和/或**標(biāo)識的碳原子處具有(R)構(gòu)型，或富含在此碳原 子處具有(R)構(gòu)型的立體異構(gòu)體形式。在另一實施例中，由符號*和/或**標(biāo)識的碳原子 具有⑶構(gòu)型。在此實施例中，式I化合物在由符號*和/或**標(biāo)識的碳原子處具有⑶ 構(gòu)型，或富含在此碳原子處具有(S)構(gòu)型的立體異構(gòu)體形式。應(yīng)理解，化合物可在*碳原子 和**碳原子兩處具有手性中心。在這些情形中，可存在4種可能的非對映異構(gòu)體。在一些 情形中，為了優(yōu)化本發(fā)明化合物作為(例如)高血壓藥劑的治療活性，可期望由符號*和/ 或**標(biāo)識的碳原子具有特定(R)或⑶構(gòu)型。
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本發(fā)明化合物以及在其合成中所用的那些化合物也可包括經(jīng)同位素標(biāo)記的化合 物，即其中一種或一種以上的原子富含原子量與自然界中發(fā)現(xiàn)的主要原子量不同的原子。 可納入式I化合物中的同位素的實例包括(例如，但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、 36Cl、和 18F。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物擁有AT1受體拮抗活性和NEP酶抑制活性。連同其它性質(zhì)一 起，預(yù)計所述化合物可用作治療諸如高血壓等疾病的治療劑。通過將雙重活性組合于單一 化合物中，可達(dá)成雙重治療，也就是，可使用單活性組份獲得AT1受體拮抗劑活性和NEP酶 抑制活性。由于含有一種活性組份的醫(yī)藥組合物與含有兩種活性組份的醫(yī)藥組合物相比通 常更容易調(diào)配，因此所述單組份組合物具有優(yōu)于含有兩種活性組份的組合物的顯著優(yōu)勢。 另外，還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些化合物對于抑制々1\受體的選擇性優(yōu)于血管緊張素II 2型(AT2) 受體，此是一種可具有治療優(yōu)勢的性質(zhì)。在本文實例中闡釋本文用以指稱本發(fā)明化合物的命名。此命名已利用市售自動命 名軟件(AutoNom software) (MDL，圣萊昂納多(San Leandro)，加利福尼亞(California)) 得到。代表件實施例下列取代基和數(shù)值意欲提供本發(fā)明各方面和實施例的代表性實例。這些代表性數(shù) 值意欲進(jìn)一步定義和說明這些方面和實施例且不意欲排除其它實施例或限制本發(fā)明的范 圍。關(guān)于這一點，除非明確說明，否則在描述特定數(shù)值或取代基為優(yōu)選的時并不意味著以任 何方式將其它數(shù)值或取代基排除在本發(fā)明之外。在一個方面中，本發(fā)明涉及式I化合物 r的值為0、1或2。在一個實施例中，r為1。_(CH2)r_基團(tuán)中的每一-CH2-基團(tuán) 可經(jīng)1或2個獨立選自-Cy烷基(例如，-CH3)和氟的取代基取代。在一個特定實施例中， 所述_ (CH2) r-基團(tuán)未經(jīng)取代；在另一實施例中，-(CH2) r-中的一個或兩個-CH2-基團(tuán)經(jīng)-CV4 烷基取代。Ar表示選自以下的芳基
；和 Ar部分中的每一環(huán)可經(jīng)1至3個獨立選自以下的取代基取代^Ol-CV6烷基、_C2_4 烯基、_c2_4塊基、_cn、商基、《η燒基、-S-C1-S燒基、_s (ο) -Cu燒基、_s (ο) 2_(ν4燒基、-苯 基、-NO2、-NH2、-NH-CV6烷基和-N((V6烷基)2。此外，每一上述烷基、烯基和炔基任選地經(jīng) 1至5個氟原子取代。在一個特定實施例中，Ar部分中的每一環(huán)可經(jīng)1至2個獨立地選自以下的取代 基取代-OH、-C1^4烷基(例如，-CH3)、鹵基(例如，溴、氟、氯、和二氟)、-O-CV4烷基(例 如，-OCH3)、和-苯基。例示性經(jīng)取代Ar部分包括尤其感興趣的是其中Ar經(jīng)1或2鹵原子取代的實施例。應(yīng)了解，繪示成
的Ar結(jié)構(gòu)代表‘ Il
sR'
和
在一個特定實施例中，Ar是選自以下的芳基 Rla部分為H、-C^6烷基、-C"亞烷基芳基、-C^3亞烷基雜芳基、_C3_7環(huán)烷基、-CH (C1^4 烷基)OC (0) Rlaa、-CQ_6亞烷基嗎啉、 Rlaa 是-O-Ch 烷基、-0_C3_7 環(huán)烷基、-NRlabRla。、或-CH(NH2) CH2C00CH3。Rlab 和 Rlac 獨 立地選自H、-CV6烷基、和芐基，或其一起形成-(CH2) 3-6-οRlb 部分是 Rle 或-NHC(O) Rle。Rle 基團(tuán)是-(^6 烷基、-Cch6 亞烷基-O-Rlea、-C^5 亞烷 基-NRlebRlec^-CV4亞烷基芳基或-Cch4亞烷基雜芳基。Rlea部分是Η、-(ν6烷基、或-CV6亞烷 基-O-CV6烷基。Rleb和Rlee基團(tuán)獨立地選自H和-Cp6烷基，或其一起形成-(CH2) 2-0- (CH2) 2 -或-(CH2) 2-N[C (0) CH3] - (CH2) 2_。Rld 部分是 H、Rlc、_C (0) Rlc、或-C (0) NHRlc。Rle 基團(tuán)是 C1^4 烷基或芳基。R1中的每一烷基和每一芳基任選地經(jīng)1至7個氟原子取代。另外，術(shù)語“烷基” 意欲包括二價亞烷基，例如，那些在(例如)-CV3亞烷基芳基和-Cp3亞烷基雜芳基中存 在者。另外，R1中可能存在的每一芳基和雜芳基可經(jīng)1個至3個-OH、-C1^6烷基、-C2_4烯 基、_C2_4 塊基、-CN> 商基、-O-C1-S 燒基、-S-C1-S 燒基、_S (0) -C1^ 燒基、_S (0) 2-CH 燒基、_ 苯 基、-NOy-NHy-NH-Cn烷基、或-N和_6烷基)2取代。而且，上述烷基、烯基和炔基中的每一 者可經(jīng)1個至5個氟原子取代。應(yīng)理解，當(dāng)提及R1中的“每一烷基”、“每一芳基”和“每一 雜芳基”基團(tuán)時，所述術(shù)語還包括Rla至Rle部分中可能存在的任何烷基、芳基和雜芳基。在一個實施例中，R1為-COORla且Rla為H。在另一實施例中，R1為-COORla且Rla 為-CV6 烷基，其實例包括-CH3、-CH2CH3、- (CH2) 2CH3、_ (CH2) 2_CF3、-CH2CH (CH3) 2、-CH (CH3) 2、-CH (CH3) -CF3> -CH (CH2F) 2、-C (CH3) 3、_ (CH2) 3CH3、和-(CH2) 2_CF2CF3。因此，R1 的實例包括-C (0) OCH3、-COOCH2CH3、-C (0) 0 (CH2) 2CH3、-C (0) OCH2CH (CH3) 2、-C (0) 0 (CH2) 3CH3 等。
°和 0
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在一個實施例中，R1為-COORla,且Rla為-(^3亞烷基芳基，例如可經(jīng)取代的芐基， 例如氯芐基、氟芐基、二氟芐基、-芐基-CH3、-芐基-CF3和-芐基-0CF3。因此，R1的實例 包括-C (O)OCH2-芐基、 在一個實施例中，R1是-COORla且Rla是-(^3亞烷基雜芳基，其實例包括-CH2-吡 啶基。在一個實施例中，R1是-COORla且Rla是-C3_7環(huán)烷基，其實例包括環(huán)戊基。在又一實施例中，R1是-COORla 且 Rla 是-CH (C1^4 烷基)OC (0) Rlaa,其中 Rlaa 是-O-C1-S 烷基、-0-C3_7 環(huán)烷基、-NRlabRlac,或-CH(NH2) CH2COOCH3O Rlab 和 Rlac 獨立地選 自H、-C1^6烷基、和芐基，或其一起形成-(CH2) 3-6-。-O-Cp6烷基的實例包括-O-CH2CH3 和-O-CH(CH3)215例示性-0-C3_7環(huán)烷基包括-0-環(huán)己基。因此，R1的實例包括-C(O)OCH(CH3) OC (0) -O-CH2CH3、-C (0) OCH (CH3) OC (0) -O-CH (CH3) 2、和-C (0) OCH (CH3) OC (0) -0-環(huán)己基。在一個實施例中，R1是-COORla且Rla是-Cch6亞烷基嗎啉，其實例包括-(CH2) 2_嗎
啉和-(CH2)3-嗎啉。在另一實施例中，RlaS 在一個實施例中，R1是-NHSO2Rlb且Rlb是Rle。Rle基團(tuán)是-(^6烷基、-CQ_6亞烷
基-O-Rle^-CV5亞烷基-NRlebRlee、-CQ_4亞烷基芳基或-CQ_4亞烷基雜芳基。Rlca部分是Η、-(ν6 烷基、或-Cp6亞烷基-O-C^6烷基。Rleb和Rlee基團(tuán)獨立地選自H和-Cp6烷基，或其一起形 成-(CH2) 2-0- (CH2) 2-或-(CH2) 2-N[C (0) CH3] _ (CH2) 2_。在一個實施例中，Rlc 是-(^6 烷基，以 使得例示性R1基團(tuán)包括-NHSO2-CH3和經(jīng)氟取代的基團(tuán)，即-NHSO2-CF3t5在另一實施例中，Rlc 是-Cch4亞烷基芳基，以使得例示性R1基團(tuán)包括-NHSO2-苯基。在另一實施例中，Rle是-Cch4 亞烷基雜芳基，以使得例示性R1基團(tuán)包括-NHS02-4，5- 二甲基異噁唑-3-基。在另一實施例中，R1是-NHSO2Rlb且Rlb是-NHC(0) R1。，其中R1。如上文所定義。在 一特定實施例中，R1是-NHSO2Rlb, Rlb是-NHC (0) Rlc,且R1。是-(^6烷基或-Cch4亞烷基芳基。在一個實施例中，R1是-SO2NHRld且Rld是H。在另一實施例中，R1是-SO2NHRld且 Rld是爐％其中Rle如上文所定義。在特定實施例中，!^是義㈣烷基或-C。_4亞烷基芳基。當(dāng) Rlc是-CV6烷基時，例示性R1基團(tuán)包括經(jīng)氟取代的基團(tuán)-SO2NH-CF3、-SO2NH-CHF2、-SO2NH-CF2 CH2F 和-SO2NH-CF2CF2CF3。在另一實施例中，R1是-SO2NHRld且Rld是-C(O)Rle,其中R1。如上文所定義。在 特定實施例中，櫨是-CV6烷基或-Cch4亞烷基芳基。當(dāng)儼是-Cu烷基時，例示性R1基 團(tuán)包括-SO2NHC (0) CH3 和-SO2NHC (0) (CH2) 2CH3。當(dāng) Rlc 是 _C0_6 亞烷基-O-Rlca 且 Rlca 是 H 時，例示性 R1 基團(tuán)包括-SO2NHC (0) CH2OH、-SO2NHC (0) CH (CH3) OH、和-SO2NHC (0) C (CH3) 20H。 當(dāng)Rle是-CQ_6亞烷基-O-Rlra且Rlra是-C^6烷基時，例示性R1基團(tuán)包括-SO2NHC(O)CH2-O-CH3、-SO2NHC (0) -0_CH3、和-SO2NHC (0) -O-CH2CH30 當(dāng) Rlc 是-Cch6 亞烷基-O-Rlca 且 Rlca 是-CV6亞烷基-O-Cp6烷基時，例示性R1基團(tuán)包括-SO2NHC(0) CH2-O-(CH2)2-0_CH3。當(dāng)Rle 是-Ch 亞烷基-NRlebRlee 時，例示性 R1 基團(tuán)包括-SO2NHC (0) CH2N (CH3) 2、-SO2NHC (0) CH2-NH2, 和-SO2NHC (O)-CH (CH3)-NH2。當(dāng) R1。是-C1^ 亞烷基-NRlebRlcx 時，另一實施例是其中 Rleb 和 Rlcc 一起形成-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-者。所述例示性 R1 基團(tuán)包 括
在另一實施例中，R1是-SO2NHRld且Rld是-C(0)NHRle,其中Rle如上文所定義。在 特定實施例中，儼是-CV6烷基或-C。_4亞烷基芳基。當(dāng)儼是-CV6烷基時，例示性R1基團(tuán) 包括-SO2NHC (0) NH-CH2CH3 和-SO2NHC (0) NH- (CH2) 2CH3。當(dāng) Rle 是-CQ_4 亞烷基芳基時，例示性 R1基團(tuán)包括-SO2NHC(O)NH-苯基。在再一實施例中，R1是-S020H。在一個實施例中，R1為_P(0) (OH)20在再一實施 例中，R1為-CN。在另一實施例中，R1是-C(0)NH-SO2Rle,其中Rle如上文所定義。在特定實施例中， Rlc是-CV6烷基或-Cch4亞烷基芳基。當(dāng)Rlc;是-C^6烷基時，例示性R1基團(tuán)包括-C (0) -NH-S O2-CH3、-C (0) -NH-SO2-CH2CH3 和經(jīng)氟取代的-C (0) -NH-SO2-CF3 基團(tuán)。在另一實施例中，R1是-OCH (Rle)-COOH,其中Rle是-C1^烷基或芳基。所述R1基團(tuán) 的實例包括-OCH (CH3) -COOH 和-O-CH (苯基)-C00H。在一個特定實施例中，R1選自-COORla和四唑-5-基。在另一實施例中，R1是-COORla 且Rla是11或-C^6烷基。η的值為0、1、2或3。在一個實施例中，η為0。在另一實施例中，η為1。每一 R2獨立地選自鹵基、-N02、-C1^6烷基、_C2_6烯基、_C3_7環(huán)烷基、-CN、-C(O) R2a>-c0_5亞烷基-OR21^-Cch5亞烷基-NR2eR2t^-CV3亞烷基芳基和亞烷基雜芳基。R2a部分 為 H、-CV6 烷基、-C3_7 環(huán)烷基、-OR2b 或-NR2eR2d。R2b 選自 H、-C1^6 烷基、_C3_7 環(huán)烷基、和-Cch1 亞烷基芳基；且R2e和R2d獨立地選自H、-C1^4烷基和-Cch1亞烷基芳基。在一個特定實施例中，R2為鹵基，例如氯。在又一實施例中，R2為-CV6烷基(例 如-CH3)和經(jīng)氟取代的烷基(例如-CH2F和-CF3)。在另一實施例中，R2為-Cch5亞烷基-OR2 且R2b為H ；—個所述R2基團(tuán)為_CH20H。R2'部分可為H或如上文針對R2所定義的部分，S卩，選自鹵基、-N02、-CV6燒 基、-c2_6 烯基、-c3_7 環(huán)烷基、-CN、-C (0) R2\ -c。_5 亞烷基-0R2b、-c。_5 亞烷基-NR2cR2d、-C。_3 亞 燒基芳基和-Cch3亞烷基雜芳基。在一個特定實施例中，R2'為H。在另一實施例中，R2' 為-C (0) R2a且R2a為-CV6烷基，例如-CH30R2和R2'中的每一烷基和每一芳基任選地經(jīng)1至7個氟原子取代。應(yīng)理解，當(dāng)提 及R2或R2'中的“烷基”時，所述術(shù)語包括可能存在于R2a、R2b、R2。和R2d部分中的任何烷基。 另外，在R2和R2'中(例如，在_C。_3亞烷基芳基和_(。_3亞烷基雜芳基中)的每一芳基和雜芳基可經(jīng)1至3個-OH、-C1^6烷基、_C2_4烯基、-C2_4炔基、-CN、鹵基、-O-CV6烷基、烷 基、-S (0) -C1^6 烷基、-S (0) 烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-CV6 烷基、或 _N (C1^6 烷基)2 基 團(tuán)取代。而且，上述烷基、烯基和炔基中的每一者可經(jīng)1至5個氟原子取代。應(yīng)理解，當(dāng)提 及R2或R2'中的“芳基”或“雜芳基”時，所述術(shù)語包括可能存在于R2a、R2b、R2。和R2d部分中 的任何芳基或雜芳基。R3選自-Chq烷基、-C2_1Q烯基、_C3_1Q炔基、-C0_3亞烷基-C3_7環(huán)烷基、-c2_3亞烯 基-C3_7環(huán)烷基、-c2_3亞炔基-c3_7環(huán)烷基、-Cch5亞烷基-NR3a-CV5亞烷基-R3b、-C0-S亞烷 基-O-Cch5亞烷基-R3b、-C1^5亞烷基-S-C^5亞烷基-R3b、和-Qh3亞烷基芳基(例如，-Cch1亞 烷基芳基，例如苯基和芐基)。R3a部分為Η、-(^6烷基、_C3_7環(huán)烷基、或-Cch3亞烷基芳基(例 如，-Cch1亞烷基芳基，例如苯基和芐基)。R3b是H、-CV6烷基、-C3_7環(huán)烷基、_C2_4烯基、-C2_4 炔基、或芳基(例如，苯基)。另外，R3中的每一烷基和每一芳基任選地經(jīng)1至7個氟原子取代，其中術(shù)語“烷 基”意欲包括二價亞烷基，例如-Cch3亞烷基_C3_7環(huán)烷基和-Cch3亞烷基芳基中所存在者。R3 中(例如，在-CQ_3亞烷基芳基或芳基中)的每一芳基可經(jīng)1至3個-0Η、-(ν6烷基、_C2_4烯 基、_C2_4 塊基、-CN> 商基、-O-C1-S 燒基、-S-C1-S 燒基、_S (0) -C1^ 燒基、_S (0) 2-CH 燒基、_ 苯 基、-NOy-NHy-NH-Cn烷基、或-N和_6烷基)2取代。而且，上述烷基、烯基和炔基中的每一 者可經(jīng)1至5個氟原子取代。應(yīng)理解，當(dāng)提及R3中的“每一烷基”和“每一芳基”基團(tuán)時，所 述術(shù)語還包括可能存在于R3a和R3b部分中的任何烷基和芳基。在一個實施例中，R3是任選地經(jīng)1至7個氟原子取代的-C1,烷基。在另一實施 例中，R3為_C2_7烷基；且在又一實施例中，R3為_C3_5烷基。所述R3基團(tuán)的實例包括-CH3、-CF3、-CH2CH3、- (CH2) 2CH3、- (CH2) 3CH3、-CH2-CH (CH3) 2、-CH2-CH (CH3) CH2CH3、- (CH2) 2_CH (CH3) 2、-C H (CH2CH3)2、和-(CH2) 4CH3。在另一實施例中，R3是-C2_1(1烯基，例如，-CH2CH = CHCH3。在又一實施例中，R3 是-C3_1Q 炔基，例如，-CH2C = CCH3。在另一實施例中，R3是-Cch3亞烷基_C3_7環(huán)烷基，例如-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丙基、環(huán) 戊基、-CH2-環(huán)戊基、-(CH2)2-環(huán)戊基、和-CH2-環(huán)己基。在特定實施例中，R3是-Cch1亞烷 基_C3_5環(huán)烷基。在一個實施例中，R3是_C2_3亞烯基-C3_7環(huán)烷基，例如-CH2CH = CH-環(huán)戊 基；且在另一實施例中，R3為_C2_3亞炔基-C3_7環(huán)烷基，例如-CH2C = C-環(huán)戊基。在又一實施例中，R3是-Cch5亞烷基-NR3a-CV5亞烷基-儼。在一個特定實施例中， R3a 是 H 且 R3b 是-Cp6 烷基。所述 R3 基團(tuán)的實例包括-NHCH2CH3、-NHCH(CH3) 2、-NH(CH2) 2CH3、 -NH (CH2) 3CH3、-NHCH (CH3) CH2CH3、-NH (CH2) 4CH3、和-NH (CH2) 5CH3。在另一實施例中，R3是-cQ_5亞烷基-O-Ch5亞烷基-R3b。在一個特定實施例中，R3b 選自H、-CV6烷基和芳基。所述R3基團(tuán)的實例包括-0CH3、-OCH2CH3、-OCH (CH3) 2、-0 (CH2) 2CH3、-0 (CH2) 3CH3、-OCH2CH (CH3) 2、-0-苯基、和-0-芐基。在另一實施例中，R3 是-CQ_5 亞烷基-0_C。_5 亞烷基_R3b，其中R3b是-C^6烷基，且在另一實施例中，R3是-O-C^5烷基。在另一實施例中，R3是-C^5亞烷基-S-C^5亞烷基-R3b,且在一個特定實施例中儼 是H，例如，當(dāng)R3是-CH2-S-CH2CH3時。在另一實施例中，R3是-Cch3亞烷基芳基，例如，苯基、 節(jié)基、禾口 -(CH2)2-苯基。X是-CV12亞烷基-，其中所述亞烷基中的至少一個-CH2-部分由-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替。因此，X可為-C1亞烷基-,-C1亞烷基-、_C2亞烷 基_、-C3亞烷基_、-C4亞烷基_、-C5亞烷基_、-C6亞烷基_、-C7亞烷基_、-C8亞烷基、-C9 亞烷基_、-C10亞烷基-、-C11亞烷基_、或-C12亞烷基_，其中至少一個-CH2-部分經(jīng)代替。 R4a選自Η、-0Η、和-CV4烷基。在一個實施例中，R4a為H。所述-Ch2亞烷基-部分中的每一 碳原子可經(jīng)一個或一個以上的R4b基團(tuán)取代。1 413選自-Cch5亞烷基-C00R4。、-C^6烷基、-Cch1 亞烷基-CONHp-CV2亞烷基-OH、-Cch3亞烷基-C3_7環(huán)烷基、IH-吲哚-3-基、芐基、和羥基芐 基，其中R4c^H或-CV4烷基。在一個實施例中，-CV12亞烷基-中的碳原子未經(jīng)基團(tuán)取代，即，其中沒有R4b基團(tuán)。 在另一實施例中，一個碳原子經(jīng)一個R4b基團(tuán)取代；且在另一實施例中，1或2個碳原子經(jīng)一 或兩個R4b基團(tuán)取代。在一個實施例中，R4b為-Cch5亞烷基-C00R4%其中滬為H或-C^4烷 基。所述R4b基團(tuán)的實例包括-C00H、-CH2COOH, -(CH2)2COOHjn CH2C00CH3。在另一實施例 中，R4b為-CV6烷基，例如-CH3或-CH(CH3)2。在一個實施例中，R4b為-Cch1亞烷基-CONH2，例 如-CH2-CONH2或-(CH2)2-C0NH2。在又一實施例中，R4b為-C1^亞烷基-0H，例如CH2_0H。在 一個實施例中，R4為IH-吲哚-3-基、芐基、或羥基芐基。另夕卜，X中的一個-CH2-部分可經(jīng)選自-c4_8亞環(huán)烷基_、-CR4d = CH-和-CH = CR4d-的基團(tuán)代替。R4d選自-CH2-噻吩和苯基。在一個實施例中，沒有-CH2-部分經(jīng)如此代 替。在另一實施例中，X中的一個-CH2-部分由-C4_8亞環(huán)烷基-(例如，亞環(huán)己基)代替。在 另一實施例中，一個-CH2-部分由-CH = CR4d-代替，其中R4d是-CH2-噻吩，例如，-CH2-噻 吩-2-基。R4\ R4\ R4c和R4d中的每一烷基和每一芳基可經(jīng)1至7個氟原子取代，且術(shù)語“烷 基”意欲包括二價亞烷基，例如，那些存在于(例如)-Cch5亞烷基-COOR4e中的二價亞烷基。 應(yīng)注意，R4b基團(tuán)，即-Cch3亞烷基-C3_7環(huán)烷基部分意欲包括通過一個鍵鏈接到所述X-Cp12亞 烷基鏈的_C3_7環(huán)烷基以及直接連接到所述鏈的C3_7環(huán)烷基，如下所示 在一個實施例中，1至4個-CH2-部分由-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部分代替；且在 另一實施例中，一個-CH2-部分經(jīng)代替，其實例包括-C (0) NH-,-NHC (0)-、和-CH2-NHC (0)-。 在一個實施例中，X為-C^6亞烷基-且1至4個-CH2-部分由-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部 分代替；且在另一實施例中，X為-Ch亞烷基-且1或2個-CH2-部分經(jīng)代替。在一個實施 例中，X為-CV2亞烷基-且一個-CH2-部分經(jīng)代替。在另一實施例中，X為-C1亞烷基-且 一個-CH2-部分經(jīng)代替，即 X 為-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-,例如-C (0) -ΝΗ-。當(dāng)-(^12 亞烷 基中的一個以上的-CH2-部分經(jīng)-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部分代替時，經(jīng)代替部分可相 鄰或不相鄰。在一個特定實施例中，所述經(jīng)代替部分相鄰。例示性X基團(tuán)包括以下繪示實 例者其中一個或一個以上的-CH2-部分經(jīng)-NR4a-C(O)-或-C(O)-NR4a-部分代替的實例；其 中若干-CH2-部分經(jīng)選自_C4_8亞環(huán)烷基-、-CR4d = CH-和-CH = CR4d-的基團(tuán)代替的實例； 和其中-Ch2亞烷基-基團(tuán)中的碳原子經(jīng)一個或一個以上的R4b基團(tuán)代替的實例其中一個-CH2-部分經(jīng)代替的-C1亞烷基--C(O)NH-
-NHC (0)-其中一個-CH2-部分經(jīng)代替的-C2亞烷基--CH2-NHC (0)--C (0) NH-CH2--CH2-C (0) NH--CH [CH (CH3)2]-C (O)NH--CH(C00H)-NHC(0)--CH (CH2COOH)-NHC(O)--CH [ (CH2)2COOH]-NHC(O)--CH (CH2COOCH3)-NHC(O)--CH(CH3) -NHC (0)--CH(CH(CH3)2)-NHC(O)--CH (CH2-CONH2)-NHC(O)--CH [ (CH2)2-CONH2]-NHC(O)--CH(CH2-OH)-NHC(O)--CH (芐基)-NHC(O)--CH (4-羥基芐基)-NHC (0)--CH(1H-吲哚-3-基)-NHC (0)-其中兩個-CH2-部分經(jīng)代替的-C2亞烷基--C(O)NH-NHC(O)--CH = C (-CH2-噻吩-2-基)-C (0) NH-其中一個-CH2-部分經(jīng)代替的-C3亞烷基--(CH2)2-NHC(O)--(CH2)2-C(O)NH--CH(CH3) -CH2-NHC (0)--CH [CH (CH3) J-CH2-NHC (0)--CH (COOH)-CH2-NHC (0)--CH2-CH (COOH)-NHC(O)--CH2-C (CH3) 2-NHC (0)-其中兩個-CH2-部分經(jīng)代替的-C3亞烷基--NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中一個-CH2-部分經(jīng)代替的-C4亞烷基--(CH2)3-NHC(O)--C (O)NH-CH2-CH (COOH)-CH2-其中兩個-CH2-部分經(jīng)代替的-C4亞烷基--C (0) NH-CH (芐基)-CH2-NHC (0)--C (0) NH-CH (芐基)-CH2-C (0) NH--CH2-NHC(0)-CH2-NHC(0)--CH (芐基)-NHC (0) -CH2-NHC (0)-
-CH(1H-吲哚-3-基)-NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中三個-CH2-部分經(jīng)代替的-C4亞烷基--CH2-NHC (0)-亞環(huán)己基-NHC (0)--CH2-N (OH) C (0)-亞環(huán)己基-NHC (0)-其中兩個-CH2-部分經(jīng)代替的-C5亞烷基--CH2-NHC (0) -CH2-CH (COOH) -NHC (0)--CH2-NHC (0) - (CH2) 2_NHC (0)--C (0) NH- (CH2) 2~C (0) N (OH) -CH2--C (0) NH- (CH2) 2_CH (COOH) -NHC (0)--CH (COOH) -CH2-NHC (0) -CH2-NHC (0)-- (CH2) 2-NHC (0)-亞環(huán)己基-NHC (0)--CH2-CH (COOH) -NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中兩個-CH2-部分經(jīng)代替的-C6亞烷基--C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)--CH2-NHC (0) - (CH2) 2_CH (COOH) -NHC (0)--C (0) NH- (CH2) 3_CH (COOH) -NHC (0)-其中三個-CH2-部分經(jīng)代替的-C6亞烷基--C (0) NH- (CH2) 2_NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中四個-CH2-部分經(jīng)代替的-C6亞烷基_ :-C (0) NH- (CH2) 2_NHC (0)-亞環(huán)己基-NHC (0)-其中兩個-CH2-部分經(jīng)代替的-C7亞烷基--CH2-NHC (0) - (CH2) 4_NHC (0)--C (0) NH- (CH2) 4_CH (COOH) -NHC (0)-其中三個-CH2-部分經(jīng)代替的-C7亞烷基--CH [CH (CH3) 2] -C (0) NH- (CH2) 2_NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中四個-CH2-部分經(jīng)代替的-C7亞烷基--CH2-NHC (0) - (CH2) 2_NHC (0)-亞環(huán)己基-NHC (0)--CH2-C (0) NH- (CH2) 2_NHC (0)-亞環(huán)己基-NHC (0)-其中三個-CH2-部分經(jīng)代替的-C8亞烷基--C (0) NH- (CH2) 4_NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中四個-CH2-部分經(jīng)代替的-C8亞烷基--C (0) NH- (CH2) 4_NHC (0)-亞環(huán)己基-NHC (0)-其中兩個-CH2-部分經(jīng)代替的-C9亞烷基--CH2-NHC (0) - (CH2) 6_NHC (0)-其中四個-CH2-部分經(jīng)代替的-C9亞烷基--CH2-NHC (0) - (CH2) 4_NHC (0)-亞環(huán)己基-NHC (0)-其中四個-CH2-部分經(jīng)代替的-Cltl亞烷基-:-C (0) NH- (CH2) 6_NHC (0)-亞環(huán)己基-NHC (0)-其中三個-CH2-部分經(jīng)代替的-C11亞烷基-
-CH (CH (CH3) 2) -C (0) NH- (CH2) 6_NHC (0) -CH2-NHC (0)-其中四個-CH2-部分經(jīng)代替的-C11亞烷基--CH2-NHC (0) - (CH2) 6_NHC (0)-亞環(huán)己基-NHC (0)-在一個特定實施例中，X為-Cp6亞烷基_，其中1或2個-CH2-部分 經(jīng)-NHC (0)-或-C (0) NH-代替，且在另一實施例中，X為-Ch亞烷基-，其中1或2個-CH2-部 分經(jīng)代替。在另一實施例中，X選自-C (0) NH-、-NHC (0)-、和-CH2-NHC (0)-。在再一實施例 中，X 是-C(0)NH-。R5 選自-c0_3 亞烷基-SR5a、-c0_3 亞烷基-C (0) NR5bR5c、_C0_3 亞烷基-NR5b-C (0) R5d> -NH-Cch1 亞烷基-P (0) (OR5e) 2、-C0_3 亞烷基-P (0) OR5eR5f, _CQ_2 亞烷基-CHR5g_C00H、_C。_3 亞烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOHdP -Cch3亞烷基_S_SR5j。R5中的每一烷基和每一芳基任選 地經(jīng)1至7個氟原子取代，其中術(shù)語“烷基”意欲包括二價亞烷基，例如，那些存在于(例 如)-CQ_3亞烷基-SR5a和-CQ_3亞烷基-P (0) OR5eR5f中者。R5中的每一芳基和雜芳基可經(jīng)1至 3 個-OH、-C1^6 烷基、-C2_4 烯基、-C2_4 炔基、-CN、鹵基、-O-Cp6 烷基、-S-CV6 烷基、-S (0) -C1^6 烷基、-S(O)2-Ch烷基、"苯基、-NO2、-NH2、-NH-C1^6烷基、或-Ν((^_6烷基)2取代。而且，上 述烷基、烯基和炔基中的每一者可經(jīng)1至5個氟原子取代。應(yīng)理解，當(dāng)提及R5中的“每一烷 基”、“每一芳基”和“每一雜芳基”基團(tuán)時，所述術(shù)語還包括可存于R5a-5j、R5aa、R5ab、R5ba、R5bb、 R5bc, R5c\ R5da、R5db、R5e\ R5e\ R5ec, R5fa、和R5fb部分中的任何烷基、芳基和雜芳基。在一個實施例中，R5是-CQ_3亞烷基-SR5a。R5a是H或-C (0) -R5aa。R5aa基團(tuán)是-(^6 烷基、-Cch6亞烷基_C3_7環(huán)烷基、-Cch6亞烷基芳基、-Cch6亞烷基雜芳基、-Cch6亞烷基嗎 啉、-CQ_6亞烷基哌嗪-CH3、-CH[N(R5ab)2]-aa (其中aa是氨基酸側(cè)鏈)、_2_吡咯烷、-CQ_6亞 烷基-0R5ab、-OCch6亞烷基芳基、-C1^2亞烷基-OC(O)-Ch烷基、"Ci-2亞烷基-OC(O)-Cch6亞 烷基芳基、或-C^2亞烷基-OC(O)-OCh烷基。R5ab基團(tuán)獨立為H或-Cp6烷基。在一個具體 實施例中，R5a是H，例如，R5可為-SH或-CH2SH。在另一實施例中，R5a是-C (O)-R5aa，且R5aa 是-CV6 烷基。例示性-(^_6烷基包括-013、-012013、-01(013)2、-((013)3、和-CH2CH(CH3) 2。因 此，R5 的實例包括-SC (0) CH3^-CH2SC (0) CH3^-CH2SC (0) CH2CH3^-CH2SC (0) CH(CH3) 2、-CH2SC (0) C (CH3) 3、和-CH2SC (0) CH2CH (CH3) 2。在一個實施例中，R5a 選自 H 和-C (0) -C1^6 烷基。 在一個實施例中，R5為-CQ_3亞烷基-SR5a，其中R5a為-C (0) -R5aa,且R5aa為-CQ_6亞烷 基-C3_7環(huán)烷基。例示性C3_7環(huán)烷基包括環(huán)戊基和環(huán)己基。因此，R5的實例包括-CH2SC (0)-環(huán) 戊基、-CH2SC(O)-環(huán)己基、和-CH2SC(O)-CH2-環(huán)戊基。在另一實施例中，R5為-CQ_3亞烷 基-SR5a，其中R5a為-C (0) -R5aa,且R5aa為-Cch6亞烷基芳基。在一個具體實施例中，芳基任選 地經(jīng)1至3個取代基(例如，-O-CV6烷基)取代。例示性芳基包括苯基和_苯基-OCH3。因 此，R5的實例包括-CH2SC(0)-苯基和-CH2SC(0)-苯基_0CH3。在又一實施例中，R5為_CQ_3 亞烷基-SR5a,其中R5a為-C(O)-R5aa,且R5aa為-Cch6亞烷基雜芳基。例示性雜芳基包括呋 喃基、噻吩基和吡啶基。因此，R5的實例包括-CH2SC (0) -2-吡啶、-CH2SC (0) -3-吡啶、 和-CH2SC(O) -4-吡啶。在另一實施例中，為-CQ_3亞烷基-SR5a，其中R5a為-C (0) -R5aa,且R5aa為-CQ_6亞烷 基嗎啉
更具體來說，是-C (0) -C1^3亞烷基嗎啉。因此，R5的實例包括-CH2S-C (0) CH2-嗎啉 和-CH2S-C (0) (CH2) 2-嗎啉。在另一實施例中，R5為-CQ_3亞烷基-SR5a，其中R5a為-C (0) -R5aa, 且R5aa為-CQ_6亞烷基哌嗪_CH3。因此，R5的實例包括-CH2S-C (0) (CH2) 2_哌嗪_CH3。在一個實施例中，R5是-C0_3亞烷基-SR5a,其中R5a是-C(O)-R5aa,且R5aa 是-CH[N(R5ab)2]-aa，其中aa是氨基酸側(cè)鏈。例如，氨基酸側(cè)鏈可為-CH(CH3)2、纈氨酸側(cè) 鏈、-CH2CH(CH3)2 (亮氨酸側(cè)鏈)、-CH(CH3) CH2CH3 (異亮氨酸側(cè)鏈)、-CH2COOH(天冬氨酸 側(cè)鏈)、-(CH2)2C00H(谷氨酸側(cè)鏈)、-CH(OH) (CH3)(蘇氨酸側(cè)鏈)、_芐基(苯丙氨酸側(cè) 鏈)、-4-羥基芐基(酪氨酸側(cè)鏈)、和-(CH2) 2SCH3 (甲硫氨酸側(cè)鏈)。因此，R5的實例包括 -CH2S-C (0) -CH (NH2) -CH (CH3) 2、-CH2SC (0) CH (NH2) -CH2CH (CH3) 2、-CH2SC (0) CH (NH2) -CH (CH3) CH2CH3、-CH2SC (0) CH (NH2) -CH2COOH, -CH2SC (0) CH (NH2) - (CH2) 2C00H、-CH2SC(O) CH(NH2)-CH(OH) (CH3)、-CH2SC (O)-CH(NH2)-芐基、-CH2SC (O)CH(NH2)-4-羥基芐基、 和-CH2SC (0) CH (NH2) - (CH2) 2SCH3。在又一實施例中，R5為-CQ_3亞烷基-SR5a,其中R5a為-C (0) -R5aa,且R5aa為_2_吡
咯烷 因此，R5的一個實例是-CH2S-C(0) _2_吡咯烷。在又一實施例中，R5為-CQ_3亞烷基-SR5a，其中R5a為-C (0) -R5aa,且R5aa為-CQ_6亞烷 基-OR5ab。在一個實施例中，R5ab是H以使得R5a為-C (0) -CQ_6亞烷基-0H。在另一實施例中，R5ab 是-CV6烷基以使得R5a為-C (0) -CQ_6亞烷基-O-Cp6烷基，例如，R5可為-CH2SC (0) -0Ch2CH3。 在又一實施例中，R5為-CQ_3亞烷基-SR5a，其中R5a為-C(O)-R5aa,且R5aa為-OCch6亞烷基芳 基。在又一實施例中，R5為-CQ_3亞烷基-SR5a，其中R5a為-C(O)-R5aa,且R5aa為-(^2亞烷 基-OC (0) -C1^6烷基；且在另一實施例中，R5為-CQ_3亞烷基-SR5a，其中R5a為-C (0) -R5aa,且 R5aa為-C^2亞烷基-OC (0) -CQ_6亞烷基芳基；且在再一實施例中，R5為-CQ_3亞烷基-SR5a,其中 R5a 為-C (0) -R5aa,且 R5aa 為-O-Cp2 亞烷基-OC (0) -OC1^6 烷基，例如 R5 為-CH2SC (0) O-CH (CH3) OC (0) OCH (CH3) 2。在一個實施例中，R5是-CQ_3亞烷基-C (0) NR5bR5e。所述R5b部分是H、-OH、-OC (0) R5b\-CH2COOH^-O-芐基、-吡啶基、或-OC (S) NR5bbR5be。R5ba 是 H、-C1^ 烷基、芳基、-OCH2-芳基 (例如，-OCH2-苯基)、-CH2O-芳基(例如，-CH2O-苯基)、或-NR5bbR5te。所述R5bb和R5b。部分 獨立地選自H和-C^4烷基。在一個實施例中，R5b是-OH或-OC (0) R5ba，其中-R5ba是-(^6烷 基。R5e為H、-C^6烷基或-C(O) -R5ea,其中R5ea為H、-C^6烷基、_C3_7環(huán)烷基、芳基、或雜芳基。 在一個實施例中，R5為-C°_3亞烷基-C (0) NR5bR5c且R5。為H。在一個具體實施例中，R5為-CQ_3 亞烷基-C (0) NR5bR5c,其中 R5b 為-OH 且 R5e 為 H，例如，R5 可為-C (0) N (OH) H 或-CH2C (0) N (OH) H。在另一實施例中，R5 為-CQ_3 亞烷基-C(0)NR5bR5。，其中 R5b 為-OC(O)R5ba, R5ba 為-(^6 烷基，且 R5。為 H。因此，R5 的實例包括-C (O)N
H 和-C (O)N
H。在再 一實施例中，R5為-CQ_3亞烷基-C (0) NR5bR5c,且R5b和R5e 二者均為H，例如，R5可為-C (0) NH2。 在又一實施例中，R5為-Cch3亞烷基-C(0)NR5bR5。，其中R5b為-OC(0) R5ba, R5ba為-OCH2-芳基 或-CH2O-芳基，且 R5e 為 H。因此，R5 的實例包括-CH2-C (0) NH
和-CH2-C (0) N
H。在另一實施例中，R5為-CQ_3亞烷基-C (0) NR5bR5。，其中R5b為-OC⑶ NR5bbR5bc, R5bb 和 R5bc 二者均為-Ch 烷基，且 R5c 為 H，例如，R5 可為-CH2-C (0) N
H。在另一實施例中，R5為-C0_3亞烷基-C(0)NR5bR5e,其中R5b為-CH2COOH且R5c為H，例如， R5 可為-C (0) NH- (CH2COOH)。 在一個實施例中，R5是-CQ_3亞烷基-NR5b-C (0) R5d。R5d部分是H、-C1^烷基、_CQ_3亞 烷基芳基、-NR5daR5db,-CH2SH,或-O-CV6烷基。所述R5da和R5db部分獨立地選自H和-(^4烷基。 在一個實施例中，R5b是-OH且R5d是H，例如，R5可為-CH2-N (OH) C (0) H ；在另一實施例中，R5b 是-OH且R5d是-CV4烷基，例如，R5可為-CH2-N (OH) C (0) CH3。在另一實施例中，R5b是H且R5d 是-CH2SH,例如，R5 可為-Cch1 亞烷基-NHC (0) CH2SH,例如-NHC (0) CH2SH 或-CH2NHC (0) -CH2SH0在又一實施例中，R5為-NH-Cch1亞烷基-P(O) (OR5e) 2。R5e部分為H、-(^6烷基、-(^3 亞烷基芳基、-C1^3亞烷基雜芳基、_C3_7環(huán)烷基、-CH (CH3) -O-C (0) R5ea、 所述R5ea 基團(tuán)是-O-Ch 烷基、-0_C3-7 環(huán)烷基、-NR5ebR5ec、或-CH(NH2) CH2COOCH3。R5eb 和R5ee獨立地選自H、-(V4烷基、和-CV3亞烷基芳基(例如，芐基)。R5eb和R5ee還可以一起 形成-(CH2) 3-6-ο在一個實施例中，R5e是H，例如，R5可為-NH-CH2-P (0) (OH)20在一個實施例中，R5是-CQ_3亞烷基-P (0) OR5eR5f。所述R5f部分為H、-(^4烷基、_CQ_3 亞烷基芳基、-CV3亞烷基-NR5faR5fb、或-CV3亞烷基(芳基)-Cch3亞烷基-NR5faR5fb。所述R5fa 和R5fb部分獨立地選自H和-C^4烷基。在一個實施例中，R5e是H，例如，R5可為-Cch3亞烷 基-P(O) (OH)R5f0在一個實施例中，R5是-CQ_2亞烷基-CHR5g-C00H。所述R5g部分是H、-(^6烷基、-C1^ 亞烷基芳基、或-CH2-O- (CH2) 2-0CH3。在一個實施例中，R5g是-CH2-O- (CH2) 2_0CH3，例如，R5可 為-CH2-CH-[CH2-O-(CH2)2-OCH3] COOH。在另一實施例中，R5g 是 H，例如，R5 可為 _CH2C00H。在一個實施例中，R5是-Cch3亞烷基-C (0) NR5h-CHR5i-C00H。所述R5h部分是H 或-C^4烷基。所述R5i部分是Η、-(^4烷基、或-Cch3亞烷基芳基。在一個實施例中，儼是!1 且R5i是-Cch3亞烷基芳基，且所述芳基任選地經(jīng)1至3個諸如-OH等取代基取代，例如，R5 可為-C (O)NH-CH (CH2-苯基-OH) (COOH)。在另一實施例中，R5是-CQ_3亞烷基-S-SR5j且R5j部分為-(^6烷基、芳基、 或-CH2CH(NH2) C00H。所述R5基團(tuán)的實例包括-Cch3亞烷基-S-S_CH3、-Cch3亞烷基-S-S-苯 基和-CQ_3 亞烷基-S-S-CH2CH(NH2) -C00H。R6 選自-C1^ 烷基、-CH2O (CH2) 20CH3、-C1^6 亞烷基-O-CV6 烷基、亞烷基芳基、_C。_3 亞烷基雜芳基、和-Cch3亞烷基-C3_7環(huán)烷基。在一個特定實施例中，R6選自-Cp6烷基、-CQ_3 亞烷基芳基、和-Cch3亞烷基_C3_7環(huán)烷基。R6中的每一烷基和每一芳基任選地經(jīng)1至7個氟原子取代，其中術(shù)語“烷基”意欲包括二價亞烷基，例如，那些存在于(例如亞烷 基-O-Cp6烷基和_C。-3亞烷基_C3_7環(huán)烷基中者。另外，R6中的每一芳基和雜芳基可經(jīng)1至 3 個-OH、-C1^6 烷基、-C2_4 烯基、-C2_4 炔基、-CN、鹵基、-O-Cp6 烷基、-S-CV6 烷基、-S (0) -C1^6 烷基、-S(O)2-C1^4烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-Ch6烷基、或-Nd6烷基)2基團(tuán)取代。而 且，上述烷基、烯基和炔基中的每一個可經(jīng)1至5個氟原子取代。在一個實施例中，R6 是-CV6 烷基，例如，-CH3、_CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2) 2CH3、_ (CH 2) 3CH3、-CH(CH3) CH2CH3> -CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3) 3、-(CH2)2CH(CH3)2、和-(CH2)4CH3。如上文 所述，R6中的每一烷基任選地經(jīng)1至7個氟原子取代。所述經(jīng)氟取代的R6基團(tuán)的實例包 括-(CH2)2CF3 和-(CH2)3CF315 在另一實施例中，R6是-CH2O (CH2) 20CH3。在又一實施例中，R6是亞烷基-O-CV6 烷基，例如，-OCH3 和-CH2OCH3。在一個實施例中，R6是-CQ_3亞烷基芳基，例如，苯基、芐基、-CH2-聯(lián)苯、-(CH2)2-苯 基和-CH2-萘-1-基。所述芳基可經(jīng)1至3個取代基取代。因此，R6的其它實例包括單取代 基團(tuán)，例如甲基芐基、氯芐基、氟芐基、氟苯基、溴芐基、碘芐基、-芐基-CF3、2-三氟甲基-芐 基、-芐基-CNjP -芐基-NO2 ；和二取代基團(tuán)，例如二 -氯芐基和二 -氟芐基。每一芳基還 可經(jīng)1至7個氟原子取代。因此，R6的其它實例包括五_氟芐基。在一個特定實施例中，R6選自-CV6烷基和-Cch3亞烷基芳基(例如芐基)。在一個實施例中，R6是-Cch3亞烷基雜芳基，例如，-CH2-吡啶基、-CH2-呋喃 基、-CH2-噻吩基、和-CH2-苯硫基。在另一實施例中，R6是-Cch3亞烷基-C3_7環(huán)烷基，例 如，-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、-CH2-環(huán)戊基、-環(huán)己基、和-CH2-環(huán)己基。R7是H或與R6 —起形成_C3_8環(huán)烷基。在一個實施例中，R7是H。在另一實施例 中，R7與R6 —起形成_C3_8環(huán)烷基，例如，環(huán)戊基。本發(fā)明的一個特定實施例提供一種式I活性化合物，其中Ar**-C00H表示Ar-R1且 R5是-Cch3亞烷基-SH。一種相應(yīng)的前藥(前藥A)可含有硫酯連接鍵，其可在活體內(nèi)解離 形成-COOH(R1)和-Cch3亞烷基-SH(Rs)部分。另一種相應(yīng)的前藥(前藥B，其中Z是-(^6 亞烷基，其任選地經(jīng)一個或多個諸如羥基、苯基、羧基等部分取代)含有酯和硫酯基團(tuán)，其 在活體內(nèi)可以相似的方式解離但其還釋放諸如下述等生理上可接受的酸α-羥基酸(Ζ 是-CH2-)、β -羥基酸(Ζ 是-(CH2) 2-)、(R) -2-羥基丙酸或乳酸(Ζ 是-CH (CH3) _)、(R) _ 羥 基苯基乙酸或扁桃酸(Ζ是-CH(苯基)-)、水楊酸(Ζ是-亞苯基_)、2，3-二羥基琥珀酸或 酒石酸(Ζ是-CH [CH (OH) (COOH)]-)、檸檬酸(Ζ是-C [CH2COOH] 2_)、羥基雙酸和羥基三酸等。
28
活體內(nèi)轉(zhuǎn)化
前藥A
活體內(nèi)轉(zhuǎn) 化加酸副 產(chǎn)物
OH式(I)的活性化 合物再一相應(yīng)的前藥(前藥C)是前藥A的二聚體形式，因此含有兩個硫酯連接鍵， 所述兩個硫酯連接鍵均可在活體內(nèi)解離形成兩個活性部分，每個活性部分含有-COOH(R1) 和-Cch3亞烷基-SH(Rs)部分。本發(fā)明的另一實施例提供其中R5是-Cch3亞烷基-SH的式I活性化合物且所述前 藥(前藥D)是所述化合物的二聚體形式
式(I)的活性 化合物
前藥D
在一個特定實施例中，式I化合物是式la、lb 或Ic中體現(xiàn)的物質(zhì)
其中Ar、r、η、R2、R2'、R3、X、和R5—7如針對式I所定義。 在一個特定實施例中，式I化合物是式II中所體現(xiàn)的物質(zhì) 其中Ar表示選自下述的芳基 R1選自-COOH和四唑_5_基；η為0，或η為1且R2為-C1^烷基；R2選自H 和-C (0) -CV6烷基；R3選自-C1J烷基和-Cch5亞烷基-O-Ch亞烷基-H ；X為-(^2亞烷基-，
其中所述亞烷基中的一個-CH2-部分經(jīng)-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部分代替，其中R4a選自 Η、-0Η、和-Ch烷基；R5選自-C0_3亞烷基-SR5a和_C0_3亞烷基-C (0) NR5bR5c ；其中R5a選自H 和-C (0) -CV6烷基；R5b選自Η、-0Η、和-OC (0) -CV6烷基；且R5e選自H和-C1^6烷基；且R6選 自-CV6烷基和-Cch3亞烷基芳基。這些部分中的任一者可任選地如針對式I中所述經(jīng)取代。在一個特定實施例中，式II化合物是式Ila、lib、或IIc所體現(xiàn)的物質(zhì)
其中Ar、n、R2、R2'、R3、和R5-6如針對式II所定義。
在一個特定實施例中，X為-C (0)-ΝΗ-。在另一方面中，此實施例具有式la、lb、Ic、II、Ila、lib、或 lie。在另一特定實施例中，R1選自-C00H、-NHSO2Rlb, -SO2NHRld, -SO2OH, -C(O) NH-SO2Rlc、-P (0) (OH)2, -CN、-O-CH (Rle) -C00H、四唑-5-基、 其中Rlb、Rle、Rld、和Rle均如針對式I所定義。在一個特定實施例中，R1選 自-COORla, -S02NHRld、和四唑-5-基。在另一實施例中，R1 選自-C00H、-SO2NHC(O)-C1^6 ^ 基、和四唑-5-基。在另一方面中，此實施例具有式la、lb、Ic、II、Ila、lib、或lie。在一個特定實施例中，R1是-COORla,其中Rla為-(^6烷基、-(^3亞烷基芳基、-C1^3 亞烷基雜芳基、_C3_7環(huán)烷基、-CH ((V4烷基)OC (0) Rlaa、-Cch6亞烷基嗎啉、 其中！？^如針對式I所定義。在本發(fā)明的一個方面中，發(fā)現(xiàn)這些化合物特別可用 作前藥或用作本文所述合成程序中的中間體。在一個特定實施例中，R1是-COO-CV6烷基。 在另一方面中，這些實施例具有式la、lb、Ic、II、Ila、lib、或lie。在一個實施例中，R5選自-CQ_3亞烷基_SR5a、-C0_3亞烷基-C(O)NR5bR5。、-CQ_3亞 烷基-NR5b-C (0) R5d、-NH-Cch1 亞烷基-P (0) (OR5e) 2、-CQ_3 亞烷基-P (0) OR5eR5f、_CQ_2 亞烷 基-CHR5g-COOHJP -CQ_3 亞烷基-C(O)NR5h-CHR5i-COOH ；其中 R5a 為 H，R5b 為-0H，R5c 為 H，R5d 為H，R5e為H ；且R5f、R5g、R5\ R5i均如針對式I所定義。更特定來說，在一個實施例中，R5選 自-Cch1 亞烷基-SHa-Cch1 亞烷基-C (O)-N (OH) H、和-Cch3 亞烷基-N(OH)-C (0) H。在另一實施 例中，R5選自-C0_3亞烷基-SR5a和-C0_3亞烷基-C(0)NR5bR5%其中R5a為H ；R5b為-OH0在一 個特定實施例中，R5e為H。在另一方面中，此實施例具有式Ia、Ib、IC、II、IIa、IIb、或He。在又一實施例中，R5選自-C0_3亞烷基_SR5a、_C0_3亞烷基-C(O)NR5bR5c, _C0_3亞 烷基-NR5b-C (0) R5d、-NH-Cch1 亞烷基-P (0) (OR5e) 2、_C0_3 亞烷基-P (0) OR5eR5f、和 _C0_3 亞 烷基-S-SR5j ；其中 R5a 為-C(O) -R5aa ；R5b 為 H、-OC(O) R5b\ -CH2COOH, -0-芐基、-吡啶 基、或-OC(S)NR5bbR5be ；R5e為-C^6烷基、-CV3亞烷基芳基、-CV3亞烷基雜芳基、_C3_7環(huán)烷 基、-CH (CH3) -O-C(O) R5ea、 且其中 R5aa、R5ba、R5bb、R5bc、R5。、R5d、R5ea、R5f、和 R5j 均如針對式 I 所定義。在本發(fā) 明的一個方面中，發(fā)現(xiàn)這些化合物特別可用作前藥或用作本文所述合成程序中的中間體前藥。在另一方面中，這些實施例具有式la、lb、Ic、II、Ila、lib、或lie。在一個特定實施例中，R5選自-CQ_3亞烷基-SR5a和-CQ_3亞烷基-C (0) NR5bR5c ；其中 R5a選自H和-C (0) -C1^6烷基；R5b選自H、-0H、和-OC (0) -C1^6烷基；且R5e選自H和-C1^6烷 基。在另一方面中，此實施例具有式la、lb、Ic、II、Ila、lib、或lie。在另一實施例中，R1選自-COORla，其中 1^是!1、-朋5021^、-50力服1<1、-5020!1、-((0) NH-SO2Rlc、-P (0) (OH)2, -CN、-O-CH (Rle) -C00H、四唑-5-基、 R5 選自-CQ_3 亞烷基-SR5a、-C0_3 亞烷基 _C (0) NR5bR5c、和 _CQ_3 亞烷基-NR5b-C (0) R5^-NH-Cch1 亞烷基-P (0) (OR5e) 2、-CQ_3 亞烷基-P (0) OR5eR5f、_CQ_2 亞烷基-CHR5g-COOHjP _C。_3 亞烷基-C (0) NR5h-CHR5i-COOH ；R5a 為 H，R5b 為-OH, R5c 為 H，R5d 為 H，R5e 為 H ；且 R5f、R5g、R5h、 R5i如針對式I所定義。在一個特定實施例中，R1選自-C00H、-S02NHRld、和四唑_5_基；且 R5選自-^^亞烷基^札和-^^亞烷基義⑴川⑴ !!。在另一方面中，這些實施例具有式 la、lb、Ic、II、Ila、lib、或 lie。在另一實施例中，R1是-COORla,其中Rla是-C1^烷基、-C1^亞烷基芳基、-C1^亞烷 基雜芳基、_C3_7環(huán)烷基、-CH ((V4烷基)OC (0) Rlaa、-Cch6亞烷基嗎啉、 R5 選自-C。_3 亞烷基-SR5a、-C。_3 亞烷基-C (0) NR5bR5c、_C。_3 亞烷基-NR5b-C (0) R5d> -NH-Cch1 亞烷基-P(O) (OR5e)2、-C0_3 亞烷基-P(O)OR5eR5f^P _C0_3 亞烷基-S-SR5j ；其中 R5a 為-C(O) -R5aa ；R5b 為 H，-OC(O) R5ba, -CH2COOH, -0-芐基、-吡啶基、或-OC(S)NR5bbR5bc ；R5e 為-Cp6烷基、-CV3亞烷基芳基、-C1^3亞烷基雜芳基、_C3_7環(huán)烷基、-CH (CH3) -O-C (0) R5ea、 且其中R5aa、R5ba、R5bb、R5b。、R5。、R5d、R5e\妒\和R5j均如針對式I所定義。在另一方 面中，此實施例具有式la、lb、Ic、II、Ila、lib、或lie。式I化合物的特定群組是那些揭示于2007年12月11日申請的美國臨時專利申 請案第61/007，129號中者。此群組包括式(I’ )的化合物 Rla，為-Ο-。烷基、-0-環(huán)烷基、-NRla" Rla' ”、或-CH(NH2) CH2COOCH3 ；Rla"和 Rla' ” 獨立選自Η、-(;_6烷基、和芐基，或其一起形成-(CH2) 3-6- ；Rlb為Rle或-NHC (0) Rlc ；Rlc為-C^6 烷基、-CQ_6亞烷基-0-Rle’、-C1^5亞烷基-NRle” Rlc' ”、或-CQ_4亞烷基芳基；Rle’為H、-C1^6烷 基、或-O-C1^6烷基；Rlc"和Rlc' ”獨立選自H和-C1^6烷基，或其一起形成-(CH2) 2-0- (CH2) 2_ 或-(CH2) 2-N[C (0) CH3] - (CH2) 2- ；Rld 為 H、R1。、-C (0) Rlc、或-C (0) NHRlc ；Rle 為-C1^4 烷基或芳 基；η為0、1、2或3 ；每一 R2'獨立選自-CH20H、鹵基、_N02、-C1^6烷基、-C2_6烯基、_C3_6環(huán) 烷基、-CN、-C(O)R2a, -Cch5 亞烷基-0R2b、-Cch5 亞烷基 _NR2eR2d、-Cch3 亞烷基芳基、和-Cch3 亞 烷基雜芳基；R2a為H、-C1^6烷基、-C3_6環(huán)烷基、-Cch3亞烷基芳基、-0R2b、或-NR2eR2d ；R2b為 H、-C1^6烷基、-C3_6環(huán)烷基、或-Cch1亞烷基芳基；且R2e和R2d獨立選自H、-CV4烷基、和-Cch1 亞烷基芳基；R2 〃選自H和R2 ;R3 ‘選自-Ch0烷基、-CV1O烯基、_C3_10炔基、_C0_3亞烷 基_C3_7環(huán)烷基、_C2_3亞烯基-C3_7環(huán)烷基、_C2_3亞炔基-C3_7環(huán)烷基、-Cch5亞烷基-NR3a-CQ_5 亞烷基-R3b、-Cch5亞烷基-O-Cch5亞烷基-R3b、-CV5亞烷基-S-CV5亞烷基-Ra、和-Qh3亞烷 基芳基；R3a為H、-CV6烷基、-C3_6環(huán)烷基、或-CQ_3亞烷基芳基；且R3為H、-CV6烷基、-C3_6 環(huán)烷基、-c2_4烯基、-C2_4炔基、或芳基；X’為-CV12亞烷基_，其中所述亞烷基中的至少一 個-CH2-部分經(jīng)-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部分代替，其中R4a選自H、-0H、和-C1^4烷基； R5'選自-CQ_3 亞烷基-SR5a、-CQ_3 亞烷基-C (0) NR5bR5c,-C0_3 亞烷基-NR5b-C (0) R5^-NH-Cch1 亞 烷基-P (0) (OR5e) 2、-CQ_3 亞烷基-P (0) OR5eR5f、-CQ_2 亞烷基-CHR5g-COOH 和-CQ_3 亞烷基-C (0) NR5h-CHR5i-COOH ；R5a 為 H 或-C (0) -R5a，； R5a，為-C1^ 烷基、_CQ_6 亞烷基 _C3_7 環(huán)烷基、_CQ_6 亞烷 基芳基、-Cch6亞烷基雜芳基、-Cch6亞烷基嗎啉、-Cch6亞烷基哌嗪_CH3、-CH(NH2)-Eia(其中aa 是氨基酸側(cè)鏈)、-2_吡咯烷、-Cch6亞烷基-OR5a^-OCV6亞烷基芳基、-C^2亞烷基-OC (0) -CV6 烷基、-CV2亞烷基-OC(O)-Cch6亞烷基芳基、或-Ch亞烷基-OC(O)-OCV6烷基；R5a”為H 或-C1^6 烷基；R5b 為 H、-0H、_0C(0)R5b，、-CH2C00H、-0-芐基、-吡啶基、或-OC ⑶ NR5b，，R5b，，，; R5b'為-C1^6 烷基、-OCH2-芳基、-CH2O-芳基、或-NR5b"R5b' ”;R5b”和 R5b' ”獨立選自 H 和-C1^4 烷基；R5e為H、-CV6烷基、或-C(0)-R5。，；R5c'為-Cp6烷基、-C3_7環(huán)烷基、芳基、或雜芳基； R5d為H、-Ch烷基、-C0_3亞烷基芳基、-NR5d' R5d”、_CH2SH、或-O-CV6烷基；儼，和廣獨立 選自H和-C^4烷基；R5e為H、-C1^6烷基、-CV3亞烷基芳基、-CV3亞烷基雜芳基、_C3_7環(huán)烷 基、-CH (CH3) OC(O) R5e \ R5e，為-O-Ch 烷基、-O-環(huán)烷基、_NR5e”R5e，”、或-CH(NH2) CH2COOCH3 ；廣”和 R5e，”獨
立選自H、-C^4烷基、和-CV3亞烷基芳基，或其一起形成-(CH2) 3-6- ；R5f為H、-C^4烷基、-CQ_3 亞烷基芳基、-CV3亞烷基-NR5f，R5f”、或-Ch亞烷基(芳基)-Cch3亞烷基-NR5f，R5f”;R5f，和 R5f ”獨立選自H和-Ch烷基；R5g為H、-CV6烷基、-(^3亞烷基芳基、或-CH2-O- (CH2) 2_0CH3 ； R5h為H或-C^4烷基；且R5i為H、-C1^4烷基、或-CQ_3亞烷基芳基；R6 ‘選自-(^6烷 基、-CH2O(CH2)20CH3、-C1^6亞烷基-O-Cp6烷基、-C0-S亞烷基芳基、-Qh3亞烷基雜芳基、 和-CQ_3亞烷基_C3_7環(huán)烷基；且R7'為H或與R6 —起形成_C3_8環(huán)烷基；其中-(CH2)廠中的每一-CH2-基團(tuán)任選地經(jīng)1或2個獨立地選自-Cp4烷基和氟的取代基取代；X中所述亞烷基 部分中的每一碳原子任選地經(jīng)一或多個R4b基團(tuán)取代且X中的一個-CH2-部分可經(jīng)選自_C4_8 亞環(huán)烷基-、_CR4d = CH-、和-CH = CR4d-的基團(tuán)代替；其中R4b選自-CQ_5亞烷基-COOR4c^-CV6 烷基、-Cch1亞烷基-CONH2、-CV2亞烷基-OH、-Cch3亞烷基_C3_7環(huán)烷基、IH-吲哚_3_基、芐 基、和羥基芐基，其中R4c為H或-Ch烷基；且R4d選自-CH2-噻吩和苯基；R1、R2、R2'、R3、 R4a_4d、和R5_6中的每一烷基和每一芳基任選地經(jīng)1至7個氟原子取代；Ar中的每一環(huán)和R1、 R2、R2、R3、和R5—6中的每一芳基任選地經(jīng)1至3個獨立選自以下的取代基取代^OI-Ch烷 基、-C2_4 烯基、-C2_4 塊基、_CN、商基、-O-Ch6 燒基、-S-C1-S 燒基、-S (0) -C1-S 燒基、-S (0) 2-(ν4 烷基、-苯基、-NO2、-NH2、-NH-CV6烷基和-N((V6烷基)2，其中每一烷基、烯基和炔基任選地 經(jīng)1至5個氟原子取代；和其醫(yī)藥上可接受的鹽。另外，感興趣的式I特定化合物包括那些闡述于下文實例中者以和其醫(yī)藥上可接 受的鹽。當(dāng)描述本發(fā)明化合物、組合物、方法和工藝時，除非另有說明，否則下述術(shù)語具有 下述含義。此外，除非所用上下文明確表示其它含義，否則如本文所用單數(shù)形式“一(a，an)” 和“所述(the)”包括相應(yīng)的復(fù)數(shù)形式。術(shù)語“包含(comprising)”、“包括(including) ”和 “具有(having)”擬具有囊括性且意指除所列舉要素外尚有其它要素。除非另有說明，否則 本文所用所有表示成份數(shù)量、性質(zhì)(例如，分子量)、反應(yīng)條件等的數(shù)字在所有情況下均應(yīng) 理解為由術(shù)語“約”修飾。因此，本文所述數(shù)字是可視本發(fā)明欲尋求獲得的期望性質(zhì)而變化 的近似值。最低限度地且并非試圖將等效教義的應(yīng)用限制于權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，至少應(yīng) 根據(jù)所報告有效數(shù)字且通過運用一般舍入法來詮釋每一數(shù)字。術(shù)語“烷基”意指可為直鏈或具支鏈的單價飽和烴基團(tuán)。除非另有定義，否則所述 烷基通常含有1至10個碳原子且包括(例如)-(V4烷基、-CV6烷基和-C1,烷基。代表性 烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正 己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。當(dāng)欲表示本文所用特定術(shù)語的特定碳原子數(shù)時，碳原子數(shù)以下標(biāo)形式顯示在術(shù)語 前。例如，術(shù)語"-C^6烷基”意指具有1至6個碳原子的烷基，且術(shù)語“_C3_7環(huán)烷基”意指具 有3至7個碳原子的環(huán)烷基，其中所述碳原子呈任何可接受的構(gòu)型。術(shù)語“亞烷基”意指可為直鏈或具支鏈的二價飽和烴基團(tuán)。除非另外定義，否則所 述亞烷基通常含有0至12個碳原子且包括(例如)-Cch1亞烷基-、-Cch2亞烷基-、-Cch3亞 烷基_、-Cch5亞烷基-、-Cch6亞烷基-、-C1^2亞烷基-和-CV12亞烷基-。代表性亞烷基包括 (例如)亞甲基、乙烷-1，2-二基(“亞乙基”)、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1， 4_ 二基、戊烷-1，5-二基等。應(yīng)了解，當(dāng)所述亞烷基術(shù)語包括0個碳(例如例如-Cch1亞烷 基-或-Cch5亞烷基-)時，所述術(shù)語意欲包括不存在碳原子，也就是說，除了連接由所述亞 烷基術(shù)語隔開的基團(tuán)的共價鍵以外不存在亞烷基。術(shù)語“烷硫基”意指式-S-烷基的單價基團(tuán)，其中烷基如本文所定義。除非另有定 義，否則所述烷硫基通常含有2至10個碳原子且包括(例如)-S-Ch烷基和-S-Cp6烷基。 代表性烷硫基包括(例如)乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。術(shù)語“烯基”意指可為直鏈或具支鏈且具有至少一個且通常1、2或3個碳碳雙鍵的單價不飽和烴基團(tuán)。除非另有定義，否則所述烯基通常含有2至10個碳原子且包括 (例如)_C2_4烯基和-C2,烯基。代表性烯基包括(例如)乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正 丁 -2-烯基、正己-3-烯基等。術(shù)語“亞烯基”指二價烯基，且包括諸如_C2_3亞烯基等基團(tuán)。術(shù)語“烷氧基”意指式-0-烷基的單價基團(tuán)，其中烷基如本文所定義。除非另有定 義，否則所述烷氧基通常含有2至10個碳原子且包括(例如)-O-C1^4烷基和-O-Cp6烷基。 代表性烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁 氧基、叔丁氧基等。術(shù)語“炔基”意指可為直鏈或具支鏈且具有至少一個且通常具有1、2或3個碳碳 三鍵的單價不飽和烴基團(tuán)。除非另有定義，否則所述炔基通常含有2至10個碳原子且包括 (例如)_C2_4炔基和-C3,炔基。代表性炔基包括(例如)乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔 基、正己-3-炔基等。術(shù)語“亞炔基”意指二價炔基且包括諸如_C2_3亞炔基等基團(tuán)。氨基酸殘基經(jīng)常指定為-C (0) -CHR-NH-，其中R部分稱作“氨基酸側(cè)鏈”。因此，對 于氨基酸纈氨酸(即HO-C (O)-CH[-CH (CH3)2]-NH2)來說，側(cè)鏈為-CH (CH3) 2。術(shù)語“氨基酸側(cè) 鏈”意欲包括20中常見的天然存在的氨基酸的側(cè)鏈丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、 半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨 酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、和纈氨酸。尤其感興趣的是諸如異亮氨酸、亮 氨酸、和纈氨酸等非極性氨基酸的側(cè)鏈。術(shù)語“芳基”意指具有單環(huán)(例如，苯基)或稠合環(huán)的單價芳香族烴。稠合環(huán)系統(tǒng) 包括那些完全不飽和的環(huán)系統(tǒng)(例如，萘)以及那些部分不飽和的環(huán)系統(tǒng)(例如，1，2，3， 4_四氫萘)。除非另有定義，否則所述芳基通常含有6至10個碳原子且包括(例如)-C6_1(l 芳基。代表性芳基包括(例如)苯基和萘-1-基、萘-2-基等。術(shù)語“亞芳基”意指諸如亞
苯基等二價芳基。術(shù)語“環(huán)烷基”意指單價飽和碳環(huán)烴基團(tuán)。除非另有定義，否則所述環(huán)烷基通常含 有3至10個碳原子且包括(例如)_C3_5環(huán)烷基、-C3_6環(huán)烷基和_C3_7環(huán)烷基。代表性環(huán)烷 基包括(例如)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術(shù)語“亞環(huán)烷基”意指諸如_C4_8亞環(huán)烷 基等二價芳基。術(shù)語“鹵基”意指氟、氯、溴和碘。如本文所用短語“具有式”或“具有結(jié)構(gòu)”并非意欲加以限制且以與通常使用術(shù)語 “包含”相同的方式來使用。術(shù)語“雜芳基”意指具有單環(huán)或兩個稠合環(huán)且在環(huán)中含有至少一個(通常1至3 個)選自氮、氧或硫的雜原子的單價芳香族基團(tuán)。除非另有定義，否則所述雜芳基通?？偣?含有5至10個環(huán)原子且包括(例如)_C2_9雜芳基。代表性雜芳基包括(例如)如下單價 物質(zhì)批咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、三唑、批唑、異噁唑、異噻唑、批啶、批嗪、噠嗪、嘧 啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉等， 其中連接點在任何可用碳或氮環(huán)原子上。術(shù)語“任選地經(jīng)取代”意指所討論的基團(tuán)可未經(jīng)取代或其可經(jīng)一次或數(shù)次(例如， 1次至3次或1次至5次)取代。例如，“任選地經(jīng)1至5個氟原子取代”的烷基可未經(jīng)取 代，或其可含有1個、2個、3個、4個或5個氟原子。術(shù)語“醫(yī)藥上可接受”是指在用于本發(fā)明時不為生物學(xué)或其它方面不可接受的材料。例如，術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的載劑”是指可納入組合物中并投與給患者而不會造成不可 接受的生物學(xué)效應(yīng)或以不可接受的方式與所述組合物的其它組份相互作用的材料。所述醫(yī) 藥上可接受的材料通常符合毒理學(xué)和制造測試所要求的標(biāo)準(zhǔn)，且包括由美國食品與藥品管 理局(U. S. Food and Drug administration)確定為適宜無活性成份的材料。術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的鹽”意指由對于投與給患者(例如，哺乳動物)可接受的堿 或酸制得的鹽(例如，對給定劑量方案具有可接受哺乳動物安全性的鹽)。然而，應(yīng)理解，本 發(fā)明所涵蓋的鹽無需為醫(yī)藥上可接受的鹽，例如，并非意欲投與給患者的中間體化合物的 鹽。醫(yī)藥上可接受的鹽可衍生自醫(yī)藥上可接受的無機(jī)堿或有機(jī)堿和醫(yī)藥上可接受的無機(jī)酸 或有機(jī)酸。另外，當(dāng)式I化合物含有堿性部分(例如，胺、吡啶或咪唑)和酸性部分(例如， 羧酸或四唑)時，可形成兩性離子且所述兩性離子涵蓋于本文所用術(shù)語“鹽”內(nèi)。衍生自醫(yī) 藥上可接受的無機(jī)堿的鹽包括銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、二價錳鹽、 鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽等。衍生自醫(yī)藥上可接受的有機(jī)堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺的鹽，所述 胺包括經(jīng)取代胺、環(huán)胺、天然存在的胺等，例如，精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N, N’ - 二芐 基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、 N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、 哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三 醇等。衍生自醫(yī)藥上可接受的無機(jī)酸的鹽包括硼酸、碳酸、氫鹵酸(氫溴酸、氫氯酸、氫氟酸 或氫碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸的鹽。衍生自醫(yī)藥上可接受的有機(jī)酸的鹽的實例包 括以下酸的鹽脂肪族羥基酸(例如，檸檬酸、葡萄糖酸、羥基乙酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸和 酒石酸)、脂肪族單羧酸(例如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如，天冬氨 酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如，苯甲酸、對_氯苯甲酸、二苯基乙酸、龍膽酸、馬尿酸和三 苯基乙酸)、芳香族羥基酸(例如，鄰_羥基苯甲酸、對_羥基苯甲酸、I"羥基萘-2-甲酸和 3-羥基萘-2-甲酸)、抗壞血酸、二羧酸(例如，富馬酸、馬來酸、草酸和琥珀酸)、葡萄糖醛 酸、扁桃酸、粘酸、煙酸、乳清酸、雙羥萘酸、泛酸、磺酸(例如，苯磺酸、樟腦磺酸、乙二磺酸 (edisylic acid)、乙磺酸、羥乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2，6_ 二磺酸及 對-甲苯磺酸)、羥萘甲酸(xinafoic acid)等。如本文所用術(shù)語“前藥”意欲指可在體內(nèi)于生理條件下通過(例如)正常新陳代謝 過程轉(zhuǎn)化成其活性形式的藥物的無活性(或具有顯著減小活性)的前體。所述術(shù)語還意欲 包括可在最終去保護(hù)階段之前制成的式I化合物的某些經(jīng)保護(hù)衍生物。所述化合物對AT1 和/或NEP可不擁有藥理活性但可經(jīng)口或非經(jīng)腸投與且此后在體內(nèi)代謝以形成對AT1和/ 或NEP具有藥理活性的本發(fā)明化合物。因此，式I化合物的所有經(jīng)保護(hù)衍生物和前藥均涵 蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。具有游離羧基、巰基或羥基的式I化合物前藥可通過所屬領(lǐng)域熟知 的技術(shù)來容易地合成。這些前藥衍生物隨后通過溶劑分解反應(yīng)或在生理條件下轉(zhuǎn)化成游離 羧基、巰基和/或羥基化合物。例示性前藥包括酯類，包括烷基酯類和芳基-CV6烷基 酯類、碳酸酯類、半-酯類、磷酸酯類、硝基酯類、硫酸酯類；亞砜類、酰胺類、氨基甲酸酯類、 偶氮化合物類、磷酰胺類、糖苷類、醚類、縮醛類、縮酮類、和二硫化物類。在一個實施例中， 所述式I化合物具有游離巰基或游離羧基且所述前藥是酯衍生物。術(shù)語“其經(jīng)保護(hù)衍生物”意指特定化合物的衍生物，其中所述化合物的一或多個官 能團(tuán)經(jīng)保護(hù)或封閉基團(tuán)保護(hù)或封閉以免經(jīng)歷不期望的反應(yīng)。可被保護(hù)的官能團(tuán)包括(例如)羧基、氨基、羥基、硫醇基、羰基等。羧基的代表性保護(hù)基包括酯類(例如，對-甲氧基 芐基酯)、酰胺類和酰胼類；對于氨基來說，包括氨基甲酸酯類(例如，叔丁氧基羰基)和酰 胺類；對于羥基來說，包括醚類和酯類；對于硫醇基團(tuán)來說，包括硫醚類和硫酯類；對于羰 基來說，包括縮醛類和縮酮類等。所述保護(hù)基為那些所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知且闡述于 (例如)格林(T. W. Greene)和伍茲(G. M. Wuts)，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，威利(Wiley)，紐約(New York)，1999和其中所引用的參 考文獻(xiàn)中。術(shù)語“溶劑化物”意指由一或多個溶質(zhì)分子(例如，式I化合物或其醫(yī)藥上可接受 的鹽)與一或多個溶劑分子形成的復(fù)合物或聚集體。所述溶劑化物通常為溶質(zhì)與溶劑摩爾 比實質(zhì)上固定的結(jié)晶固體。代表性溶劑包括(例如)水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸等。當(dāng)溶 劑為水時，所形成的溶劑化物為水合物。術(shù)語“治療有效量”意指在投與給有需要的患者時足以實現(xiàn)治療的量，亦即，獲得 期望治療效果所需藥物的量。例如，用于治療高血壓的治療有效量是(例如)減少、抑制、 消除或預(yù)防高血壓的各種癥狀或者治療高血壓的潛在病因所需化合物的量。在一個實施例 中，治療有效量是降低血壓所需的量或者維持正常血壓所需藥物的量。另一方面，術(shù)語“有 效量”意指足以獲得期望結(jié)果的量，所述期望結(jié)果可能不一定是治療結(jié)果。例如，當(dāng)研究包 含AT1受體的系統(tǒng)時，“有效量”可為拮抗所述受體所需的量。本文所用的術(shù)語“治療(treating或treatment)”意指治療諸如哺乳動物(尤其 人類)等患者的疾病或醫(yī)學(xué)病狀，其包括以下作用中的一者或多者(a)防止疾病或醫(yī)學(xué)病 狀發(fā)生，例如患者的預(yù)防性治療；(b)改善疾病或醫(yī)學(xué)病狀，例如消除患者的疾病或醫(yī)學(xué)病 狀或使其消退；(c)抑制疾病或醫(yī)學(xué)病狀，例如減緩或阻止患者的疾病或醫(yī)學(xué)病狀的發(fā)展； 或(d)減輕患者的疾病或醫(yī)學(xué)病狀的癥狀。例如，術(shù)語“治療高血壓”將包括防止高血壓發(fā) 生、改善高血壓、抑制高血壓、和減輕高血壓的癥狀(例如，降低血壓)。術(shù)語“患者”意欲 包括那些需要治療或疾病預(yù)防、當(dāng)前正進(jìn)行治療以預(yù)防或治療具體疾病或醫(yī)學(xué)病狀的動物 (例如人類)，以及作為測試個體的動物，其中評估本發(fā)明化合物或在分析(例如動物模型) 中使用本發(fā)明化合物。本文所用所有其它術(shù)語均意欲具有所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解的一般含義。通用合成程序可使用以下通用方法、實例中所述的程序自易獲得的起始材料制備本發(fā)明化合 物，或通過使用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員習(xí)知的其它方法、試劑和起始材料來制備。盡管以下程序 可闡述本發(fā)明的特定實施例，但應(yīng)了解，同樣可使用相同或類似方法或通過使用所屬領(lǐng)域 技術(shù)人員習(xí)知的其它方法、試劑和起始材料來制備本發(fā)明的其它實施例。還應(yīng)了解，除非另 有說明，否則在給出典型或優(yōu)選工藝條件(即反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力 等)的情況下也可使用其它工藝條件。雖然最優(yōu)反應(yīng)條件通常將隨各種反應(yīng)參數(shù)(例如， 所使用的特定反應(yīng)物、溶劑和數(shù)量)而改變，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員使用例行優(yōu)化程序可 容易地確定最優(yōu)反應(yīng)條件。此外，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)明了，可能需要或期望常用保護(hù)基來防止某些官能 團(tuán)發(fā)生不期望反應(yīng)。特定官能團(tuán)的適宜保護(hù)基以及用于這些官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)的適宜 條件和試劑的選擇在所屬領(lǐng)域內(nèi)是熟知的。若需要，則可使用除那些在本文所述程序中所
38示者以外的保護(hù)基。例如，許多保護(hù)基和其引入及去除闡述于格林(T.W.Greene)和伍茲 (G.M. Wuts)，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups in OrganicSynthesis)，見上文。 更具體來說，在下文所示反應(yīng)圖中使用下列縮寫和試劑P1表示“氨基保護(hù)基”，在本文中用于意指適用于防止在氨基處發(fā)生不期望反應(yīng)的 保護(hù)基的術(shù)語。代表性氨基保護(hù)基包括(但不限于)叔丁氧基羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、 芐基氧基羰基(Cbz)、9_弗基甲氧基羰基(Fmoc)、甲?；⑷谆坠柰榛?TMS)、叔丁基二 甲基甲硅烷基(TBDMS)等。可利用標(biāo)準(zhǔn)去保護(hù)技術(shù)來去除所述P1基團(tuán)。例如，N-BOC基團(tuán) 可使用酸性試劑(例如存于DCM中的TFA或存于1，4_ 二噁烷中的HCl)來去除，而Cbz基 團(tuán)可通過使用催化氫化條件(例如H2(Iatm)和存于醇溶劑中的10% Pd/C( “H2/Pd/C”)) 來去除。P2表示“羧基保護(hù)基”，在本文中用于意指適用于防止在羧基處發(fā)生不期望反應(yīng) 的保護(hù)基的術(shù)語。代表性羧基保護(hù)基包括(但不限于)甲基、乙基、叔丁基、芐基(Bn)、 對-甲氧基芐基(PMB)、9_弗基甲基(Fm)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基 (TBDMS)、二苯基甲基(二苯甲基，DPM)等?？衫脴?biāo)準(zhǔn)去保護(hù)技術(shù)和試劑來去除P2基團(tuán)， 且可根據(jù)所用基團(tuán)而變化。例如，當(dāng)P2為甲基時通常使用NaOH，當(dāng)P2為叔丁基時通常使用 酸(例如TFA或HCl)，且當(dāng)P2為芐基時可使用H2/Pd/C。P3表示“硫醇保護(hù)基”，在本文中用于意指適用于防止在硫醇基團(tuán)處發(fā)生不期望反 應(yīng)的保護(hù)基的術(shù)語。代表性硫醇保護(hù)基包括(但不限于)醚類、酯類(例如，-C(O)CH3)等。 可利用標(biāo)準(zhǔn)去保護(hù)技術(shù)和試劑(例如，NaOH、伯烷基胺、和胼)來去除P3基團(tuán)。P4表示“四唑保護(hù)基”，在本文中用于意指適用于防止在四唑基團(tuán)處發(fā)生不期望反 應(yīng)的保護(hù)基的術(shù)語。代表性四唑保護(hù)基包括(但不限于)三苯甲基、苯甲?；投郊谆?可利用來標(biāo)準(zhǔn)去保護(hù)技術(shù)和試劑(例如，存于DCM中的TFA或存于1，4_ 二噁烷中的HCl) 去除P4基團(tuán)。P5表示“羥基保護(hù)基”，在本文中用于意指適用于防止在羥基處發(fā)生不期望反應(yīng)的 保護(hù)基的術(shù)語。代表性羥基保護(hù)基包括(但不限于)C^6烷基、甲硅烷基，包括三Cp6烷基 甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)和叔丁基二甲基甲硅烷基 (TBDMS)；酯(?；?，包括CV6烷?；?例如，甲?；?、乙酰基和新戊?；?和芳香族?；?例如，苯甲?；环蓟谆?，例如，芐基(Bn)、對-甲氧基芐基(PMB)、9-弗基甲基(Fm)和二 苯基甲基(二苯甲基，DPM)等?？衫脴?biāo)準(zhǔn)去保護(hù)技術(shù)和試劑來去除P5基團(tuán)，且此可根據(jù) 所用基團(tuán)而變化。例如，當(dāng)P5是芐基時，通常使用H2/Pd/C，而當(dāng)P5是?；鶗r通常使用NaOH。P6表示“磺酰胺保護(hù)基”，在本文中用于意指適用于防止在磺酰胺基團(tuán)處發(fā)生不期 望反應(yīng)的保護(hù)基的術(shù)語。代表性磺酰胺保護(hù)基包括(但不限于)叔丁基和酰基。例示性酰 基包括脂肪族低碳數(shù)?；?，例如，甲酰基、乙?；?、苯基乙酰基、丁?；惗□；?、戊?；?、 異戊酰基和新戊?；?；和芳香族酰基，例如，苯甲?；?-乙酰氧基苯甲?；？衫脴?biāo)準(zhǔn) 去保護(hù)技術(shù)和試劑來去除P6基團(tuán)，且此可根據(jù)所用基團(tuán)而變化。例如，當(dāng)P6是叔丁基時，通 常使用HC1，而當(dāng)P6是酰基時通常使用NaOH。P7表示“磷酸酯保護(hù)基或亞膦酸酯保護(hù)基”，在本文中用于意指適用于防止在磷酸 酯或亞膦酸酯處發(fā)生不期望反應(yīng)的保護(hù)基的術(shù)語。代表性磷酸酯和亞膦酸酯保護(hù)基包括 (但不限于)Cy烷基、芳基(例如，苯基)和經(jīng)取代芳基(例如，氯苯基和甲基苯基)。經(jīng)保護(hù)基團(tuán)可由-P(O) (OR)2來表示，其中R是諸如CV6烷基或苯基等基團(tuán)?？衫脴?biāo)準(zhǔn)去保 護(hù)技術(shù)和諸如TMS-I/2，6- 二甲基吡啶和H2/Pd/C等試劑來分別去除諸如乙基和芐基等P7基團(tuán)。另外，L用于指示“離去基團(tuán)”，在本文中用于意指在諸如親核取代反應(yīng)等取代反 應(yīng)中可經(jīng)另一官能團(tuán)或原子代替的官能團(tuán)或原子的術(shù)語。舉例來說，代表性離去基團(tuán)包括 氯、溴和碘基團(tuán)；磺酸酯基團(tuán)，例如，甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、4-溴苯磺酸酯、 4-硝基苯磺酸酯等；及酰氧基，例如，乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。可用于這些反應(yīng)圖中的適宜堿包括(舉例說明而非加以限制)碳酸鉀、碳酸鈣、 碳酸鈉、三乙胺、吡啶、1，8- 二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] i^一 -7-烯(DBU)、N, N- 二異丙基乙基胺 (DIPEA)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、和金屬氫化物。適用于這些反應(yīng)圖中的宜惰性稀釋劑或溶劑包括(舉例說明而非加以限制)四 氫呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、甲苯、二氯甲烷 (DCM)、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CC14)、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、水等。適宜羧酸/胺偶合試劑包括六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鱗鹽 (BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鱗鹽(PyBOP)、六氟磷酸0_(7_氮雜苯并三 唑-1-基-N，N, N' , N'-四甲基脲鐺鹽(HATU)、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N-(3- 二甲 基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺(EDC)、羰基二咪唑(⑶I)等。偶合反應(yīng)是在惰性稀釋 劑中于堿存在時進(jìn)行且在常用酰胺鍵形成條件下實施。所有反應(yīng)通常是在約_78°C至100°C范圍內(nèi)的溫度下(例如，在室溫下)進(jìn)行。各 反應(yīng)可通過使用薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、和/或LCMS來監(jiān)測直至完成。各反 應(yīng)可在若干分鐘內(nèi)完成或者可能需要若干小時，通常需要1-2小時及至多48小時。在完成 后，所得混合物或反應(yīng)產(chǎn)物可經(jīng)進(jìn)一步處理以獲得期望產(chǎn)物。例如，可對所得混合物或反應(yīng) 產(chǎn)物實施下列程序中的一者或多者濃縮或分配(例如，在EtOAc與水之間或在存于EtOAc 中的5% THF與IM磷酸之間)；萃取(例如，用EtOAc, CHC13、DCM、氯仿)；洗滌(例如，用 飽和 NaCl 水溶液、飽和 NaHC03、Na2CO3(5% )、CHCl3 或 IM NaOH)；干燥(例如，經(jīng) MgSO4J^ Na2SO4、或在真空中)；過濾；結(jié)晶(例如，自EtOAc和己烷)；濃縮(例如，在真空中)；和/ 或純化(例如，硅膠色譜、快速色譜、制備型HPLC、反相-HPLC或結(jié)晶)。舉例來說，式I化合物以和其鹽、溶劑化物和前藥可通過下列例示性工藝中的一 者或多者來制備。制備本發(fā)明化合物的一種方法涉及使化合物(1)與(2)偶合，隨后與化 合物⑷反應(yīng)，其中當(dāng)R1*為R1的保護(hù)形式和/或Rw為R5的保護(hù)形式時利用可選的去保 護(hù)步驟，如反應(yīng)圖I中所繪示(R2通常為諸如-CH3的部分且R2'通常為H)反應(yīng)圖I 制備本發(fā)明化合物的另一種方法涉及使化合物(6)與(7)偶合，然后使產(chǎn)物與化 合物(9)反應(yīng)，具有可選的去保護(hù)步驟，如反應(yīng)圖II中所繪示(η通常為0且R2通常為H)。方案II 去保護(hù)X部分含有一或多個酰胺基團(tuán)，且因此本發(fā)明化合物可通過在常用酰胺鍵形成條 件下進(jìn)行偶合反應(yīng)、隨后視需要實施去保護(hù)步驟來形成。在反應(yīng)圖I和II中，A和B部分偶 合以形成X，且a和b的和在0至11的范圍內(nèi)。因此，一個部分包含酰胺基團(tuán)且一個部分包 含羧酸基團(tuán)，即，A 為-(CH2) a-NH2 且 B 為-(CH2) b-C00H 或 A 為-(CH2) a-C00H 且 B 為-(CH2) b_NH2。例如，為了合成X為-CONH-的式I化合物，A可為-COOH且B可為_NH2。同樣地，作 為-NH2的A與作為-COOH的B可偶合形成-NHCO-作為X部分。視需要較長的X，則可容 易地改變A和B，無論其含有亞烷基部分還是額外酰胺基團(tuán)。例如，作為-CH2NH2的A與作 為-COOH的B可偶合形成-CH2NHCO-作為X部分。應(yīng)理解，-(CH2)a和-(CH2)b基團(tuán)中的碳原子構(gòu)成“X”連接基團(tuán)。因此，這些碳原 子可經(jīng)一或多個R4b基團(tuán)取代。此外，所述- (CH2)a或- (CH2)b基團(tuán)中的一個-CH2-基團(tuán)可經(jīng)_C4_8亞環(huán)烷基_、-CR4d = CH-、或-CH = CR4d-基團(tuán)代替。Ar*表示Ar-R1*，其中R1*可表示本文所定義的R1、或R1的經(jīng)保護(hù)形式(例如，-四 唑-5-基-P4或-C (0) O-P2，例如，-C (0) O-CV6烷基)、或R1的前體(例如，隨后轉(zhuǎn)化成四唑 的-CN、或隨后轉(zhuǎn)化成氨基形式的硝基，自其可制備期望R1)。Rw表示本文所定義的R5、或R5 的經(jīng)保護(hù)形式。因此，當(dāng)R1*表示R1且Rw表示R5時，所述反應(yīng)是在偶合步驟后完成。另一方面，當(dāng)R1*表示R1的經(jīng)保護(hù)形式和/或Rw表示R5的經(jīng)保護(hù)形式時，后續(xù)整 個或依序去保護(hù)步驟可產(chǎn)生未保護(hù)的化合物。同樣地，當(dāng)R1*表示R1的前體時，后續(xù)轉(zhuǎn)化步 驟可產(chǎn)生期望化合物。用于去保護(hù)的試劑和條件可隨化合物中保護(hù)基的特性而變化。當(dāng)Rw 表示Cch3亞烷基-S-P3時，典型去保護(hù)條件包括于0°C或室溫下在醇溶劑中用NaOH處理化 合物以產(chǎn)生未保護(hù)的化合物。當(dāng)R1*表示C(O)O-P2 (其中P2是指叔丁基)時，典型去保護(hù)條 件包括于室溫下在DCM中用TFA處理化合物以產(chǎn)生未保護(hù)的化合物。因此，制備本發(fā)明化 合物的一種方法涉及使化合物(1)與(2)偶合，其中當(dāng)R1*是R1的經(jīng)保護(hù)形式和/或Rw是 R5的經(jīng)保護(hù)形式時利用可選擇去保護(hù)步驟，由此形成式I化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽?；衔?1)的實例包括市售7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑_5_甲酸?；衔?2) 的實例包括(R)-3-氨基-N-芐基氧基-4-苯基丁酰胺?；衔?4)的實例包括4-溴甲基 苯甲酸甲酯和5-(4‘-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1_三苯甲基-IH-四唑?；衔?6)的實例包 括市售2-乙氧基-3-[2' - (1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-3H-苯并咪唑_4_甲酸。 化合物(7)的實例包括1-氯甲基-3-甲基丁胺鹽酸鹽?；衔?是R5或Rw取代基的鹽 形式，例如，硫代乙酸鉀。起始材料和反應(yīng)物是市售品或可通過所屬領(lǐng)域中已知的技術(shù)、以 及下文和實例中所闡述的方法來合成?；衔?2)的制備化合物(2)可容易地通過文獻(xiàn)中所闡述的以下技術(shù)來合成，例如，諾伊施塔特 (Neustadt)等人(1994)藥物化學(xué)雜志(J. Med. Chem.) 37 :2461_2476 和莫里(Moree)等人 (1995)有機(jī)化學(xué)雜志(J. Org. Chem.) 60 =5157-69,以及通過使用以下所闡述的例示性程序 來合成。所繪示無手性化合物(2)的實例包括 由于化合物(2)具有手性中心，因此可期望合成特定立體異構(gòu)體且實例提供如 下。手性氨基異羥肟酸酯化合物(20的制備 向化合物(2a)存于含有HOBt和羥胺鹽酸鹽的DMF中的溶液中添加諸如DIPEA等 堿和諸如EDC等偶合劑。將混合物在室溫下攪拌直至反應(yīng)完成，然后在真空中濃縮。使所 得材料在存于EtOAc中的5% THF與IM磷酸之間進(jìn)行分配。收集有機(jī)層并用諸如IM NaOH 等堿洗滌。隨后將堿性水層酸化(例如，用IM磷酸)并用EtOAc萃取。蒸發(fā)有機(jī)層并通過 硅膠色譜純化殘留物以提供化合物(21)?；衔?2a)的實例包括(R)_3-叔丁氧基羰基氨 基-4-苯基丁酸。硫烷基酸化合物(2")的制備 將化合物(2b)與二乙胺混合并在冰浴中冷卻。隨后添加甲醛水溶液(37% )并將混合物在0°C下攪拌大約2小時，升溫至室溫并攪拌過夜。隨后將混合物用醚萃取，洗滌，干 燥，并蒸發(fā)至干燥，提供化合物(2c)。隨后將化合物(2c)溶于1，4_ 二噁烷中并添加IMNaOH 溶液。將混合物于室溫下攪拌直至反應(yīng)完成為止。在真空中去除有機(jī)溶劑且水性殘留物用 EtOAc沖洗并用濃HCl酸化至大約pH 1。產(chǎn)物用EtOAc萃取，干燥并蒸發(fā)至干燥以產(chǎn)生化 合物(2d)。將化合物(2d)與硫羥基乙酸(IOmL)組合，并將混合物在80°C下攪拌直至反應(yīng) 完成，隨后濃縮至干燥以產(chǎn)生化合物(2")，將化合物(2")溶于甲苯中并濃縮以去除任何痕
量的硫羥基乙酸?；衔?2b)的實例包括2-芐基丙 丁基丙二酸單乙基酯(R6 =異丁基)。手性氨基巰基二聚體化合物(2m)的制備 向三苯基膦存于諸如THF等溶劑中并在冰浴中冷卻的溶液中添加偶氮二甲酸二 異丙酯。將溶液攪拌并添加化合物(2e)和硫代乙酸。首先將混合物于0°C下攪拌，然后于 室溫下攪拌直至反應(yīng)完成為止。將混合物分離，用EtOAc稀釋并洗滌。將有機(jī)層干燥并將 濾液蒸發(fā)至干燥。對所得材料進(jìn)行快速色譜分離以提供化合物(2f)。將化合物(2f)溶于 適宜溶劑中，然后添加諸如IM LiOH等堿。向溶液中通入空氣1小時，然后添加溶劑。將混 合物于室溫下攪拌直至反應(yīng)完成為止。隨后用(例如)乙酸將溶液酸化至PH為約5。將沉 淀過濾并沖洗，獲得呈固體的化合物(2g)，將其懸浮于MeCN中，然后在真空中濃縮。將所回 收材料溶于存于1，4-二噁烷中的4M HCl中并在室溫下攪拌直至反應(yīng)完成為止。隨后在減 壓下濃縮混合物并將其與EtOAc —起研磨。過濾出產(chǎn)物，洗滌并在真空中干燥以提供化合 物(2m)?；衔?2e)的實例包括((R)-I-芐基-2-羥基乙基)氨基甲酸叔丁基酯。手性硫烷基酸化合物(2iv)的制備 化合物(2h)是通過將諸如D-亮氨酸等化合物(對于例如R6 =異丁基來說)溶于 3MHBr (水性)中并冷卻至0°C來形成。添加亞硝酸鈉存于水中的溶液并將混合物在0°C下 攪拌直至反應(yīng)完成(約2.5小時)。然后將混合物用EtOAc萃取，洗滌，干燥，過濾并濃縮以 提供(2h)。將化合物(2h)與硫代乙酸鉀和DMF組合，并將混合物于室溫下攪拌直至反應(yīng)完成為止。添加水，且然后將混合物萃取，洗滌，干燥，過濾并濃縮，獲得化合物(2iv)。通過硅 膠色譜純化產(chǎn)物?；衔?2h)的實例包括(R)-2-溴-4-甲基戊酸?；衔?2iv)的實例 包括(S)-2_乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸。手性硫烷基酸化合物(2V)的制備 化合物(2i)，即(S)-4-芐基-2-噁唑烷酮通?？稍谑忻嫔腺彽?。化合物(2j)通 常也可在市面上購得或可容易地合成。例如，將R6-CH2-COOH (例如，異己酸或3-苯基丙酸) 溶于二氯甲烷中并添加亞硫酰氯。將混合物在室溫下攪拌直至反應(yīng)完成為止，且然后濃縮 以提供化合物(2j)?；衔?2j)的實例包括4-甲基戊酰氯和3-苯基丙酰氯。將化合物(2i)溶于適宜溶劑中并在氮中冷卻(_78°C )。逐滴添加存于己烷中的正 丁基鋰并攪拌，繼而逐滴添加化合物(2 j)。將混合物在_78°C下攪拌，隨后升溫至0°C。添 加飽和NaHCO3并將混合物升溫至室溫。將混合物萃取，洗滌，干燥，過濾并濃縮以提供化合 物(2k)。將化合物(2k)溶于DCM中并在0°C下在氮下攪拌。添加IM四氯化鈦，繼而添加 1，3，5_三噁烷，二者均存于適當(dāng)溶劑中。添加第二等份的IM四氯化鈦并將混合物在0°C攪 拌直至反應(yīng)完成為止。隨后混合物用飽和氯化銨驟冷。添加適當(dāng)溶劑，萃取水相，并將各有 機(jī)層合并，干燥，過濾并濃縮以提供(21)，(21)隨后通過硅膠色譜純化或未經(jīng)進(jìn)一步純化 即用于下一步驟中。將化合物(21)溶于溶劑中，向其中添加存于水中的9M過氧化氫，隨后 逐滴添加存于水中的1.5M氫氧化鋰單水合物。將混合物升溫至室溫并攪拌。任選地，可添 加氫氧化鉀并將混合物在60°C下加熱，隨后在室溫下冷卻。向此混合物中添加亞硫酸鈉水 溶液，隨后添加水和氯仿。將水層萃取，酸化并再次萃取。將有機(jī)層洗滌，干燥，過濾并旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)以提供(2m)。將三苯基膦溶于適當(dāng)溶劑中并在0°C (冰浴)下冷卻。逐滴添加偶氮二 甲酸二異丙酯并攪拌混合物。將溶于適當(dāng)溶劑中的化合物(2m)和硫代乙酸逐滴添加至混 合物中。添加之后，自冰浴移出混合物并在室溫下攪拌直至反應(yīng)完成為止(約3. 5小時)， 濃縮且隨后對其進(jìn)行分配。萃取有機(jī)層且將合并將水性萃取物洗滌，酸化并萃取。有機(jī)層 經(jīng)再次洗滌，干燥，過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以提供化合物(2V)?；衔?2V)的實例包括(S)-2-乙 酰基硫烷基-4-甲基戊酸。化合物⑷的制備
45 起始材料(4a)可使用文獻(xiàn)中報導(dǎo)的合成方法來制備，例如唐肯(Dimcia)等人 (1991)有機(jī)化學(xué)雜志(J.0rg.Chem.)56 :2395-400，和其中引用的參考文獻(xiàn)。另一選擇為， 呈經(jīng)保護(hù)形式的起始材料(4b)可在市面上購得。使用可在市面上購得未保護(hù)的起始材料 (4a)，首先對R1基團(tuán)實施保護(hù)以形成經(jīng)保護(hù)中間體(4b)，隨后通過(例如)鹵化反應(yīng)添加 離去基團(tuán)(L)以形成化合物(4)。例如，N-三苯基甲基-5-[4'-甲基聯(lián)苯-2-基]四唑 的甲基的溴化反應(yīng)闡述于超(Chao)等人(2005)中國化學(xué)會志(J. Chinese Chem. Soc.) 52 539-544中。另外，當(dāng)Ar*具有-CN基團(tuán)時，其可接下來轉(zhuǎn)化成期望四唑基，所述四唑基可經(jīng) 保護(hù)。腈基團(tuán)的轉(zhuǎn)化可通過與諸如疊氮化鈉、三烷基疊氮化錫(特別是三丁基疊氮化錫) 或三芳基疊氮化錫等適宜疊氮化物反應(yīng)來容易地實現(xiàn)。當(dāng)Ar具有其余式中的一者時化合 物(4)可使用類似技術(shù)或所屬領(lǐng)域熟知的其它方法來容易地合成。制備化合物(4)的例示性方法包括下列方法。在室溫下攪拌起始材料(4a)的溶 液和亞硫酰氯。完成之后，將混合物在真空中濃縮以獲得固體，將固體溶于適當(dāng)溶劑中并冷 卻(約0°c)。然后添加叔丁醇鉀。完成后，對混合物進(jìn)行分配，將有機(jī)層洗滌，干燥，過濾 并濃縮，獲得化合物(4b)。另一選擇為，向起始材料(4a)和諸如甲醇等溶劑的溶液中添加 HCl0將混合物加熱至回流，攪拌直至完成為止(約48小時)，隨后冷卻并濃縮。將所回收 材料在真空中干燥以獲得中間體(4b)。將中間體(4b)、過氧化苯甲酰、和N-溴琥珀酰亞胺 溶于CCl4或苯中并加熱至回流。將混合物攪拌直至反應(yīng)完成為止，冷卻至室溫，過濾并在 真空中濃縮。使所得殘留物自二乙醚和己烷結(jié)晶或?qū)ζ鋵嵤┛焖偕V以得到化合物(4)?；衔?4a)的實例包括4'-甲基聯(lián)苯-2-甲酸、2-氟_4_甲基苯甲酸、和2， 3_ 二氟-4-甲基-苯甲酸?；衔?4b)的實例包括N-三苯基甲基-5-[4'-甲基聯(lián) 苯-2-基]四唑。其中R1是-SO2NHRld的化合物⑷可如下合成 起始材料，2-溴苯-1-磺酰胺可在市面上購得。使存于諸如DMF等溶劑中的2_溴 苯-1-磺酰胺與1，1- 二甲氧基-N，N- 二甲基甲胺反應(yīng)，隨后添加存于水中的硫酸氫鈉，獲 得2-溴-N-[l- 二甲基氨基甲-(E)-亞基]苯磺酰胺。此化合物與4-甲基苯基硼酸反應(yīng) 以產(chǎn)生4 ‘-甲基聯(lián)苯-2-磺酸1- 二甲基氨基甲_ (E)-亞基酰胺，然后添加-(CH2) r-L部 分(例如，通過鹵化反應(yīng))以形成化合物(4)。其中Ar部分經(jīng)取代的化合物(4)可如下合成 起始材料，2-溴苯甲酸可在市面上購得。使存于適宜溶劑中的2-溴苯甲酸與叔丁 基醇、DCC和DMAP反應(yīng)，產(chǎn)生2-溴-苯甲酸叔丁基酯。此化合物與3-氟-4-甲基苯基硼 酸反應(yīng)以產(chǎn)生3'-氟-4'-甲基-聯(lián)苯-2-甲酸叔丁基酯，然后添加-(CH2),-L部分(例 如，通過鹵化反應(yīng))以形成化合物(4)。(4)的實例包括4'-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸叔丁基酯、4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲 基酯、5_(4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1_三苯甲基-IH-四唑、4-溴甲基苯甲酸甲基酯；且 4_溴甲基-2，3-二氟苯甲酸甲基酯；4'-甲酰基-聯(lián)苯-2-磺酸叔丁基酰胺；4'-氨基 甲基聯(lián)苯-2-甲酸叔丁基酯；且4'-溴甲基-3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸叔丁基酯。視需要，可通過使式I化合物的游離酸或堿形式與醫(yī)藥上可接受的堿或酸接觸來 制備式I化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽。相信本文所述的某些中間體是新穎的，且因此提供所述化合物作為本發(fā)明的其它 方面，其包括(例如)式III、IV和V化合物和其鹽 其中Ar* 為 Ar-R1* ；Ar、r、η、R2、R2'、R3、X、和 R5-7 如針對式 I 所定義；且 R1* 選 自-C (0) O-P2、-SO2O-P5、-SO2NH-P6、-P (0) (0-Ρ7) 2、-OCH (CH3) -C (0) O-P2、-OCH (芳基)-C (0) 0-Ρ2、和四唑-5-基-P4 ；其中P2為羧基保護(hù)基，P4為四唑保護(hù)基，P5為羥基保護(hù)基，P6為磺 酰胺保護(hù)基，且P7為磷酸酯保護(hù)基或亞膦酸酯保護(hù)基； 其中Ar、r、η、R2、R2 ‘、R3、X、和R6—7如針對式I所定義；R5*選自-CQ_3亞 烷基-S-P3、-c0_3 亞烷基-C (O)NH (0-P5)、-c0_3 亞烷基-N (0-P5)-C(O) R5d、-Cch1 亞烷 基-NHC (0) CH2S-P3, -NH-Cch1 亞烷基-P (0) (0-P7) 2、_CQ_3 亞烷基-P (0) (0-P7) -R5f、_CQ_2 亞烷 基-CHR5g-C (0) O-P2 和-Cch3 亞烷基-C (0) NR5h-CHR5i-C (0) O-P2、和-Cch3 亞烷基-S-S-P3 ；且 R5tw如針對式I所定義；其中P2為羧基保護(hù)基，P3為硫醇保護(hù)基，P5為羥基保護(hù)基，且P7為 磷酸酯保護(hù)基或亞膦酸酯保護(hù)基；且
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其中Ar* 為 Ar-R1* ；Ar、r、η、R2、R2 ‘、R3、X、和 R6-7 如針對式 I 所定義；R1* 選 自-C (0) O-P2、-SO2O-P5、-SO2NH-P6、-P (0) (0-Ρ7) 2、-OCH (CH3) -C (0) O-P2、-OCH (芳基)-C (0) O-P2、和四唑-5-基-P4 ； R5* 選自-Cch3 亞烷基-S-P3、-Cch3 亞烷基-C (0) NH (0-Ρ5)、-Cch3 亞烷 基-N(O-P5)-C(O)R5^-Cch1 亞烷基-NHC(O)CH2S-P^-NH-Cch1 亞烷基-P(O) (0-Ρ7) 2、_C。_3 亞烷 基-P (0) (0-P7) -R5f、_CQ_2 亞烷基-CHR5g-C (0) O-P2 和-CQ_3 亞烷基-C (0) NR5h-CHR5i-C (0) O-P2, 和_C。_3亞烷基-S-S-P3 ；且R5tw如針對式I所定義；其中P2為羧基保護(hù)基，P3為硫醇保護(hù) 基，P4為四唑保護(hù)基，P5為羥基保護(hù)基，P6為磺酰胺保護(hù)基，且P7為磷酸酯保護(hù)基或亞膦酸 酯保護(hù)基。因此，制備本發(fā)明化合物的另一方法涉及對式III、IV、或V化合物去保護(hù)。關(guān)于制備本發(fā)明代表性化合物或其中間體的具體反應(yīng)條件和其它程序的更多細(xì) 節(jié)描述于下文所述實例中?！霰景l(fā)明化合物擁有血管緊張素IIl型(AT1)受體拮抗劑活性。在一個實施例中，本 發(fā)明化合物對抑制AT1受體的選擇性優(yōu)于AT2受體。本發(fā)明化合物還擁有腎胰島素殘基溶 酶(NEP)抑制活性，也就是，所述化合物能夠抑制酶-底物活性。在另一實施例中，所述化 合物對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶并未呈現(xiàn)明顯的抑制活性。式I化合物可為活性藥物以及前藥。 因此，當(dāng)討論本發(fā)明化合物的活性時，應(yīng)理解，任何所述前藥在經(jīng)代謝后都具有預(yù)計的AT1 和NEP活性。化合物對AT1受體的親和力的一個量度是結(jié)合至AT1受體的抑制常數(shù)(Ki)。PKi值 是&的以10為底數(shù)的負(fù)對數(shù)。化合物抑制NEP活性的能力的一個量度是抑制濃度(IC5tl)， 其為使通過NEP酶的底物轉(zhuǎn)化受到半數(shù)最大抑制的化合物濃度。PlC5tl值是IC5tl的以10為 底數(shù)的負(fù)對數(shù)。尤其感興趣的是具有AT1受體拮抗活性和NEP酶抑制活性的本發(fā)明化合 物，其包括那些對AT1受體呈現(xiàn)大于或等于約5. 0的PKi且對NEP呈現(xiàn)大于或等于約5. 0的 PlC50的化合物。在一個實施例中，感興趣的化合物對AT1受體具有>約6. 0的PKiJfAT1受體具有 彡約7. 0的PKi、或?qū)T1受體具有彡約8. 0的PKi。感興趣的化合物還包括那些對于NEP具 有PlC5tl彡約6. 0或?qū)τ贜EP具有PlC5tl彡約7. 0的化合物。在另一實施例中，感興趣的化 合物對于AT1受體具有在約8. 0-10. 0范圍內(nèi)的PKi且對于NEP具有在約7. 0-10. 0范圍內(nèi) 的 PlC500在另一實施例中，尤其感興趣的化合物對于結(jié)合AT1受體具有大于或等于約7. 5 的PKi*大于或等于約7.0的NEP酶pIC5(1。在另一實施例中，感興趣的化合物具有大于或 等于約8. 0的PKi和大于或等于約8. 0的pIC5Q。注意，在一些情形中，本發(fā)明化合物在仍具有雙重活性的同時可擁有弱AT1受體拮
抗劑活性或弱NEP抑制活性。在所述情形中，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到這些化合物仍
具有分別主要作為NEP抑制劑或主要作為AT1受體拮抗劑的效用或作為研究工具的效用。
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測定本發(fā)明化合物性質(zhì)(例如，AT1受體結(jié)合和/或NEP抑制活性)的例示性分析 闡述于各實例中且包括(舉例說明而非加以限制)測量AT1和AT2結(jié)合(闡述于分析1中) 和NEP抑制(闡述于分析2中)的分析。有用的二級分析包括測量ACE抑制(也闡述于分析2 中)和氨基肽酶P(APP)抑制的分析(闡述于蘇爾皮齊奧(Sulpizio)等人(2005)JPET315 1306-1313中)。在麻醉大鼠中評估對ACE、AI\和NEP活體內(nèi)抑制能力的藥物動力學(xué)分析闡 述于分析3中(也參見西莫(Seymour)等人高血壓(Hypertension) 7 (增刊I) J-35-I-42, 1985和威格爾(Wigle)等人，加拿大生理藥理學(xué)雜志(Can. J. Physiol. Pharmacol. ) 70 1525-1528，1992)，其中AT1抑制測量為血管緊張素II升壓響應(yīng)的％抑制，ACE抑制測量為 血管緊張素I升壓響應(yīng)的％抑制，且NEP抑制測量為尿環(huán)鳥苷3' ,5'-單磷酸(cGMP)輸 出的增加。有用的活體內(nèi)分析包括有意識的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)模型，其是用于測量 AT1受體阻斷的腎素依賴性高血壓模型(闡述于分析4中；也參見英騰茛(Intengan)等人 (1999)循環(huán)(Circulation) 100 (22) :2267_2275 和班德仰(Badyal)等人(2003)印度藥理 學(xué)雜志(Indian Journal of Pharmacology) 35 :349_362)；和有意識的去氧皮質(zhì)酮乙酸鹽 (D0CA-鹽)大鼠模型，其是用于測量NEP活性的體積依賴性高血壓模型(闡述于分析5 ；也 參見特拉帕尼(Trapani)等人(1989)心血管藥理學(xué)雜志(J. Cardiovasc. Pharmacol.) 14 419-424，英騰茛(Intengan)等人(1999)高血壓(Hypertension) 34 (4) :907_913、和班德 仰(Badyal)等人(2003)見上文)。SHR和DOCA-鹽模型二者可用于評價測試化合物降低 血壓的能力。DOCA-鹽模型還可用于測量測試化合物防止或延遲血壓升高的能力。預(yù)計 本發(fā)明化合物在本文所列示任何分析或在相似特性的分析中拮抗AT1受體和/或抑制NEP 酶。因此，上述分析可用于測定本發(fā)明化合物的治療效用，例如，其作為抗高血壓藥劑的效 用?？墒褂盟鶎兕I(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的其它活體外和活體內(nèi)分析來證實本發(fā)明化合物的其 它性質(zhì)和效用。預(yù)計本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防響應(yīng)AT1受體拮抗作用和/或NEP抑制 的醫(yī)學(xué)病狀。因此，預(yù)計患有可通過拮抗AT1受體和/或通過抑制NEP酶治療的疾病或病癥 的患者可通過投與治療有效量的本發(fā)明化合物來治療。例如，通過拮抗AT1受體且因此干擾 血管緊張素II對其受體的作用，預(yù)計這些化合物在防止由血管緊張素II ( 一種強(qiáng)效血管加 壓劑)造成的血壓升高中具有效用。另外，通過抑制NEP，還預(yù)計化合物可強(qiáng)化由NEP代謝 的內(nèi)源性肽(例如，利鈉肽、鈴蟾肽、緩激肽、降鈣素、內(nèi)皮縮血管肽、腦啡肽、神經(jīng)降壓肽、P 物質(zhì)和血管活性腸肽)的生物效應(yīng)。例如，通過強(qiáng)化利鈉肽的效應(yīng)，預(yù)計本發(fā)明化合物可用 于治療青光眼。還預(yù)計，這些化合物具有其它生理作用，例如，對腎臟、中樞神經(jīng)、生殖系統(tǒng) 和胃腸道系統(tǒng)的作用。預(yù)計，本發(fā)明化合物在治療和/或預(yù)防諸如心血管和腎臟疾病等醫(yī)學(xué)病狀中具有 效用。尤其感興趣的心血管疾病包括心力衰竭，例如，充血性心力衰竭、急性心力衰竭、慢性 心力衰竭、和急慢性失代償性心力衰竭。尤其感興趣的腎臟疾病包括糖尿病性腎病和慢性 腎臟疾病。本發(fā)明的一個實施例涉及一種治療高血壓的方法，其包含對患者投與治療有效 量的本發(fā)明化合物。通常，治療有效量是足以降低患者血壓的量。在一個實施例中，化合物 是作為口服劑型投與。本發(fā)明的另一實施例涉及一種治療心力衰竭的方法，其包含對患者投與治療有效 量的本發(fā)明化合物。通常，治療有效量是足以降低血壓和/或改善腎臟功能的量。在一個實施例中，化合物是作為靜脈注射劑型投與。當(dāng)用于治療心力衰竭時，化合物可與諸如利尿 劑、利鈉肽和腺苷受體拮抗劑等其它治療劑組合投與。還預(yù)計，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防性療法，例如，在預(yù)防心肌梗塞后心功能不全發(fā) 展、預(yù)防血管成形術(shù)后動脈再狹窄、預(yù)防血管手術(shù)后血管壁變厚、愈發(fā)那個動脈粥樣硬化、 和預(yù)防糖尿病性血管病。此外，作為NEP抑制劑，預(yù)計本發(fā)明化合物抑制腦啡肽酶，此獎抑制內(nèi)源性腦啡肽 的降解。因此，所述化合物還發(fā)現(xiàn)作為鎮(zhèn)痛藥具有效用。由于本發(fā)明化合物的NEP抑制性 質(zhì)，因此還預(yù)計本發(fā)明化合物可用作鎮(zhèn)咳劑和止瀉劑(例如，用于治療水瀉)以及在治療下 述病癥中具有效用月經(jīng)失調(diào)、早產(chǎn)、先兆子癇、子宮內(nèi)膜異位癥、生殖障礙(例如，男性和 女性不育、多囊卵巢綜合癥、著床失敗)、和男性和女性性功能障礙，包括男性勃起功能障礙 和女性性喚起障礙。更具體來說，預(yù)計本發(fā)明化合物可用于治療女性性功能障礙，女性性功 能障礙通常定義為女性患者難以或不能夠在性表現(xiàn)中獲得滿足。此涵蓋各種女性性功能障 礙，包括(舉例說明而非加以限制)性欲減退障礙、性喚起障礙、情欲障礙和性交疼痛障礙。 當(dāng)用于治療所述病癥時，尤其是女性性功能障礙，本發(fā)明化合物可與一種或一種以上的下 列第二藥劑組合PDE5抑制劑、多巴胺激動劑、雌激素受體激動劑和/或拮抗劑、雄激素和 雌激素。每一劑量所投與本發(fā)明化合物的量或每天投與的總量可預(yù)先確定或可基于個別 患者考慮多個因素來確定，所述因素包括患者病狀的特性和嚴(yán)重程度、所治療的病狀、患者 的年齡、體重和總體健康狀況、患者對活性藥劑的耐受性、投與途徑、藥理學(xué)考慮因素(例 如，所投與化合物和任何第二藥劑的活性、功效、藥物代謝動力學(xué)和毒理學(xué)曲線)等。治療 患有疾病或醫(yī)學(xué)病狀(例如，高血壓)的患者可以預(yù)定劑量或治療醫(yī)師所確定的劑量開始， 且持續(xù)需要的時間段以預(yù)防、改善、抑制或減輕所述疾病或醫(yī)學(xué)病狀的癥狀。經(jīng)歷所述治療 的患者通常將例行進(jìn)行監(jiān)測以測定療法的有效性。例如，在治療高血壓中，可利用血壓測量 來測定治療的有效性。本文所述其它疾病和病狀的類似指標(biāo)已熟知且治療醫(yī)師可容易地得 到。由醫(yī)師進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測將確保在任一給定時間投與最適宜量的本發(fā)明化合物以及有利于 確定治療的持續(xù)時間。此在也投與第二藥劑時尤為重要，因為第二藥劑的選擇、劑量和療法 持續(xù)時間也需要調(diào)整。這樣，在治療期間對治療方案和投藥時間表進(jìn)行調(diào)整，由此投與呈現(xiàn) 期望有效性的最低量的活性藥劑且此外投與僅持續(xù)成功治療所述疾病或醫(yī)學(xué)病狀所需要 的時間。由于本發(fā)明化合物擁有AT1受體拮抗劑活性和/或NEP酶抑制活性，因此，所述化 合物還可用作調(diào)查或研究具有AT1受體或NEP酶的生物系統(tǒng)或試樣的研究工具以(例如) 研究其中AT1受體或NEP酶起作用的疾病。具有AT1受體和/或NEP酶的任何適宜生物系 統(tǒng)或試樣都可用于可在活體外或活體內(nèi)進(jìn)行的所述研究中。適用于所述研究的代表性生 物系統(tǒng)或試樣包括(但不限于)細(xì)胞、細(xì)胞提取物、質(zhì)膜、組織試樣、分離的器官、哺乳動物 (例如，小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、豬、人類等)等，其中哺乳動物尤其感興趣。在本發(fā)明 的一個特定實施例中，通過投與AT1-拮抗量的本發(fā)明化合物來拮抗哺乳動物中的AT1受體。 在另一特定實施例中，通過投與NEP-抑制量的本發(fā)明化合物來抑制哺乳動物中的NEP酶活 性。本發(fā)明化合物也可通過使用所述化合物進(jìn)行生物學(xué)分析而用作研究工具。當(dāng)用作研究工具時，通常使包含AT1受體和/或NEP酶的生物系統(tǒng)或試樣與AT1受
50體_拮抗量或NEP酶_抑制量的本發(fā)明化合物接觸。在所述生物系統(tǒng)或試樣暴露于化合物 之后，使用常規(guī)程序和設(shè)備來測定拮抗AT1受體和/或抑制NEP酶的效果，例如，通過在結(jié) 合分析中測量受體結(jié)合或在功能性分析中測量配體介導(dǎo)的變化。暴露涵蓋使細(xì)胞或組織與 化合物接觸、將化合物投與給哺乳動物(例如，經(jīng)腹膜內(nèi)(i.P.)、靜脈內(nèi)(i.v.)或經(jīng)皮下 (s. c.)投與)等。此測定步驟可涉及測量響應(yīng)(定量分析)或可涉及觀察(定性分析)。 測量響應(yīng)涉及(例如)使用常規(guī)程序和設(shè)備測定化合物對生物系統(tǒng)或試樣的影響(例如， 放射性配體結(jié)合分析)和在功能性分析中測量配體調(diào)介的變化?？衫梅治鼋Y(jié)果來確定活 性水平以及達(dá)成期望結(jié)果所需化合物的量(亦即，AT1受體-拮抗量和/或NEP酵素-抑制 量)。通常，測定步驟將涉及測定AT1受體配體介導(dǎo)的效應(yīng)和/或測定抑制NEP酶的效果。另外，本發(fā)明化合物可用作評價其它化學(xué)化合物的研究工具，且因此也可用于篩 選分析中以發(fā)現(xiàn)(例如)具有AT1受體-拮抗活性和/或NEP酶-抑制活性的新穎化合 物。如此，本發(fā)明化合物可在分析中用作標(biāo)準(zhǔn)物以比較利用測試化合物和利用本發(fā)明化合 物所獲得的結(jié)果以識別具有大致相當(dāng)或更優(yōu)活性的那些測試化合物(若有)。例如，將一 種測試化合物或一組測試化合物的Ki數(shù)據(jù)(如通過例如結(jié)合分析所測定)與本發(fā)明化合 物的Ki數(shù)據(jù)進(jìn)行比較以識別那些具有期望性質(zhì)的測試化合物，例如，具有與本發(fā)明化合物 大致相當(dāng)或優(yōu)于本發(fā)明化合物的Ki值的測試化合物(若有)。本發(fā)明的此方面作為單獨實 施例包括產(chǎn)生比較數(shù)據(jù)(使用適當(dāng)分析)并分析測試數(shù)據(jù)二者，以識別感興趣的測試化合 物。因此，測試化合物可在生物學(xué)分析中通過包含下述步驟的方法進(jìn)行評價(a)利用測試 化合物進(jìn)行生物學(xué)分析以提供第一分析值；(b)利用本發(fā)明化合物進(jìn)行生物學(xué)分析以提供 第二分析值；其中步驟(a)是在步驟(b)之前、之后或與步驟(b)同時實施；和(c)比較來 自步驟(a)的第一分析值與來自步驟(b)的第二分析值。例示性生物學(xué)分析包括AT1受體 結(jié)合分析和NEP酶抑制分析。醫(yī)藥組合物和調(diào)配物本發(fā)明化合物通常以醫(yī)藥組合物或調(diào)配物的形式投與給患者。所述醫(yī)藥組合物可 通過任何可接受的投與途徑投與給患者，所述投與途徑包括(但不限于)經(jīng)口、直腸、陰道、 鼻、吸入、局部(包括經(jīng)皮)、經(jīng)眼睛和非經(jīng)腸投與模式。而且，本發(fā)明化合物可(例如)經(jīng)口 以每天多個劑量(例如，每天兩次、三次或四次)、單一日劑量或單一周劑量投與。應(yīng)了解， 適用于特定投與模式的本發(fā)明化合物的任何形式(也就是，游離堿、游離酸、醫(yī)藥上可接受 的鹽、溶劑化物等)均可用于本文所論述的醫(yī)藥組合物中。因此，在一個實施例中，本發(fā)明涉及包含醫(yī)藥上可接受的載劑和本發(fā)明化合物的 醫(yī)藥組合物。視需要，組合物可含有其它治療劑和/或調(diào)配劑。當(dāng)論述組合物時，“本發(fā)明 化合物”在本文中也可稱為“活性藥劑”以將其與調(diào)配物的其它組份(例如，載劑)區(qū)別開。 因此，應(yīng)理解術(shù)語“活性藥劑”包括式I化合物以及所述化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑 化物和前藥。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物通常含有治療有效量的本發(fā)明化合物。然而，所屬領(lǐng)域的技 術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，醫(yī)藥組合物可含有大于治療有效量(例如，整體組合物)或小于治療有效 量(即，經(jīng)設(shè)計用于多次投與以達(dá)成治療有效量的個別單位劑量)。通常，組合物將含有約 0. 01至95wt%的活性藥劑，包括約0. 01至30wt%，例如，約0. 01至IOwt %，其中實際量視 調(diào)配物本身、投與途徑、投藥頻率等而定。在一個實施例中，適用于口服劑型的組合物可含
51有(例如)約5至70wt%或約10至60wt%的活性藥劑。任何習(xí)用載劑或賦形劑均可用于本發(fā)明醫(yī)藥組合物中。具體載劑或賦形劑、或載 劑或賦形劑之組合的選擇將視正用于治療特定患者的投與模式或醫(yī)學(xué)病狀的類型或疾病 狀態(tài)而定。關(guān)于這一點，用于特定投與模式的適宜組合物的制備同樣在制藥領(lǐng)域的技術(shù)人 員的范圍內(nèi)。另外，用于所述組合物的載劑或賦形劑可在市面上購得。進(jìn)一步舉例說明， 常規(guī)調(diào)配技術(shù)闡述于雷明頓醫(yī)藥科學(xué)與實踐(Remington :The Science andPractice of Pharmacy)，第20版，利平科特威廉姆斯與懷特公司(Lippincott Williams &ffhite)，巴爾 的摩(Baltimore)，馬里蘭(Maryland) (2000)；和安塞爾(H.C.Ansel)等人，醫(yī)藥劑型與藥
(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，. 7 片反，禾U5P 科特威廉姆斯與懷特公司，巴爾的摩，馬里蘭(1999)中?？捎米麽t(yī)藥上可接受的載劑的材料的代表性實例包括(但不限于)下述物質(zhì)糖， 例如，乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如，玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素(例如，微晶纖維 素)和其衍生物，例如，羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明 膠；滑石粉；賦形劑，例如，可可油和栓劑蠟；油，例如，花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄 欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如，丙二醇；多元醇，例如，甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二 醇；酯，例如，油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如，氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸； 無致熱源的水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；壓縮 的推進(jìn)劑氣體，例如，氯氟碳化合物和氫氟碳化合物；和其它用于醫(yī)藥組合物中的無毒相容 物質(zhì)。醫(yī)藥組合物通常通過將活性藥劑與醫(yī)藥上可接受的載劑和一種或一種以上的可 選成份徹底并充分混合或摻和來制備。隨后可使用常規(guī)程序和設(shè)備將所得均勻摻和的混合 物制成片劑、膠囊、藥丸等或裝填至藥罐、藥筒、分配器等中。在本發(fā)明化合物含有硫醇基團(tuán)的調(diào)配物中，可額外考慮使硫醇氧化形成二硫化物 最小化或?qū)⑵湎?。在固體調(diào)配物中，此可通過減少干燥時間、降低調(diào)配物的水含量和納入 諸如抗壞血酸、抗壞血酸鈉、亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉等材料以及諸如乳糖和微晶纖維素等 材料來完成。在液體調(diào)配物中，可通過添加氨基酸、抗氧化劑、或乙二胺四乙酸二鈉與抗壞 血酸的組合來提高硫醇穩(wěn)定性。在一個實施例中，醫(yī)藥組合物適用于經(jīng)口投與。適用于經(jīng)口投與的組合物可呈膠 囊、片齊 、藥丸、菱形片劑、扁囊齊 、糖衣片、粉齊 、顆粒劑；存于水性或非水性液體中的溶液 或懸浮液；水包油或油包水液體乳液；酏劑或糖漿等形式；各自含有預(yù)定量的活性藥劑。當(dāng)擬以固體劑型(即作為膠囊、片劑、藥丸等)經(jīng)口投與時，組合物通常將包含活 性藥劑和一種或一種以上的醫(yī)藥上可接受的載劑，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣。固體劑型還 可包含填充劑或增量劑，例如，淀粉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸； 粘合劑，例如，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；保濕 劑，例如，甘油；崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和/或 碳酸鈉；溶液阻滯劑，例如，石蠟；吸收促進(jìn)劑，例如，季銨化合物；潤濕劑，例如，鯨蠟醇和/ 或甘油單硬脂酸酯；吸收劑，例如，高嶺土和/或膨潤土 ；潤滑劑，例如，滑石粉、硬脂酸鈣、 硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和/或其混合物；著色劑；和緩沖劑。釋放劑、潤濕劑、涂布劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于醫(yī)藥組合物中。用于片劑、膠囊、藥丸等的例示性涂布劑包括那些用于腸溶包膜的試劑，例 如，乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、 甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸琥珀酸 羥丙基甲基纖維素等。醫(yī)藥上可接受的抗氧化劑的實例包括水溶性抗氧化劑，例如，抗壞 血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，例如，棕櫚酸 抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等； 和金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸、山梨醇、酒石酸、磷酸等。也可使用(例如)各種比例的羥丙基甲基纖維素或其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/ 或微球體來調(diào)配組合物以減緩或控制活性藥劑釋放。另外，本發(fā)明醫(yī)藥組合物可含有遮光 劑且可經(jīng)調(diào)配以便其任選地以延遲方式僅(或優(yōu)先)在胃腸道的某一部分中釋放活性藥 劑?？墒褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。若合適，活性藥劑也可呈含有一種或 一種以上的上述賦形劑的微膠囊形式。例如，適用于經(jīng)口投與的液體劑型包括醫(yī)藥上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮 液、糖漿和酏劑。液體劑型通常包含活性藥劑和惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和 乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、油 (例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙 二醇和山梨醇酐脂肪酸酯、和其混合物。懸浮液可含有懸浮劑，例如，乙氧基化異硬脂醇、 聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠、和其混合 物。當(dāng)意欲用于經(jīng)口投與時，本發(fā)明醫(yī)藥組合物可包裝成單位劑型。術(shù)語“單位劑型，， 是指適合投用給患者的物理離散單元，即每一單元含有經(jīng)計算可單獨或與一種或一種以上 的額外單元組合產(chǎn)生期望治療效應(yīng)的預(yù)定量的活性藥劑。例如，所述單位劑型可為膠囊、片 劑、藥丸等。在另一實施例中，本發(fā)明組合物適用于吸入投藥且通常將呈氣溶膠或粉劑形式。 所述組合物通常使用諸如霧化器、干粉吸入器、或計量式吸入器等熟知的遞送裝置來投與。 霧化器裝置產(chǎn)生高速度空氣流，其使組合物以霧氣形式噴霧輸送至患者的呼吸道中。例示 性霧化器調(diào)配物包含溶于載劑中形成溶液、或微粉化并與載劑組合以形成具有可吸入大小 的微粉化顆粒的懸浮液的活性藥劑。干粉吸入器投與作為自由流動粉末的活性藥劑，所述 自由流動粉末在吸氣期間分散于患者的氣流中。例示性干粉調(diào)配物包含活性藥劑與諸如乳 糖、淀粉、甘露醇、右旋糖、聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯、和其組合等賦形劑的干摻合物。 計量式吸入器使用壓縮的推進(jìn)劑氣體排放出測定量的活性藥劑。例示性計量調(diào)配物包含活 性藥劑在諸如氯氟碳化合物或氫氟烷等液化推進(jìn)劑中的溶液或懸浮液。所述調(diào)配物的可選 組份包括共溶劑(例如，乙醇或戊烷)和表面活性劑(例如，山梨醇酐三油酸酯、油酸、卵磷 脂、甘油和月桂基硫酸鈉)。所述組合物通常通過將經(jīng)冷凍或加壓的氫氟烷添加至含有活性 藥劑、乙醇(若存在)和表面活性劑(若存在)的適宜容器中來制備。將活性藥劑微粉化 且然后與推進(jìn)劑組合來制備懸浮液。另一選擇為，懸浮液調(diào)配物可通過噴霧干燥活性藥劑 的微粉化顆粒上的表面活性劑涂層來制備。隨后將調(diào)配物裝填至氣溶膠藥罐中，其構(gòu)成吸 入器的一部分。本發(fā)明化合物也可以非經(jīng)腸方式投與(例如經(jīng)皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)注射)。對于所述投與，活性藥劑以無菌溶液、懸浮液或乳液形式提供。用于制備所述調(diào)配物 的例示性溶劑包括水、鹽水、低分子量醇(例如，丙二醇)、聚乙二醇、油、明膠、脂肪酸酯(例 如，油酸乙酯)等。非經(jīng)腸調(diào)配物也可含有一種或一種以上的抗氧化劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、防 腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。表面活性劑、額外穩(wěn)定劑或PH-調(diào)節(jié)劑(酸、堿或緩沖劑) 和抗氧化劑特別適用于穩(wěn)定調(diào)配物，例如，最小化或避免酯和酰胺連接鍵水解或者最小化 或避免化合物中可能存在的硫醇的二聚?？赏ㄟ^使用無菌可注射介質(zhì)、殺菌劑、過濾、輻照 或加熱為這些調(diào)配物滅菌。在一個特定實施例中，非經(jīng)腸調(diào)配物包含水性環(huán)糊精溶液作為 醫(yī)藥上可接受的載劑。適宜環(huán)糊精包括含有六個或六個以上的通過連接鍵在1，4位連接的 α-D-吡喃葡萄糖單元的環(huán)狀分子，如在淀粉酶、β-環(huán)糊精或環(huán)庚直鏈淀粉中。例示性環(huán) 糊精包括環(huán)糊精衍生物，例如，羥丙基和磺丁基醚環(huán)糊精，如羥丙基_ β _環(huán)糊精和磺丁基 醚β環(huán)糊精。用于所述調(diào)配物的例示性緩沖劑包括基于羧酸的緩沖劑，例如，檸檬酸鹽、乳 酸鹽和馬來酸鹽緩沖溶液。本發(fā)明化合物也可使用已知的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)和賦形劑經(jīng)皮投與。例如，可將化合 物與滲透促進(jìn)劑(例如，丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環(huán)烷-2-酮等)混合并納入到 貼片或類似遞送系統(tǒng)中。視需要，可將額外賦形劑(包括膠凝劑、乳化劑和緩沖劑)用于這 些經(jīng)皮組合物中。視需要，本發(fā)明化合物可與一種或一種以上的其它治療劑組合投與。因此，在一個 實施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可含有與本發(fā)明化合物共投與的其它藥物。例如，組合物可 進(jìn)一步包含一種或一種以上的選自以下群組的藥物(也稱作“第二治療藥劑”)利尿劑、β ！ 腎上腺素能受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、AT1受體拮抗劑、腎胰島 素殘基溶酶抑制劑、非類固醇消炎劑、前列腺素、抗脂質(zhì)劑、抗糖尿病劑、抗血栓形成劑、腎 素抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、血管緊 張素轉(zhuǎn)換酶/腎胰島素殘基溶酶抑制劑、和其組合。所述治療劑在所屬領(lǐng)域為眾人熟知且 具體實例闡述于本文中。通過將本發(fā)明化合物與第二藥劑組合，可實現(xiàn)三聯(lián)療法(triple therapy)，即，只使用兩種活性組份可獲得AT1受體拮抗劑活性、NEP抑制活性、和與所述第 二治療劑(例如，P1腎上腺素能受體阻斷劑)相關(guān)的活性。由于含有兩種活性組份的組合 物通常比含有三種活性組份的組合物更易于調(diào)配，因此所述兩組份組合物提供優(yōu)于含有三 種活性組份的組合物的明顯優(yōu)勢。因此，在本發(fā)明的再一方面中，醫(yī)藥組合物包含本發(fā)明化 合物、第二活性藥劑和醫(yī)藥上可接受的載劑。第三、第四等活性藥劑也可納入組合物中。在 組合療法中，所投與本發(fā)明化合物的量以及第二藥劑的量可能小于單一療法中通常投與的 量。本發(fā)明化合物可與第二活性藥劑物理混合以形成含有兩種藥劑的組合物；或者各 藥劑可存在于分開且不同的組合物中，所述組合物同時或在不同的時間投與患者。例如，可 使用常規(guī)程序和設(shè)備將本發(fā)明化合物與第二活性藥劑組合以形成包含本發(fā)明化合物和第 二活性藥劑的活性藥劑組合。此外，可將活性藥劑與醫(yī)藥上可接受的載劑組合以形成包含 本發(fā)明化合物、第二活性藥劑和醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。在此實施例中，通常將 組合物的各組份混合或摻和以產(chǎn)生物理混合物。隨后使用本文所述任何途徑以治療有效量 投與所述物理混合物。另一選擇為，活性藥劑在投與患者之前可保持分開且不同。在此實施例中，試劑在投與之前并未物理混合在一起，而是同時或在不同時間作為不同組合物投與。所述組合物 可分開包裝或一起包裝成試劑盒。當(dāng)在不同時間投與時，第二藥劑通常會在投與本發(fā)明化 合物之后不足24小時時投與，在從投與本發(fā)明化合物的同時到在投藥后約24小時的任意 時間的范圍內(nèi)。此也稱為依序投與。因此，可使用兩種片劑(每一種活性藥劑使用一種片 劑)來同時或依序經(jīng)口投與本發(fā)明化合物與另一活性藥劑，其中依序可意指在投與本發(fā)明 化合物后立即或在一定預(yù)定時間后(例如，1小時后或3小時后)投與。另一選擇為，所述 組合可通過不同投與途徑來投與，也就是，一種經(jīng)口投與而另一種通過吸入投與。在一個實施例中，試劑盒包含第一劑型，其包含本發(fā)明化合物；和至少一種額外劑 型，其包含一種或一種以上本文所述第二藥劑，其數(shù)量足以實施本發(fā)明方法。第一劑型和第 二(或第三等)劑型共同包含治療有效量的活性藥劑以治療或預(yù)防患者的疾病或醫(yī)學(xué)病 狀。當(dāng)包括第二試劑時，其以治療有效量存在以便當(dāng)與本發(fā)明化合物共同投與時產(chǎn)生 治療有益作用。第二藥劑可呈醫(yī)藥上可接受的鹽、溶劑化物、光學(xué)純立體異構(gòu)體等形式。所 述第二藥劑還可呈前藥形式，例如，具有已經(jīng)酯化的羧酸基團(tuán)的化合物。因此，本文所列舉 的第二藥劑意欲包括所有這些形式，且可自市面上購得，或可使用習(xí)用程序和反應(yīng)物來制 備。在一個實施例中，本發(fā)明化合物與利尿劑組合投與。代表性利尿劑包 括(但不限于)碳酸酐酶抑制劑，例如，乙酰唑胺(acetazolamide)和雙氯非那 胺(dichlorphenamide)；袢利尿劑，其包括磺酰胺衍生物，例如，乙酰唑胺、安布賽特 (ambuside)、阿佐塞尼(azosernide)、布美他尼(bumetanide)、布他唑胺(butazolamide)、 氣米非那胺(chloraminophenamide)、氣非那胺(clofenamide)、氣中白胺(clopamide)、 氯索隆(clorexolone)、二磺法胺(disulfamide)、依索唑胺(ethoxolamide)、呋塞米、 美夫西特(mefruside)、醋甲唑胺(methazolamide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞 米(torsemide)、曲帕胺(tripamide)和希帕胺(xipamide)，以及非磺酰胺利尿劑，例 如，依他尼酸(ethacrynicacid)和其它苯氧基乙酸化合物，例如，替尼酸(tienilic acid)、茚達(dá)立酮(indacrinone)和喹卡酯(quincarbate)；滲透性利尿劑，例如，甘露 醇；保鉀利尿劑，其包括醛固酮拮抗劑(例如，螺內(nèi)酯)，和Na+通道抑制劑，例如，阿米 洛利(amiloride)和氨苯蝶啶；噻嗪和噻嗪類利尿劑，例如，阿爾噻嗪(althiazide)、 zW 氣 @ P秦(bendrof lumethiazide)、 M1 氣 @ P秦(benzylhydrochlorothiaz ide)、 芐噻嗪(benzthiazide)、布噻嗪(buthiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻 嗪(chlorothiazide)、環(huán)戊噻嗪(eyelopenthiazide)、環(huán)噻嗪(cyclothiazide)、 依匹噻嗪(印ithiazide)、乙噻嗪(ethiazide)、芬喹唑(fenquizone)、氟甲噻嗪 (flumethiazide) > M1M β^ (hydrochlorothiazide) > M1M β^ (hydroflumethiazide)、 吲達(dá)帕胺(indapamide)、甲氯噻嗪(methylclothiazide)、美替克侖(meticrane)、美 托拉宗(metolazone)、對氟噻嗪(paraflutizide)、泊利噻嗪(polythiazide)、喹乙宗 (quinethazone)、四氯噻嗪(teclothiazide)、禾口三氯噻嗪(trichloromethiazide)；禾口其 組合。在特定實施例中，利尿劑選自阿米洛利、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、雙氯非那胺、依他 尼酸、呋塞米、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、噴達(dá)帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗、托拉塞米、氨苯蝶啶、和 其組合。利尿劑應(yīng)以足以提供約5-50mg/天(更通常，6-25mg/天)的量投與，其中常用劑量為每天 6. 25mg、12. 5mg 或 25mg。本發(fā)明化合物還可與β ！腎上腺素能受體阻斷劑組合。代表性β ！腎上腺素能 受體阻斷劑包括(但不限于)醋丁洛爾(acebutolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氨磺洛 爾(amosulalol)、阿羅洛爾(arotinolol)、阿替洛爾(atenolol)、苯呋洛爾(befunolol)、 倍他洛爾(betaxolol)、貝凡洛爾(bevantolol)、比索洛爾(bisoprolol)、波吲洛爾 (bopindolol)、布新洛爾(bucindolol)、布庫洛爾(bucumolol)、布非洛爾(bufetolol)、 丁呋洛爾(bufuralol)、布尼洛爾(bunitrolol)、布拉洛爾(bupranolol)、波不瑞丁 (bubridine)、丁非洛爾(butof ilolol)、卡拉洛爾(carazolol)、卡替洛爾(carteolol)、 卡維地洛(carvedilol)、塞利洛爾(celiprolol)、塞他洛爾(cetamolol)、氯拉洛爾 (cloranolol)、地來洛爾(dilevalol)、依泮洛爾(印anolol)、艾司洛爾(esmolol)、茚 諾洛爾(indenolol)、拉貝洛爾(Iabetolol)、左布諾洛爾(Ievobunolol),甲吲洛爾 (mepindolol)、美替洛爾(metipranolol)、美托洛爾(metoprolol)(例如，琥珀酸美托洛爾 和酒石酸美托洛爾)、莫普洛爾(moprolol)、納多洛爾(nadolol)、萘肟洛爾(nadoxolol)、 奈必洛爾(nebivalol)、尼普地洛(nipradilol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾 (penbutolol)、普布洛爾(perbutolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普拉洛爾(practolol)、 丙萘洛爾(pronethalol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)、蘇菲洛爾 (sufinalol)、他林洛爾(talindol)、特他洛爾(tertatolol)、替利洛爾(tilisolol)、噻嗎 洛爾(timolol)、托利洛爾(toliprolol)、希苯洛爾(xibenolol)、和其組合。在一個特定實 施例中，P1腎上腺素能受體阻斷劑選自阿替洛爾、比索洛爾、美托洛爾、普萘洛爾、索他洛 爾、和其組合。在一個實施例中，本發(fā)明化合物與鈣通道阻斷劑組合投與。代表性鈣通道 阻斷劑包括(但不限于)氨氯地平、阿尼帕米(anipamil)、阿雷地平(aranipine)、 巴尼地平(barnidipine)、芐環(huán)烷(bencyclane)、貝尼地平(benidipine)、芐普地爾 (bepridil)、克倉硫卓(clentiazem)、西尼地平(cilnidipine)、桂利嗪(cinnarizine)、 地爾硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、依他苯酮 (etafenone)、非洛地平(felodipine)、芬地林(fendiline)、氟桂利嗪(flunarizine)、 戈洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(Iacidipine)、樂卡 地平(Iercanidipine)、利多氟嗪(Iidoflazine)、洛美利嗪(Iomerizine)、馬尼 地平(manidipine)、米貝拉地爾(mibefradil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯 地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼魯?shù)仄?niludipine)、尼伐地 平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地 平(nitrendipine)、尼伐地平(nivaldipine)、哌克昔林(perhexiline)、普尼拉明 (prenylamine)、羅斯地平(ryosidine)、司莫地爾(semotiadil)、特羅地林(terodiline)、 噻帕米(tiapamil)、維拉帕米(verapamil)、和其組合。在特定實施例中，鈣通道阻斷劑選 自氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼 古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、羅斯地平、維拉帕米、和其組合。本發(fā)明化合物還可與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑組合投與。代表性ACE 抑制劑包括(但不限于)喹那普利(accupril)、阿拉普利(alac印ril)、貝那普利、貝那 普利拉(benaz印rilat)、卡托普利、西那普利(ceranapril)、西拉普利(ciIazapri 1)、地拉普利(delapril)、依那普利、依那普利拉、福辛普利(fosinopril)、福辛普利拉 (fosinopriIat)、咪達(dá)普利(imidapril)、賴諾普利、莫昔普利(moexipril)、蒙諾普利 (monopril)、貞會IH禾Ij (moveltopril)、B^ft胃禾Ij (pentopril) > J^Bt^^lJ (perindopril)、 喹那普利(quinapril)、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利、雷米普利拉(ramiprilat)、乙 Sl^iifr (saralasin acetate)(spirapril)(temocapril)S1^1J
(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)、和其組合。在特定實施例中，ACE抑制劑選自貝 那普利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、和其組合。在一個實施例中，本發(fā)明化合物與AT1受體拮抗劑(也稱作血管緊張素IIl型 受體阻斷劑(ARB))組合投與。代表性ARB包括(但不限于)阿比沙坦(abitesartan)、 芐基氯沙坦、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、依 利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、烯醇他索沙坦(enoltasosartan)、依 普羅沙坦(印rosartan)、福沙坦(fonsartan)、福拉沙坦(forasartan)、甘氨酰洛沙坦 (glycyllosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、阿索林(isoteoline)、 氯沙坦(Iosartan)、 米到西米(medoximil)、米法沙坦(milfasartan)、奧美沙坦(olmesartan)、奧普米沙 坦(opomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、禾Ij 匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦 (saprisartan)(saralasin)(sarmesin)(tasosartan)
坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、佐拉沙坦(zolasartan)、和其組合。在特定實施 例中，ARB選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、 替米沙坦、纈沙坦、和其組合。例示性鹽包括甲磺酸依普羅沙坦、氯沙坦鉀鹽、和奧美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)。通常，ARB將以足以提供約4_600mg/劑的量投與，其中例示性 日劑量是在20-320mg/天范圍內(nèi)。在另一實施例中，本發(fā)明化合物與腎胰島素殘基溶酶(NEP)抑制劑組合投與。代 表性NEP抑制劑包括(但不限于)坎沙曲(candoxatril)；坎沙曲拉(candoxatrilat)； 右卡多曲(dexecadotril) ((+)-N-[2(R)_(乙?；琢蚧?_3_苯基丙?；鵠甘氨 酸芐基酯)；CGS-24128(3-[3-(聯(lián)苯-4-基)-2-(膦?；谆被?丙酰胺基]丙 酸)；CGS-24592((S)-3-[3-(聯(lián)苯-4-基)-2-(膦?；谆被?丙酰胺基]丙酸)； CGS-25155 (N- [9 (R)-(乙?；琢蚧?-10-氧代-I-氮雜環(huán)癸_2 (S)-基羰基]-4 (R)-羥 基-L-脯氨酸芐基酯)；3-(1_氨基甲?；h(huán)己基)丙酸衍生物，闡述于頒予赫普沃斯 (Hepworth)等人(輝瑞(Pfizer)公司)的 WO 2006/027680 中；JMV-390-1 (2 (R)-芐 基-3-(N-羥基氨基甲酰基)丙?；?L-異亮氨?；?L-亮氨酸)；依卡曲爾(ecadotril)； 磷酸阿米酮(phosphoramidon)；反硫甲基氧代苯丙甘氨酸(retrothiorphan)； RU-42827 (2-(巰基甲基)-N- (4-吡啶基)苯丙酰胺)；RU-44004 (N- (4-嗎啉基)-3-苯 基_2-(硫烷基甲基)丙酰胺)；SCH-32615(⑶-N-[N-(1-羧基-2-苯基乙基)-L-苯 丙氨?；鵠-β-丙氨酸)和其前藥SCH-34826(⑶-Ν-[Ν-[1-[[(2，2-二甲基-1，3-二 氧雜環(huán)戊-4-基)甲氧基]羰基]-2-苯基乙基]-L-苯丙氨?；鵠-β-丙氨酸)；沙洛 芬(sialorphin) ；SCH-42495 (N_[2 (S)-(乙?；蛲榛谆?-3-(2-甲基苯基)丙酰 基]-L-甲硫氨酸乙基酯)；斯賓洛芬(spinorphin) ；SQ-28132 (N_[2_(巰基甲基)-1-氧 代-3-苯基丙基]亮氨酸)；SQ-28603(N-[2-(巰基甲基)-1_氧代-3-苯基丙基]-β-丙 氨酸)；SQ-29072(7-[[2-(巰基甲基)-1_氧代-3-苯基丙基]氨基]庚酸)；噻洛
57芬(thiorphan)和其前藥消旋卡多曲(racecadotril) ；UK-69578 (順 +[[[I-[2-羧 基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]環(huán)戊基]羰基]氨基]環(huán)己烷羧酸)； UK-447，841(2-{l-[3-(4-氯苯基)丙基氨基甲酰基]-環(huán)戊基甲基}_4_甲氧基丁酸)； UK-505, 749 ((R)-2-甲基-3-{1-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)丙基氨基甲酰基]環(huán)戊基} 丙酸)；5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基丙?；被?-2-甲基戊酸和5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧 基丙?；被?-2-甲基戊酸乙基酯(W0 2007/056546)；和其組合。在特定實施例中，NEP 抑制劑選自坎沙曲、坎沙曲拉、CGS-24128、磷酸阿米酮、SCH-32615、SCH-34826、SQ-28603、 硫甲基氧代苯丙甘氨酸、和其組合。NEP抑制劑將以足以提供約20-800mg/天的數(shù)量投與， 其中典型日劑量是在50-700mg/天范圍內(nèi)，更通常地，100-600或100_300mg/天。在又一實施例中，本發(fā)明化合物是與非類固醇消炎藥劑(NSAID)組合投與。代表 性NSAID包括(但不限于)阿西美辛(acemetacin)、乙酰水楊酸、阿氯芬酸(alclofenac)、 阿明洛芬(alminoprofen)、氨芬酸(amfenac)、氨普立糖(amiprilose)、阿莫西品 (amoxiprin)、阿尼羅酸(anirolac)、阿扎丙宗(apazone)、阿扎丙 Sf (azapropazone)、 貝諾酉旨(benorilate)、苯 Bg 洛芬(benoxaprofen)、苯喊立麗(bezpiperylon)、漠喊莫 (broperamole)、布氯酸(bucloxicacid)、卡洛芬(carprofen)、環(huán)氯弗酸(clidanac)、 雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、地弗他酮(diftalone)、依諾利 康(enolicam)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、 芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、非諾洛芬(fenoprofen)、芬 替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳 (flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、呋羅芬酸(furofenac)、 異丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬 (indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、 酮咯酸(ketorolac)、洛非咪唑(Iofemizole)、氯諾昔康(Iornoxicam)、甲氯滅酸的 結(jié)合喊(meclofenamate)、甲氣芬 酸(meclofenamic acid)、甲芬 酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、美沙拉秦(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布 宗(mofebutazone)、萘 丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(nif Iumic acid)、奧沙普秦(oxaprozin)、奧品酸(oxpinac)、輕布宗(oxyphenbutazone)、 保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛 芬(pranoprofen)、雙水楊酯(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺吡啶 (sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、 硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、托芬 那酸(tolfenamicacid)、托美丁 (tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齊多美辛 (zidometacin)、佐美酸(zom印irac)、和其組合。在特定實施例中，NSAID選自依托度酸、氟 比洛芬、布洛芬、噴哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、美洛昔康、萘普生、奧沙普秦、吡羅昔康、和其組
I=I ο在又一實施例中，本發(fā)明化合物是與抗脂質(zhì)藥劑組合投與。代表性抗脂質(zhì)藥 劑包括(但不限于)他汀類藥物(statins)例如，阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐 他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(Iovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅舒伐他汀 (rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin)；膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)；和其組合。
在又一實施例中，本發(fā)明化合物與抗糖尿病藥劑組合投與。代表性抗糖尿病劑 包括可注射藥物和口服有效的藥物、和其組合?？勺⑸渌幬锏膶嵗?但不限于)胰 島素和胰島素衍生物?？诜行У乃幬锏膶嵗?但不限于)雙胍類，例如二甲雙胍 (metformin)；胰高血糖素拮抗劑；α -葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖(acarbose)和米格 列醇(miglitol)；氯茴苯酸類(meglitinides)，例如瑞格列奈(repaglinide)；噁二唑烷 二酮類；磺酰脲類，例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列美脲(glim印iride)、格列吡嗪 (glipizide)、格列本脲(glyburide)和妥拉磺脲(tolazamide)；噻唑烷二酮類，例如吡格 列酮(pioglitazone)和羅格列酮(rosiglitazone)；和其組合。在一個實施例中，本發(fā)明化合物是與抗血栓形成劑組合投與。代表性抗血栓形 成劑包括(但不限于)阿司匹林(aspirin)、抗血小板劑、肝素(h印arin)、和其組合。本 發(fā)明化合物還可與腎素抑制劑組合投與，所述腎素抑制劑的實例包括(但不限于)阿利吉 侖(aliskiren)、依那吉侖(enalkiren)、瑞米吉侖(remikiren)、和其組合。在另一實施 例中，本發(fā)明化合物是與內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑組合投與，所述內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗 劑的代表性實例包括(但不限于)波生坦(bosentan)、達(dá)盧生坦(darusentan)、替唑生坦 (tezosentan)、和其組合。本發(fā)明化合物還可與內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑組合投與，所述 內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑的實例包括(但不限于)磷酸阿米酮、CGS 26303、和其組合。 在又一實施例中，本發(fā)明化合物與醛固酮拮抗劑組合投與。代表性醛固酮拮抗劑包括(但 不限于)依普利酮(印lerenone)、螺內(nèi)酯、和其組合。組合治療劑還可有助于本發(fā)明化合物的進(jìn)一步組合療法。例如，ACE抑制劑依那 普利(呈馬來酸鹽形式)與利尿劑氫氯噻嗪以商標(biāo)萬澤禾U(Vaseretic )出售的組合、或鈣 通道阻斷劑氨氯地平(呈苯磺酸鹽形式)與ARB奧美沙坦(呈奧美沙坦酯前藥形式)的 組合、或鈣通道阻斷劑與抑制素(statin)的組合，所有這些也都可與本發(fā)明化合物一起使 用。雙重作用的藥劑還可有助于本發(fā)明化合物的組合療法。例如，也可包括諸如以下的血管 緊張素轉(zhuǎn)換酶/腎胰島素殘基溶酶(ACE/NEP)抑制劑AVE-0848((4S，7S，12bR)-7-[3-甲 基_2 (S)-硫烷基丁酰胺基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a] [2]苯并氮 雜卓-4-甲酸)；AVE-7688(伊利帕曲(ilepatril))和其母體化合物；BMS-182657 (2_[2_氧 代_3 (S) -[3-苯基-2 (S)-硫烷基丙酰胺基]-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜卓基] 乙酸)；CGS-26303([N-[2-(聯(lián)苯-4-基)-l(S)-(lH-四唑-5-基)乙基]氨基]甲基 膦酸)；CGS-35601(N-[l-[4-甲基-2(S)_硫烷基戊酰胺基]環(huán)戊基羰基]-L-色氨酸)； 法西多曲(fasidotril)；法西多曲拉(fasidotrilate)；依那普利拉(enalaprilat)； ER-32935 ((3R，6S，9aR) -6-[3 (S)-甲基-2 (S)-硫烷基戊酰胺基]_5_氧代全氫噻唑并[3， 2-a]氮雜卓-3-甲酸)；杰帕曲拉;^^-101264((45，75，12卜1 )-7-[2(5)-(2-嗎啉基乙?；?硫基)-3-苯基丙酰胺基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a] [2]苯并氮 雜卓-4-甲酸)；MDL-101287([4S-[4a，7a (R*)，12b β ] ]-7_[2_ (羧基甲基)_3_ 苯基丙酰 胺基]-6-氧代-l，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2,1-a] [2]苯并氮雜卓_4_甲酸)；奧 馬曲拉(omapatrilat) ；RB-105 (N_[2 (S)-(巰基甲基)_3 (R)-苯基丁基]-L-丙氨酸)；山 帕曲拉(sampatrilat) ；SA-898 ((2R，4R)-N_[2_ (2_ 羥基苯基)_3_ (3_ 巰基丙?；?噻唑 烷-4-基羰基]-L-苯丙氨酸)；3(^-50690(^[1(幻-羧基-2-[擬-(甲烷磺?；?_L_賴氨 酰基氨基]乙基]-L-纈氨?；?L-酪氨酸)；和其組合。在一個特定實施例中，ACE/NEP抑
59制劑選自AVE-7688、依那普利拉、法西多曲、法西多曲拉、奧馬曲拉、山帕曲拉、和其組合。諸如Ci2-腎上腺素能受體激動劑和加壓素受體拮抗劑等其它治療劑也可用于 組合療法。例示性α 2_腎上腺素能受體激動劑包括可樂定(clonidine)、右美托咪定 (dexmedetomidine)、和胍法辛(guanfacine)。例示性加壓素受體拮抗劑包括托伐普坦 (tolvaptan)。下列調(diào)配物闡明本發(fā)明的代表性醫(yī)藥組合物。用于經(jīng)口投與的例示性硬明膠膠囊將本發(fā)明化合物(50g)、噴霧干燥乳糖(440g)和硬脂酸鎂(IOg)充分摻和。隨后 將所得組合物裝填到硬明膠膠囊中(500mg組合物/膠囊)。另一選擇為，將本發(fā)明化合物 (20mg)與淀粉(89mg)、微晶纖維素(89mg)和硬脂酸鎂(2mg)充分摻和。隨后使混合物通 過45號網(wǎng)目美國篩并裝填到硬明膠膠囊中(200mg組合物/膠囊)。 用于經(jīng)口投與的例示性明膠膠囊調(diào)配物將本發(fā)明化合物(IOOmg)與聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(50mg)和淀粉粉末 (250mg)充分摻和。隨后將混合物裝填到明膠膠囊中(300mg組合物/膠囊)。另一選擇 為，將本發(fā)明化合物(40mg)與微晶纖維素(Avicel PH 103 ；260mg)和硬脂酸鎂(0. 8mg) 充分摻和。隨后將混合物裝填到明膠膠囊(規(guī)格1號，懷特(White)，歐佩克(Opaque))中 (300mg組合物/膠囊)。用于經(jīng)口投與的例示性片劑調(diào)配物使本發(fā)明化合物(10mg)、淀粉(45mg)和微晶纖維素(35mg)通過20號網(wǎng)目美國篩 并充分混合。將由此產(chǎn)生的顆粒在50-60°C下干燥并使其通過16號網(wǎng)目美國篩。將聚乙烯 基吡咯烷酮(4mg，作為存于無菌水中的10%溶液)的溶液與羧甲基淀粉鈉(4. 5mg)、硬脂酸 鎂(0. 5mg)、和滑石粉(Img)混合且隨后使此混合物通過16號網(wǎng)目美國篩。隨后向顆粒中 添加羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉?；旌虾?，將混合物在壓片機(jī)上壓制以提供重IOOmg 的片劑。另一選擇為，將本發(fā)明化合物(250mg)與微晶纖維素(400mg)、發(fā)煙二氧化硅 (IOmg)和硬脂酸(5mg)充分摻和。隨后壓制混合物以形成片劑(665mg組合物/片劑)。另一選擇為，將本發(fā)明化合物(400mg)與玉米淀粉(50mg)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 (25mg)、乳糖(120mg)和硬脂酸鎂(5mg)充分摻和。隨后壓制混合物以形成單痕片劑(600mg 組合物/片劑)。另一選擇為，將本發(fā)明化合物(IOOmg)與玉米淀粉(IOOmg)和明膠水溶液(20mg) 充分摻和。將混合物干燥并研磨成細(xì)粉。將微晶纖維素(50mg)和硬脂酸鎂(5mg)與明膠 調(diào)配物混合在一起，制成顆粒并壓制所得混合物以形成片劑(IOOmg活性成份/片劑)。用于經(jīng)口投與的例示性懸浮液調(diào)配物將下列各成份混合以形成每IOmL懸浮液含有IOOmg活性藥劑的懸浮液成份量_本發(fā)明化合物l.Og富馬酸0. 5g氯化鈉2. Og
對羥基苯甲酸甲酯(對羥基苯甲酸丙酯(砂糖山梨醇(7O %溶液)維格姆(Veegum ) K (硅酸鎂鋁)
0. 15g 0. 05g 25. 5g 12. 85g
) I-Og 0. 035mL 0. 5mg
補(bǔ)足至IOOmL矯味劑著色劑蒸餾水用于經(jīng)口投與的例示性液體調(diào)配物適宜液體調(diào)配物是一種具有基于羧酸的緩沖液(例如，檸檬酸、乳酸鹽和馬來酸 鹽緩沖溶液)的調(diào)配物。例如，將本發(fā)明化合物(其可預(yù)先與DMSO混合)與IOOmM檸檬酸 銨緩沖液摻和在一起并將PH調(diào)節(jié)至pH 5，或者與IOOmM檸檬酸溶液摻和在一起并將pH調(diào) 節(jié)至PH 2。所述溶液還可包括諸如環(huán)糊精等增溶賦形劑，例如，所述溶液可包括10襯％羥 基丙基-β-環(huán)糊精。用于注射投與的例示性可注射調(diào)配物將本發(fā)明化合物(0. 2g)與0. 4M乙酸鈉緩沖溶液(2. OmL)摻和在一起。視需要使 用0. 5N鹽酸水溶液或0. 5N氫氧化鈉水溶液將所得溶液的pH值調(diào)整至pH 4，并隨后添加足 夠的注射用水以提供20mL的總體積。隨后使混合物經(jīng)過無菌過濾器(0. 22微米)過濾以 提供適合通過注射投與的無菌溶液。用于吸入投與的例示性組合物將本發(fā)明化合物(0. 2mg)微粉化且隨后與乳糖(25mg)摻和在一起。然后將此經(jīng) 摻和混合物裝填到明膠吸入藥筒中。例如，使用干粉吸入器投與藥筒內(nèi)含物。另一選擇為，使微粉化本發(fā)明化合物(IOg)分散在通過將卵磷脂(0. 2g)溶解于脫 礦質(zhì)水(200mL)中所制成的溶液中。噴霧干燥所形成的懸浮液然后將其微粉化以形成包含 平均直徑小于約1. 5 μ m的顆粒的經(jīng)微粉化組合物。隨后將微粉化組合物裝填至含有加壓 1，1，1，2_四氟乙烷的計量式吸入器藥筒中，當(dāng)通過吸入器投與時裝填量足以提供每劑約 10 μ g至約500 μ g的本發(fā)明化合物。另一選擇為，將本發(fā)明化合物(25mg)溶于檸檬酸鹽緩沖(pH 5)等滲鹽水(125mL) 中。將混合物攪拌并實施超聲處理直至化合物溶解為止。檢查溶液的PH并且視需要通過 緩慢添加IN氫氧化鈉水溶液調(diào)整至pH 5。使用霧化器裝置來投與溶液，其可提供每劑約 10 μ g至約500 μ g的本發(fā)明化合物。實例提供下述制備和實例來闡明本發(fā)明的具體實施例。然而，除非明確說明，否則這些 具體實施例并不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，否則以下縮寫具有以下含義，并且本文所用且未定義的任何其它 縮寫具有其標(biāo)準(zhǔn)含義ACE血管緊張素轉(zhuǎn)化酶APP氨基肽酶PAT1血管緊張素II 1型(受體)
61
AT2血管緊張素II 2型(受體)
BCA二喹啉甲酸
BSA牛血清白蛋白
DCM二氯甲烷
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亞砜
Dnp2，4-二硝基苯基
DOCA乙酸去氧皮質(zhì)酮
EDCN- (3- 二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳化二亞胺
EDTA乙二胺四乙酸
EGTA乙二醇雙(β-氨基乙基醚)-N，N，N' N'-四乙酸
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
HOBt1-羥基苯并三唑
Mca(7-甲氧基香豆素-4-基)?；?br> MeCN乙腈
MeOH甲醇
NBSN-溴琥珀酰亞胺
NEP腎胰島素殘基溶酶(EC 3. 4. 24. 11)
PBS磷酸緩沖鹽溶液
SHR自發(fā)性高血壓大鼠
TFA三氟乙酸
THF四氫呋喃
Tris三(羥甲基)氨基甲烷
吐溫(Tween)-20 聚乙二醇山梨醇酐單月桂酸酯
除非另有注明，否則諸如試劑、起始材料和溶劑等所有材料都購自商業(yè)供應(yīng)商
(例如西格瑪_奧德里奇(Sigma-Aldrich)、弗盧卡瑞戴爾-哈恩(Fluka Riedel-de Haen )等)，并且未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。除非另有注明，否則反應(yīng)是在氮氣氣氛下實施。反應(yīng)的進(jìn)程是通過薄層色譜 (TLC)、分析型高效液相色譜(分析型HPLC)和質(zhì)譜來監(jiān)測，其詳細(xì)情況將在具體實例中給 出。在分析型HPLC中所用的溶劑如下；溶劑A為98%水/2% MeCN/1. OmL/LTFA ；溶劑B為 90% MeCN/10% 7jC /1. OmL/L TFA。按照每一制備或?qū)嵗械木唧w闡述來處理反應(yīng)；經(jīng)常通過萃取和其它純化方法 (例如，溫度_和溶劑-依賴性結(jié)晶、和沉淀)純化反應(yīng)混合物。另外，反應(yīng)混合物按照常 規(guī)通過制備型HPLC純化，通常使用麥克索(Microsorb) C18和麥克索(Microsorb)BDS柱 填充物和常規(guī)洗脫劑。反應(yīng)產(chǎn)物的表征按照常規(guī)通過質(zhì)譜和1H-NMR譜來實施。對于NMR 測量而言，將試樣溶于氘代溶劑(⑶3( 、00(13或01^0-(16)中并利用瓦里安吉米(Varian Gemini) 2000儀器(400MHz)在標(biāo)準(zhǔn)觀察條件下獲得1H-NMR譜?；衔锏馁|(zhì)譜識別是使用 電噴射電離法(ESMS)利用API 150EX型應(yīng)用型生物系統(tǒng)(Applied Biosystems)(福斯特市(Foster City), CA)儀器或 1200LC/MSD 型安捷倫(Agilent)(帕羅奧托(Palo Alto)， CA)儀器來實施。制備17-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸((R) 芐基芐基氧基氨基甲酰基 乙基)酰胺 向7-甲基-2-丙基-3Η-苯并咪唑_5_甲酸(164mg，752 μ mol)和(R) _3_氨 基-N-芐基氧基-4-苯基丁酰胺(TFA鹽300π^，754μπιΟ1)存于含三乙胺QlOyL)的 DMF(IOmL)中的溶液中添加 HOBt (151 μ g，755 μ mol)禾口 EDC (151mg，788 μ mol)。將混合物 于室溫下攪拌過夜并在真空中濃縮，獲得淺褐色殘留物。將殘留物溶于DCM(IOOmL)中并相 繼用IM H3PO4、飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)層進(jìn)行收集，經(jīng)MgSO4干 燥，并濃縮以獲得呈淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(150mg ；41%產(chǎn)率)，其未經(jīng)進(jìn)一步處理即 使用。C29H32N4O3 的 ESMS [M+H]+ 計算值，485. 26 ；實驗值 485. 5。制備24-「6-((R)-I-芐基-2-芐基氧基氨基甲酰基乙基氨基甲?；?甲基丙基 苯并瞇卩半-1-某甲某1苯甲酸甲某酯(2a)和4-「5-((R)-I-芐某-2-芐某氧,某t[某甲酰某 乙某M某甲酰某)-7-甲某-2-丙某苯并瞇ΡΑφ 某甲某1苯甲酸甲某酯(2b) 在氮氣氛下向7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸((R)芐基_2_芐基 氧基氨基甲?；一?酰胺(ISOmgdlOym0I)存于DMF(IOmL)中并在冰浴中的冷溶液中 添加NaH(60%存于礦物油中的分散液；56mg)。將混合物攪拌20分鐘后，添加4-溴甲基苯 甲酸甲基酯(71mg，310ymol)。將最終混合物于室溫下攪拌2小時，然后于80°C下攪拌12小時。將混合物過濾并在真空中濃縮。將所得殘留物用己烷(IOmL)洗滌，溶于DCM(50mL) 中，并相繼用IM H3PO4、飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)層進(jìn)行收集并經(jīng) MgSO4,并在真空中濃縮，獲得淺黃色油狀物。粗制油狀物含有兩種烷基化產(chǎn)物的混合物，即 化合物2a(主要產(chǎn)物)和化合物2b (次要的期望的產(chǎn)物)。C38H4tlN4O5的ESMS[M+H] +計算值， 632. 30 ；實驗值 633. 4。制備34-「6-((R)-I-芐基_2_芐基氧基氨基甲?；一被柞；?甲基丙基 苯并瞇卩半-1-某甲某1苯甲酸(3a)和4-「5-((R)-l-芐某-2-芐某氧,某t[某甲酰某乙某氡, 基甲?；?-7-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基1苯甲酸(3b) 將4-[6-((R)-I-芐基-2-芐基氧基氨基甲酰基乙基氨基甲?；?-4-甲基_2_丙 基苯并咪唑-1-基甲基]苯甲酸甲基酯和4-[5-((R)-l-芐基-2-芐基氧基氨基甲?；?乙基氨基甲酰基)-7_甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基]苯甲酸甲基酯的混合物溶于 MeOH(20mL)和THF(5mL)的混合物中，向其中添加NaOH水溶液(33mg，825 μ mol ；lmL)。將 混合物于室溫下攪拌24小時，并在真空中濃縮，獲得淺褐色殘留物。將殘留物懸浮于水中， 隨后添加IM H3PO4知道溶液的pH達(dá)到約3為止。收集沉淀的固體，將其溶于MeOH中，并 蒸發(fā)至干燥，獲得呈淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物，其未經(jīng)進(jìn)一步處理即使用。C37H38N4O5的 ESMS [M+H]+計算值，619. 29 ；實驗值 619. 0。實例14-Γ6- ((R)-1-芐基_2_羥基氨基甲?；一被柞；?甲基_2_丙基苯 并瞇卩半-1-某甲某1苯甲_ (Ι-a)和4-「5-((R)-芐某-2-羥某t[某甲酰某乙某t[某甲酰 基)-7_甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基1苯甲酸(1-b) 向4- [6- ((R)-1-芐基-2-芐基氧基氨基甲?；一被柞；?_4_甲基_2_丙基苯并咪唑-1-基甲基]苯甲酸和4-[5- ((R)-1-芐基-2-芐基氧基氨基甲?；一被?甲酰基)-7_甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基]苯甲酸的氮飽和溶液中添加10% Pd/ C(200mg)。對混合物實施脫氣并在室溫下于氫(Iatm)下攪拌過夜?；旌衔锿ㄟ^硅藻土 (Celite )進(jìn)行過濾，濃縮至干燥，并通過制備型反相HPLC純化。獲得成無色固體的期望產(chǎn) 物，即化合物1-b (TFA鹽；30mg)?；衔?-a =C30H32N4O5的ESMS [M+H] +計算值，529. 25 ；實驗值529. 2。保持時間(分 析型 HPLC 在 5 分鐘內(nèi) 10-70% MeCN/H20) = 2. 26min?；衔?-b =C30H32N4O5的ESMS [M+H] +計算值，529. 25 ；實驗值529. 2。保持時間(分 析型 HPLC 在 5 分鐘內(nèi) 10-70% MeCN/H20) = 2. 36min。制備45_(4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-1_三苯甲基-IH-四唑 向N-三苯基甲基-5-[4‘-甲基聯(lián)苯-2-基]四唑(10g，20. 9mmol)存于DCM的 氮飽和懸浮液中添加NBS (3. Ig, 20. 9mmol)和催化量的過氧化苯甲酰(60mg，240 μ mol)。將 混合物在回流下攪拌15小時。在冷卻至室溫后，過濾出沉淀并在真空中濃縮有機(jī)溶液。實 施硅膠色譜(EtOAc/己烷)，獲得白色固體狀標(biāo)題化合物。1H-WrgoomhzJmso-CI6) δ (ppm) 4. 61 (s, 2H), 6. 80 (d, 6H), 7. 01 (d, 2H), 7. 24 (d, 2H)，7. 28-7. 35 (m, 9H)，7. 43-7. 45 (dd, 1H)，7. 50-7. 56 (td, 1H)，7. 58-7. 60 (td, 1H)， 7. 77-7. 79 (dd, 1H)。制備57-甲基-2-丙基_3-「2 ‘ ~(1Η~四唑_5_基)聯(lián)苯基甲基1 _3Η_苯并咪 P半-5-甲酸((R)-I-芐某-2-芐某氧,某t[某甲酰某乙某)酰胺(5a)和7-甲某-2-丙 基-l-「2' -(IH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基1-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-I-芐基-2-芐
向7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸((R)芐基_2_芐基氧基氨基甲 ?；一?酰胺(800π^，825μπιΟ1)存于DMF(50mL)中并在冰浴中的冷溶液以小部分添加 NaH (60%存于油中的懸浮液；99mg，2. 5mmol)。在相同溫度下攪拌30分鐘后，將5_(4'-溴 甲基聯(lián)苯-2-基)-1_三苯甲基-IH-四唑(460π^，825μπιΟ1)添加到混合物中，并將最終混 合物于室溫下攪拌12小時，然后于70°C下攪拌6小時。將混合物在真空中濃縮。將殘留物 溶于EtOAc (200mL)中并用飽和NaCl水溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，并在真空中蒸 發(fā)，獲得淺黃色油狀物。將油狀物溶于DCM(IOmL)中，隨后添加TFA(IOmL)。將最終混合物 于室溫下攪拌1小時，并濃縮至干燥，獲得淺黃色油狀物。將油狀物用醚洗滌并干燥。發(fā)現(xiàn) 粗制物質(zhì)含有兩種區(qū)域異構(gòu)N-烷基化產(chǎn)物，即化合物5a (主要產(chǎn)物)和化合物5b (次要的 期望產(chǎn)物)。C43H42N8O3 的 ESMS[M+H]+ 計算值，719. 35 ；實驗值 719. 3。
將7-甲基-2-丙基-3_[2 ' -(1Η_四唑_5_基)聯(lián)苯_4_基甲基]_3Η_苯 并咪唑-5-甲酸((R)-I-芐基-2-芐基氧基氨基甲?；一?酰胺和7-甲基-2-丙 基-l-[2' -(IH-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-IH-苯并咪唑-5-甲酸((R)-1-芐基-2-芐 基氧基氨基甲酰基乙基)酰胺的混合物溶于EtOH(50mL)中，隨后添加10% Pd/C(200mg)。 將最終混合物用氮氣鼓泡5分鐘，并脫氣。將反應(yīng)混合物于氫(Iatm)下攪拌12小時，并通過硅藻土(Celite )過濾。將濾液濃縮以獲得淺褐色油狀物。將油狀物溶于50%乙酸水溶 液中，并通過反相制備型HPLC純化。分離出呈無色固體的期望產(chǎn)物，即化合物2-b (次要組 份)?；衔?-a =C36H36N8O3的ESMS [M+H] +計算值，629. 30 ；實驗值629. 4。保持時間(分 析型 HPLC 在 5 分鐘內(nèi) 10-70% MeCN/H20) = 2. 66min?；衔?-b =C36H36N8O3的ESMS [M+H] +計算值，629. 30 ；實驗值629. 4。保持時間(分 析型 HPLC 在 5 分鐘內(nèi) 10-70% MeCN/H20) = 2. 75min。 制備62-乙氧基-3-「2' -(IH-四唑基)-聯(lián)苯基甲基1_3H_苯并咪唑_4_甲 酸(1-氯甲基-3-甲基丁基)酰胺 將1-氯甲基-3-甲基丁胺鹽酸鹽(39mg，230ymol)和三乙胺(31.6yL，l當(dāng)量) 溶于DCM (2. OOmL)中。添加2-乙氧基-3-[2 ‘ -(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲基]-3H-苯 并咪唑-4-甲酸(lOOmg, 1當(dāng)量)，隨后添加H0Bt(31mg，l當(dāng)量)和EDC HCl(51mg，l. 1當(dāng) 量)。將反應(yīng)于室溫下攪拌過夜，然后用DCM(IOmL)稀釋，洗滌(H20，IOmL)，經(jīng)NaSO4干燥， 傾倒出，并蒸發(fā)出溶劑。殘留物通過快速色譜(5%Me0H/DCM)純化，獲得呈白色固體的標(biāo)題 化合物(19mg, 15% ) ο C30H32ClN7O2 的 ESMS[M+H]+ 計算值，557. 3 ；實驗值 558. 3。制備7硫代乙酸S-「2-({2-乙氧基-3-「2' -(IH-四唑_5_基)聯(lián)苯-4-基甲基1-3H-苯 將2-乙氧基-3-[2‘ -(IH-四唑-5-基)_聯(lián)苯-4-基甲基]-3H-苯并咪唑-4-甲 酸(I-氯甲基-3-甲基丁基)酰胺(lOOmg，180 μ mol)和硫代乙酸鉀(31mg，15當(dāng)量)溶于 MeCN(5mL)中并在90°C下加熱過夜。蒸發(fā)出溶劑并使殘留物在水(IOmL)與EtOAc (IOmL)之 間分配。丟棄水相，將有機(jī)層用飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)NaSO4干燥，傾倒出，并蒸發(fā)溶劑。 粗制產(chǎn)物(80mg,70% )未經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。C32H35N7O3S的ESMS[M+H]+計算值，597. 3 ； 實驗值598. 3。
實例32-乙氧基-3-「2' -(IH-四唑基)-聯(lián)苯基甲基1_3H_苯并咪唑_4_甲 酸(1-巰基甲基-3-甲基丁基)酰胺 將硫代乙酸S-[2_({2-乙氧基_3-[2 ‘ -(1H-四唑_5_基)聯(lián)苯_4_基甲 基]-3H-苯并咪唑-4-羰基}氨基)-4_甲基戊基]酯(80mg，0. Immo 1)溶于Me0H(5mL) 和IM NaOH(5mL)中。將混合物攪拌1小時，同時使氮氣鼓泡通過所述溶液。將反應(yīng)用乙 酸(5mL)驟冷并將混合物蒸發(fā)至干燥。使用反相制備型HPLC純化殘留物，獲得標(biāo)題化合物 (540 μ g)。C3tlH33N7O2S 的 ESMS[M+H]+ 計算值，555. 3 ；實驗值 556. 4。實例4按照在上文實例中所闡述的程序并替換為適當(dāng)起始材料和試劑，還制得了具有下 式的化合物4-1至4-4 (4-1)4，-[5- ((R) 芐基_2_巰基乙基氨基甲酰基)_2_丙基苯并咪唑-1-基甲 基]聯(lián)苯-2-甲酸。MS m/z =C34H33N3O3S 的[M+H] + 計算值，564. 22 ；實驗值 564. 6。
(4-2)4' _[5-((R)-l-巰基甲基-3-甲基丁基氨基甲酰基)-2_丙基苯并咪 唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-甲酸。MS m/z =C31H35N3O3S的[M+H] +計算值，530. 24 ；實驗值530. 6。(4-3) 4，-[5- ((R) 芐基_2_巰基乙基氨基甲?；?_2_乙氧基苯并咪唑基 甲基]聯(lián)苯-2-甲酸。MS m/z =C33H31N3O4S 的[M+H]+ 計算值，566. 20 ；實驗值 566. 4。(4-4) 4’-[5-((R)-I-芐基-2-巰基乙基氨基甲?；?-6-甲氧基_2_丙基苯并咪 唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-甲酸。MS m/z =C35H35N3O4S的[M+H] +計算值，594. 24 ；實驗值594. 4。分析1AT1和AT2放射件配體結(jié)合分析這些活體外分析用于評估測試化合物結(jié)合AT1和AT2受體的能力。
從表達(dá)人類AT1或AT2受體的細(xì)胞制備膜使分別表達(dá)克隆人類AT1或AT2受體的中國倉鼠(Chinese hamster)卵巢 (CHO-Kl)衍生細(xì)胞系在5% CO2加濕培養(yǎng)箱中在37°C下于補(bǔ)充有10%胎牛血清、10 μ g/ml 盤尼西林(penicillin)/鏈霉素(str印tomycin)和 500 μ g/ml 遺傳霉素(geneticin)的 HAM，s-F12培養(yǎng)基中生長。使AT2受體表達(dá)細(xì)胞在另外存有IOOnM PD123，319 (AT2拮抗劑) 的培養(yǎng)基中生長。當(dāng)培養(yǎng)物達(dá)80-95%融合時，將細(xì)胞在PBS中充分洗滌并用5mM EDTA提 取出來。通過離心使細(xì)胞沉降并在MeOH-干冰中快速冷凍且在-80°C下存儲直到進(jìn)一步使 用。對于膜制備來說，將細(xì)胞沉降物重新懸浮于溶胞緩沖液(25mM Tris/HCl pH 7. 5， 在4°C下，ImM EDTA及一片完全蛋白酶抑制劑混合片劑和2mM EDTA/50mL緩沖劑(羅氏 (Roche)目錄編號 1697498，羅氏分子生化公司(Roche Molecular Biochemicals)，印第 安納波利斯(Indianapolis)，IN))并使用裝配緊密的當(dāng)斯(Doimce)玻璃均質(zhì)器(10次沖 程)在冰上勻質(zhì)化。將勻漿在lOOOx g下離心，將上清液收集起來并在20，OOOx g下離心。 將最終沉降物重新懸浮于膜緩沖劑(75mM Tris/HCl pH 7. 5、12. 5mM MgCl2、0. 3mM EDTA, ImM EGTA、250mM蔗糖，于4°C下)中并通過擠壓通過20G號針頭來勻質(zhì)化。通過在布拉德 福(Bradford) (1976)分析生物化學(xué)(Anal Biochem.)72 :248_54中所述方法來測定膜懸浮 液的蛋白質(zhì)濃度。將膜在MeOH-干冰中快速冷凍并在-80°C下存儲直到進(jìn)一步使用。測定化合物對人類AT1和AT2血管緊張素受體親和力的配體結(jié)合分析在96-孔雅克威爾(Acrowell)過濾板(帕爾(Pall)公司，目錄編號5020)中 以ΙΟΟμ L總分析體積在分析緩沖液(50mM Tris/HCl pH 7. 5，在20°C下，5mM MgCl2, 25yMEDTA,0. 025% BSA)中對OJyg膜蛋白(針對含有人類AT1受體的膜)或2 μ g膜 蛋白(針對含有人類AT2受體的膜)實施結(jié)合分析。使用N-末端經(jīng)銪標(biāo)記的血管緊張 素-II ([Eu]AngII，H-(Eu-N1)-Ahx-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH ；珀金埃爾默 (PerkinElmer)，波斯頓(Boston)，ΜΑ)在0. InM至30ηΜ的范圍內(nèi)的8個不同濃度下實施測 定配體的Kd值的飽和結(jié)合研究。用田11從叫11在21^和在1 11至1(^11范圍內(nèi)的11個不 同藥物濃度下實施置換分析來測定測試化合物的PKi值。將藥物溶于DMSO中至濃度為ImM 并從此開始連續(xù)稀釋于分析緩沖劑中。在10 μ M未標(biāo)記血管緊張素-II的存在下測定非特 異性結(jié)合。將分析物在黑暗中于室溫或37°C下培育120分鐘且通過經(jīng)由雅克威爾過濾板 快速過濾來終止結(jié)合反應(yīng)，繼而使用沃特斯多孔過濾器(Waters filtration manifold)用 200 μ L冰冷洗滌緩沖液(50mM Tris/HCl pH 7. 5在4°C下，5mM MgCl2)洗滌3次。將板輕輕拍打至干燥并與50 μ 1 DELFIA增強(qiáng)溶液(珀金埃爾默，目錄編號4001-0010) —起在室 溫下于振蕩器上培育5分鐘。立即在福仁(Fusion)平板讀數(shù)器(珀金埃爾默)上使用時 間解析熒光(TRF)來定量過濾器結(jié)合的[EU]AngII。通過非線性回歸分析利用格拉夫帕德 (GraphPad) Prism軟件包(格拉夫帕德(GraphPad)軟件公司，圣地亞哥(San Diego), CA) 使用針對單位點競爭的3參數(shù)模型來分析結(jié)合數(shù)據(jù)。確定Β0ΤΤ0Μ(曲線最小值)為非特異 性結(jié)合的值，如在10 μ M血管緊張素II存在下所測定。自觀測得IC5tl值和[Eu] AngII的 Kd值根據(jù)闡述于陳(Cheng)等人(1973)生物化學(xué)藥理學(xué)(Biochem Pharmacol.) 22 (23) 3099-108中的陳-普魯索夫(Cheng-Prusoff)等式來計算藥物的Ki值。將測試化合物相 對于AT2受體對AT1受體的選擇性計算為比率AT2KiAT1Kp測試化合物的結(jié)合親和力表達(dá) 為Ki值的以10為底數(shù)的負(fù)對數(shù)(PKi)。在此分析中，較高PKi值表示測試化合物對所測試受體具有較高結(jié)合親和力。發(fā) 現(xiàn)在此分析中所測試的本發(fā)明例示性化合物對AT1受體通常具有大于或等于約5. 0的PKitl分析2對人類和大鼠NEP以及人類ACE抑制效力(IOJ的活體外定量分析使用如下文所述活體外分析測定化合物對人類和大鼠NEP及人類ACE的抑制活性。活性NEP從大鼠腎臟中的提取自成年斯普拉-道來氏(Sprague Dawley)大鼠的腎臟制備大鼠NEP。將整個腎臟 在冷PBS中洗滌并以5mL緩沖劑/克腎臟的比率置于冰冷溶胞緩沖液(1%曲拉通(Triton) X-114,150mM NaCl,50mM Tris pH 7· 5 ；波迪爾(Bordier) (1981)生物化學(xué)雜志(J.Biol. Chem.) 256 1604-1607)中。使用波利楚(polytron)手持式組織磨碎器在冰上勻質(zhì)化試樣。 將勻漿以IOOOx g在吊桶式轉(zhuǎn)頭中于；TC下離心5分鐘。將沉降物重新懸浮于20mL冰冷溶 胞緩沖液中并在冰上培育30分鐘。隨后將試樣(15-20mL)鋪層于25mL冰冷緩沖液層(6% w/v 蔗糖，50mM pH 7. 5Tris, 150mM NaCl，0. 06% 曲拉通(Triton)X_114)上，加熱至 37°C 并 持續(xù)3-5分鐘并以IOOOx g在吊桶式轉(zhuǎn)頭中于室溫下離心3分鐘。吸出兩個頂層，剩下的 是含有豐富膜部分的粘性油狀沉降物。添加甘油至濃度為50%并將試樣存儲在-20°C下。 使用BCA檢測系統(tǒng)用BSA作為標(biāo)樣來定量蛋白濃度。酶抑制分析重組人類NEP和重組人類ACE可在市面上獲得(阿迪系統(tǒng)(R&D Systems)，明尼阿 波利斯(Minneapolis)，MN,目錄編號分別為1182-ZN和929-ZN)。對于人類NEP和ACE分 析使用熒光肽底物Mca-B K2 (Mca-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Ala-Phe-Lys (Dnp) -OH ；約翰 遜(Johnson)等人(2000)分析生物化學(xué)(Anal. Biochem.) 286 112-118)，且對于大鼠 NEP 分析使用 Mca-RRL (Mca-DArg-Arg-Leu-(Dnp)-OH ；梅黛洛斯(Medeiros)等人(1997)比利 時醫(yī)學(xué)和生物學(xué)研究雜志(Braz. J. Med. Biol. Res.) 30 1157-1162) ( 二者均來自安娜貝克 (Anaspec)，圣何塞(San Jose)，CA)。在384-孔白色不透明平板中在室溫下使用相應(yīng)的熒光肽以10 μ M的濃度于分析 緩沖劑(50mM Tris/HCL在 25°C下，IOOmM NaCl，0.01%吐溫(Tween)-20，1 μ M Ζη,Ο. 025% BSA)中實施分析。人類NEP和人類ACE是以可在室溫下于20分鐘內(nèi)獲得5μ M Mca_BK2定 量蛋白酶解的濃度使用。大鼠NEP酶制劑是以可在室溫下于20分鐘內(nèi)產(chǎn)生3μ M Mca-RRL
70定量蛋白酶解的濃度使用。通過向12個濃度(10 μ M至20ρΜ)的12. 5 μ L測試化合物中添加25 μ L酶來開始 分析。使抑制劑與酶平衡10分鐘，然后添加12.5yL熒光底物以開始所述反應(yīng)。通過在培 育20分鐘后添加10 μ L 3. 6%冰醋酸來終止反應(yīng)。借助熒光計在激發(fā)波長和發(fā)射波長分別 設(shè)定為320nm和405nm時讀取平板。根據(jù)在分別使用三種標(biāo)準(zhǔn)NEP和ACE抑制劑時的平均高讀數(shù)(無抑制，100%酶活 性)和平均低讀數(shù)(完全抑制，最高抑制劑濃度，0%酶活性)將原始數(shù)據(jù)(相對熒光單元) 歸一化為％活性。使用單位點競爭模型(格拉夫帕德軟件公司，圣地亞哥，CA)實施歸一化 數(shù)據(jù)的非線性回歸。將數(shù)據(jù)報告為PlC5tl值。發(fā)現(xiàn)在此分析中所測試本發(fā)明例示性化合物通常對NEP酶具有大于或等于約5. 0 的 PlC50O分析3麻醉大鼠的ACE、AT1和NEP活件的藥物動力學(xué)(PD)分析用120mg/kg(i. p.)仲丁硫巴比妥(inactin)將血壓正常的雄性斯普拉-道來氏 大鼠大鼠麻醉。在麻醉后，對頸靜脈、頸動脈(PE 50管形材料)和膀胱(URI-1硅酮導(dǎo)尿管 插入導(dǎo)管并實施氣管切開術(shù)(鐵氟龍(Teflon)針，大小為14號)以利于自發(fā)呼吸。隨后 使動物穩(wěn)定60分鐘的時間且在整個過程中連續(xù)輸注5mL/kg/h鹽水(0. 9% )以保持其含 水并確保產(chǎn)生尿。在整個實驗過程中通過使用加熱墊來維持體溫。在60分鐘穩(wěn)定期結(jié)束 時，經(jīng)靜脈內(nèi)(i.v.)對動物投與兩劑血管緊張素(Angl，1.0yg/kg，用于ACE抑制劑活性； AngILO. 1 μ g/kg，用于AT1受體拮抗劑活性)，間隔15分鐘。在15分鐘后，投與第二劑血 管緊張素(AngI或AngII)，用媒劑或測試化合物治療動物。在5分鐘后，另外通過i. v.快 速濃注心房鈉尿肽(ANP ；30 μ g/kg)來治療動物。在ANP治療后立即開始尿收集(至預(yù) 稱重的埃彭道夫管kppendorf tube))并持續(xù)60分鐘。在進(jìn)入尿收集30分鐘和60分鐘 時，用血管緊張素(AngI或AngII)再次攻擊動物。使用諾特科德(Notocord)系統(tǒng)(卡拉 馬祖(Kalamazoo)，MI)實施血壓測量。將尿試樣在_20°C下冷凍直到用于cGMP分析。通 過酶免疫分析使用市售試劑盒(分析設(shè)計(Assay Designs)，安阿伯(Arm Arbor)，密歇根 (Michigan)，目錄編號901-013)測定尿cGMP濃度。以測定重量的方式測定尿體積。尿道 cGMP輸出量計算為尿輸出量與尿cGMP濃度的乘積。ACE抑制或AT1拮抗作用分別通過定量 AngI或AngII的升壓響應(yīng)的％抑制來估計。NEP抑制是通過定量ANP-誘導(dǎo)尿道cGMP輸出 量升高的增強(qiáng)作用來評估。分析 4具有高血壓的有意識SHR模型的抗高血壓效應(yīng)的活體內(nèi)評估使具有自發(fā)性高血壓的大鼠(SHR，14_20周齡)在到達(dá)測試地點后適應(yīng)最少 48小時。在測試前7天，使動物接受食物含鈉量為0. 的限制性低鹽飲食以獲得低鈉 SHR(SD-SHR)或使動物接受正常飲食以獲得高鈉SHR(SR-SHR)。在測試前2天，對動物進(jìn)行 外科手術(shù)以在頸動脈和頸靜脈中植入導(dǎo)管(PE50聚乙烯管形材料)以分別用于血壓測量和 測試化合物遞送，所述導(dǎo)管經(jīng)由PElO聚乙烯管形材料連接至選定硅酮管形材料(大小為 0. 020ID χ 0. 0370D χ 0. 008壁)。通過適當(dāng)?shù)男g(shù)后護(hù)理使動物恢復(fù)。在實驗當(dāng)天，將動物置于其籠中并將導(dǎo)管經(jīng)由轉(zhuǎn)環(huán)連接至經(jīng)校準(zhǔn)的血壓傳感器。在適應(yīng)1小時后，經(jīng)至少5分鐘時間進(jìn)行基線測量。隨后每60分鐘對動物以漸增累積劑量 投與(i. v.)媒劑或測試化合物，隨后在每次投藥后投與0. 3mL鹽水以使導(dǎo)管清晰。在研究 期間使用諾特科德(Notocord)軟件(卡拉馬祖，MI)連續(xù)地記錄數(shù)據(jù)并存儲為電子數(shù)字信 號。在一些研究中，在投藥后監(jiān)測單一靜脈或口服(管飼法)劑量效應(yīng)并持續(xù)至少6小時。 所測量參數(shù)是血壓(收縮壓、舒張壓和平均動脈血壓)和心率。分析 5H有高血ff.的有意iR DOCA-鹽大鼠I草型的杭高血ff/效應(yīng)的活體內(nèi)i平估使⑶大鼠(雄性，成年，200-300克，查理士河實驗動物公司(Charles RiverLaboratory)，USA)在到達(dá)測試地點后適應(yīng)最少48小時，然后對其喂食高鹽飲食。在高鹽飲食開始一周之后，經(jīng)皮下植入DOCA-鹽顆粒(100mg，21天釋放時間，美國 創(chuàng)新研究所(Innovative Research of America)，薩拉索塔(Sarasota), FL)并實施單側(cè) 腎切除術(shù)。在DOCA-鹽顆粒植入之后的第16或17天，對動物進(jìn)行外科手術(shù)以在頸動脈和 頸靜脈中植入導(dǎo)管(ΡΕ50聚乙烯管形材料)，所述導(dǎo)管進(jìn)而經(jīng)由PElO聚乙烯管形材料連接 至選定硅酮管形材料(大小為0.020ID χ 0. 0370D χ 0. 008壁)以分別用于血壓測量和測 試化合物遞送。通過適當(dāng)?shù)男g(shù)后護(hù)理使動物恢復(fù)。在實驗當(dāng)天，將每一動物置于其籠中且經(jīng)由轉(zhuǎn)環(huán)連接至經(jīng)校準(zhǔn)的血壓傳感器。在 適應(yīng)1小時后，經(jīng)至少5分鐘時間進(jìn)行基線測量。隨后每60分鐘對動物以漸增累積劑量投 與(i. v.)媒劑或測試化合物，隨后在每次投藥后投與0. 3mL鹽水以沖洗導(dǎo)管。在一些研究 中，在投藥后測試單一靜脈或口服(管飼法)劑量效應(yīng)并監(jiān)測至少6小時。在研究期間使 用諾特科德(Notocord)軟件(卡拉馬祖，MI)連續(xù)地記錄數(shù)據(jù)并作為電子數(shù)字信號儲存。 所測量參數(shù)是血壓(收縮壓、舒張壓和平均動脈血壓)和心率。對于累積和單一投藥來說， 按照對分析4所述來測定平均動脈血壓(MAP，mmHg)或心率(HR，bpm)的％變化。雖然已參考本發(fā)明的特定方面或?qū)嵤├齺砻枋霰景l(fā)明，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng) 理解，在不偏離本發(fā)明的真實精神和范圍的情況下可進(jìn)行各種改變或可取代等效內(nèi)容。另 外，在適用專利法和條例所允許的程度內(nèi)，本文中所引用的所有出版物、專利和專利申請案 均以全文引用方式并入本文中，其并入程度如同每個文件均個別地以引用方式并入本文中 一般。
7權(quán)利要求
一種式I化合物其中r為0、1或2；Ar是選自以下的芳基R1選自 COOR1a、 NHSO2R1b、 SO2NHR1d、 SO2OH、 C(O)NH SO2R1c、 P(O)(OH)2、 CN、 OCH(R1e) COOH、四唑 5 基、R1a是H、 C1 6烷基、 C1 3亞烷基芳基、 C1 3亞烷基雜芳基、 C3 7環(huán)烷基、 CH(C1 4烷基)OC(O)R1aa、 C0 6亞烷基嗎啉、R1aa是 O C1 6烷基、 O C3 7環(huán)烷基、 NR1abR1ac、或 CH(NH2)CH2COOCH3；R1ab和R1ac獨立為H、 C1 6烷基、或芐基，或其一起形成 (CH2)3 6 ；R1b為R1c或 NHC(O)R1c；R1c為 C1 6烷基、 C0 6亞烷基 O R1ca、 C1 5亞烷基 NR1cbR1cc、 C0 4亞烷基芳基、或 C0 4亞烷基雜芳基；R1ca為H、 C1 6烷基、或 C1 6亞烷基 O C1 6烷基；R1cb與R1cc獨立為H或 C1 6烷基，或其一起形成 (CH2)2 O (CH2)2 或 (CH2)2 N[C(O)CH3] (CH2)2 ；R1d為H、R1c、 C(O)R1c、或 C(O)NHR1c；R1e為 C1 4烷基或芳基；n為0、1、2或3；各R2獨立選自鹵基、 NO2、 C1 6烷基、 C2 6烯基、 C3 7環(huán)烷基、 CN、 C(O)R2a、 C0 5亞烷基 OR2b、 C0 5亞烷基 NR2cR2d、 C0 3亞烷基芳基、和 C0 3亞烷基雜芳基；R2a為H、 C1 6烷基、 C3 7環(huán)烷基、 OR2b、或 NR2cR2d；R2b為H、 C1 6烷基、 C3 7環(huán)烷基、或 C0 1亞烷基芳基；且R2c和R2d獨立為H、 C1 4烷基、或 C0 1亞烷基芳基；R2′選自H和R2；R3選自 C1 10烷基、 C2 10烯基、 C3 10炔基、 C0 3亞烷基 C3 7環(huán)烷基、 C2 3亞烯基 C3 7環(huán)烷基、 C2 3亞炔基 C3 7環(huán)烷基、 C0 5亞烷基 NR3a C0 5亞烷基 R3b、 C0 5亞烷基 O C0 5亞烷基 R3b、 C1 5亞烷基 S C1 5亞烷基 R3b、和 C0 3亞烷基芳基；R3a為H、 C1 6烷基、 C3 7環(huán)烷基、或 C0 3亞烷基芳基；且R3b為H、 C1 6烷基、 C3 7環(huán)烷基、 C2 4烯基、 C2 4炔基、或芳基；X是 C1 12亞烷基 ，其中所述亞烷基中的至少一個 CH2 部分經(jīng) NR4a C(O) 或 C(O) NR4a 部分代替，其中R4a是H、 OH、或 C1 4烷基；R5選自 C0 3亞烷基 SR5a、 C0 3亞烷基 C(O)NR5bR5c、 C0 3亞烷基 NR5b C(O)R5d、 NH C0 1亞烷基 P(O)(OR5e)2、 C0 3亞烷基 P(O)OR5eR5f、 C0 2亞烷基 CHR5g COOH、 C0 3亞烷基 C(O)NR5h CHR5i COOH、和 C0 3亞烷基 S SR5j；R5a為H或 C(O) R5aaR5aa為 C1 6烷基、 C0 6亞烷基 C3 7環(huán)烷基、 C0 6亞烷基芳基、 C0 6亞烷基雜芳基、 C0 6亞烷基嗎啉、 C0 6亞烷基哌嗪 CH3、 CH[N(R5ab)2] aa(其中aa為氨基酸側(cè)鏈)、 2 吡咯烷、 C0 6亞烷基 OR5ab、 OC0 6亞烷基芳基、 C1 2亞烷基 OC(O) C1 6烷基、 C1 2亞烷基 OC(O) C0 6亞烷基芳基、或 C1 2亞烷基 OC(O) OC1 6烷基；R5ab獨立為H或 C1 6烷基；R5b為H、 OH、 OC(O)R5ba、 CH2COOH、 O 芐基、 吡啶基、或 OC(S)NR5bbR5bcR5ba為H、 C1 6烷基、芳基、 OCH2 芳基、 CH2O 芳基、或 NR5bbR5bc；R5bb和R5bc獨立為H或 C1 4烷基；R5c為H、 C1 6烷基、或 C(O) R5ca；R5ca為H、 C1 6烷基、 C3 7環(huán)烷基、芳基、或雜芳基；R5d為H、 C1 4烷基、 C0 3亞烷基芳基、 NR5daR5db、 CH2SH、或 O C1 6烷基；R5da和R5db獨立為H或 C1 4烷基；R5e為H、 C1 6烷基、 C1 3亞烷基芳基、 C1 3亞烷基雜芳基、環(huán)烷基、 CH(CH3)OC(O)R5ea、R5ea是 O C1 6烷基、 O C3 7環(huán)烷基、 NR5ebR5ec、或 CH(NH2)CH2COOCH3；R5eb和R5ec獨立為H、 C1 4烷基、或 C1 3亞烷基芳基，或其一起形成 (CH2)3 6 ；R5f為H、 C1 4烷基、 C0 3亞烷基芳基、 C1 3亞烷基 NR5faR5fb、或 C1 3亞烷基(芳基) C0 3亞烷基 NR5faR5fb；R5fa和R5fb獨立為H或 C1 4烷基；R5g為H、 C1 6烷基、 C1 3亞烷基芳基、或 CH2 O (CH2)2 OCH3；R5h為H或 C1 4烷基；且R5i為H、 C1 4烷基、或 C0 3亞烷基芳基；且R5j為 C1 6烷基、芳基、或 CH2CH(NH2)COOH；R6選自 C1 6烷基、 CH2O(CH2)2OCH3、 C1 6亞烷基 O C1 6烷基、 C0 3亞烷基芳基、 C0 3亞烷基雜芳基、和 C0 3亞烷基 C3 7環(huán)烷基；且R7是H或與R6一起形成 C3 8環(huán)烷基；其中 (CH2)r 中的每一 CH2 基團(tuán)任選地經(jīng)1或2個獨立地選自 C1 4烷基和氟的取代基取代；X中所述亞烷基部分中的每一碳原子任選地經(jīng)一個或一個以上的R4b基團(tuán)取代且X中的一個 CH2 部分可由選自 C4 8亞環(huán)烷基 、 CR4d＝CH 、和 CH＝CR4d 的基團(tuán)代替；R4b為 C0 5亞烷基 COOR4c、 C1 6烷基、 C0 1亞烷基 CONH2、 C1 2亞烷基 OH、 C0 3亞烷基 C3 7環(huán)烷基、1H 吲哚 3 基、芐基、或羥基芐基；R4c為H或 C1 4烷基；且R為 CH2 噻吩或苯基；R1、R2、R2′、R3、R4a 4d、和R5 6中的每一烷基和每一芳基任選地經(jīng)1至7個氟原子取代；Ar中的每一環(huán)和R1、R2、R2′、R3、和R5 6中的每一芳基和雜芳基任選地經(jīng)1至3個選自以下的取代基取代 OH、 C1 6烷基、 C2 4烯基、 C2 4炔基、 CN、鹵基、 O C1 6烷基、 S C1 6烷基、 S(O) C1 6烷基、 S(O)2 C1 4烷基、 苯基、 NO2、 NH2、 NH C1 6烷基、和 N(C1 6烷基)2，其中每一烷基、烯基和炔基任選地經(jīng)1至5個氟原子取代；或其醫(yī)藥上可接受的鹽。FPA00001155237800011.tif,FPA00001155237800012.tif,FPA00001155237800013.tif,FPA00001155237800021.tif,FPA00001155237800031.tif
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中r為1。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar為
4.如權(quán)利要求 1 所述的化合物，其中 R1 是-C00H、-NHSO2Rlb, -SO2NHRld, -SO2OH, -C(O) NH-SO2Rlc、-P (0) (OH)2, -CN、-O-CH (Rle) -C00H、四唑-5-基、
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1為-COOH或四唑-5-基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是-COORla,且Rla為-CV6烷基、-CV3亞烷基芳 基、-C1^3亞烷基雜芳基、-C3_7環(huán)烷基、-CH (C1^4烷基)OC (0) Rlaa、-Cch6亞烷基嗎啉、R或
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中η為0或η為1且R2為-(^6烷基。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2'為H或-C(O)R2a，其中R2aS-Cp6烷基。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為-C1,烷基或-Cch5亞烷基-O-C^5亞烷基-儼， 其中R3b為H。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為-CV2亞烷基_，其中所述亞烷基中的一 個-CH2-部分由-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部分代替，其中R4a選自H、-0Η、和-C1^4烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中X為-C(0)-NH-。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5為-Cch3亞烷基-SR5a、-Cch3亞烷基-C(O) NR5bR5c, -C0_3 亞烷基-NR5b-C (0)R5d、-NH-Cch1 亞烷基-P(O) (OR5e) 2、_CQ_3 亞烷基-P(O) OR5eR5f、-C0_2 亞烷基-CHR5g-C00H、或 _CQ_3 亞烷基-C (0) NR5h-CHR5i-COOH ；其中 R5a 為 H，R5b 為-OH, R5c 為 H，R5d 為 H，且 R5e 為 H。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5為-Cch3亞烷基-SR5a、-Cch3亞烷基-C(O) NR5bR5c, -C0_3 亞烷基-NR5b-C (0) R5d、-NH-Cch1 亞烷基-P (0) (OR5e) 2、-CQ_3 亞烷基-P (0) OR5eR5f、 或-CQ_3 亞烷基-S-SR5j ；其中 R5a 為-C (0) -R5aa ；R5b 為 H、-OC (0) R5b\-CH2COOH^-O-芐基、-吡 啶基、或-OC⑶NR5bbR5be ；R5e為-C^6烷基、-C^3亞烷基芳基、-CV3亞烷基雜芳基、_C3_7環(huán)烷 基、-CH (CH3) -O-C(O) R5ea、
14.如權(quán)利要求 12 所述的化合物，其中 R1 為-C00H、-NHS02Rlb、-S02NHRld、_S020H、-C(0) NH-SO2Rlc、-P (0) (OH)2, -CN、-O-CH (Rle) -C00H、四唑-5-基、
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1是-COORla,且Rla為-(^6烷基、-(^3亞烷基 芳基、-C1^3亞烷基雜芳基、_C3_7環(huán)烷基、-CH (C1^4烷基)OC (0) Rlaa、-Cch6亞烷基嗎啉、
16.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R1是-COORla,且Rla為-(^6烷基、-(^3亞烷基 芳基、-C1^3亞烷基雜芳基、-C3_7環(huán)烷基、-CH (C1^4烷基)OC (0) Rlaa、-Cch6亞烷基嗎啉、
17.如權(quán)利要求 13 所述的化合物，其中 R1 為-C00H、-NHS02Rlb、-S02NHRld、_S020H、-C(0) NH-SO2Rlc、-P (0) (OH)2, -CN、-O-CH (Rle) -C00H、四唑-5-基、
18.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6選自-Cp6烷基和-Cch3亞烷基芳基。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7為H。
20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar經(jīng)一個氟原子取代t
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有選自以下的式
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式 其中Ar是選自下述的芳基 R1選自-COOH和四唑-5-基；η為0或η為1且R2為-C1^6烷基；R2'選自H禾口 -C (0) -C 烷基；R3選自-C1,烷基和-CQ_5亞烷基-O-C^5亞烷基-H ；X為-C^2亞烷基_，其中所述亞烷 基中的一個-CH2-部分由-NR4a-C (0)-或-C (0) -NR4a-部分代替，其中R4a選自Η、_0Η、和-(^4 烷基；R5 選自-Cch3 亞烷基-SR5a 和-Cch3 亞烷基-C (0) NR5bR5c ；R5a 為 H 或-C (0) -C1^6 烷基；R5b 為Η、-0Η、或-OC(O) -C1^6烷基；R5e為H或-C^6烷基；且R6為-(^6烷基或_CQ_3亞烷基芳基。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其具有選自以下的式
24.一種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1至23中任-上可接受的載劑。
25.如權(quán)利要求24所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含選自由下述組成的群組的第二治 療劑利尿劑、β ！腎上腺素能受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、AT1受 體拮抗劑、腎胰島素殘基溶酶抑制劑、非類固醇消炎劑、前列腺素、抗脂質(zhì)劑、抗糖尿病劑、 抗血栓形成劑、腎素抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑、醛固 酮拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/腎胰島素殘基溶酶抑制劑、加壓素受體拮抗劑、和其組合。
26.一種制備如權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的化合物的方法，其包含使選自 以下的化合物去保護(hù) 其中:Ar* 為 Ar-R1* ；R1 氺選 自-C(O)O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, —P (0) (0-P7) 2、-OCH (CH3)-C(O) O-P2、-OCH (芳基)-C (O)O-P2、和四唑-5-基-P4 ； R5* 選自 _C。_3 亞烷基-S-P3、-C0_3 亞烷基-C (O)NH (0-P5)、-C0_3 亞烷基-N (0-P5)-C(O) R5d、-Cch1 亞烷 基-NHC (0) CH2S-P3, -NH-Cch1 亞烷基-P (0) (0-P7) 2、_CQ_3 亞烷基-P (0) (0-P7) -R5f、_CQ_2 亞烷 基-CHR5g-C (0) 0-P2、-Cq_3 亞烷基-C (0) NR5h-CHR5i-C (0) 0-P2、和-CQ_3 亞烷基-S-S-P3 ；P2 為羧 基保護(hù)基；P3為硫醇保護(hù)基；P4為四唑保護(hù)基；P5為羥基保護(hù)基；P6為磺酰胺保護(hù)基；且P7 為磷酸酯保護(hù)基或亞膦酸酯保護(hù)基；或其鹽。
27. 一種用于合成如權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的化合物的中間體，其選自 包含以下的群組 其中:Ar* 為 Ar-R1* ；R1 氺選 自-C(O)O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, —P (0) (0-P7) 2、-OCH (CH3)-C(O) O-P2、-OCH (芳基)-C(O) O-P2、和四唑-5-基-P4 ； R5* 選自 _C。_3 亞烷基-S-P3、-C0_3 亞烷基-C (O)NH (0-P5)、-C0_3 亞烷基-N (0-P5)-C(O) R5d、-Cch1 亞烷 基-NHC (0) CH2S-P3, -NH-Cch1 亞烷基-P (0) (0-P7) 2、_CQ_3 亞烷基-P (0) (0-P7) -R5f、_CQ_2 亞烷 基-CHR5g-C (0) 0-P2、-Cq_3 亞烷基-C (0) NR5h-CHR5i-C (0) 0-P2、和-CQ_3 亞烷基-S-S-P3 ；P2 為羧基保護(hù)基；P3為硫醇保護(hù)基；P4為四唑保護(hù)基；P5為羥基保護(hù)基；P6為磺酰胺保護(hù)基；且P7 為磷酸酯保護(hù)基或亞膦酸酯保護(hù)基；或其鹽。
28.如權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于療法或作為藥劑。
29.—種如權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的化合物用于制造藥劑的用途。
30.如權(quán)利要求29所述的用途，其中所述藥劑用于治療高血壓或心力衰竭。8
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物，其中Ar、r、n、X、R2、R2’、R3、和R5-7如說明書中所定義，或其醫(yī)藥上可接受的鹽。這些化合物具有AT1受體拮抗劑活性和腎胰島素殘基溶酶抑制活性。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的醫(yī)藥組合物；使用所述化合物的方法；和用于制備所述化合物的方法和中間體。
文檔編號C07D403/10GK101896470SQ200880119871
公開日2010年11月24日 申請日期2008年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月11日
發(fā)明者保羅·R·法特里, 崔錫基, 布魯克·奧爾森, 羅伯特·默里·麥金內(nèi)爾 申請人:施萬制藥