一種抗高血壓藥物增效劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種抗高血壓藥物增效劑，它由以下質(zhì)量份比的藥物組分組成：螺內(nèi)酯0.5～15份，氫氯噻嗪0.25～13份。本發(fā)明所述增效劑可營(yíng)造血清適度高鉀低鈉的抗高血壓內(nèi)環(huán)境。它可增加抗高血壓藥物的降壓達(dá)標(biāo)率，以及抗高血壓藥物的降壓作用平穩(wěn)性、安全性，其療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)少、患者依從性高。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種抗高血壓藥物增效劑
[0001] 【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明涉及藥物制劑，具體地說(shuō)是一種適于營(yíng)造抗高血壓內(nèi)環(huán)境，使抗高血壓藥物增強(qiáng)降壓療效的制劑。
[0002]【背景技術(shù)】
高血壓是常見(jiàn)的心血管疾病，常常引起心、腦、腎等臟器的并發(fā)癥，嚴(yán)重危害著人類(lèi)的健康。大量研究證實(shí)，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率與收縮壓和舒張壓呈顯著正相關(guān)，有效降低血壓是心血管疾病防治的關(guān)鍵；高血壓對(duì)于腦卒中的影響顯著大于冠心病，每年因高血壓并發(fā)腦卒中造成的死亡率和致殘率相當(dāng)驚人，其重要原因是高血壓控制不理想。
[0003]血壓的良好控制，除了大力推行健康的生活方式外，主要取決于抗高血壓藥物的降壓效果及患者服藥的依從性?；颊叻幍囊缽男耘c藥物的降壓效果、不良反應(yīng)、每日服藥次數(shù)等密切相關(guān)。因而，如何提高降壓藥物的療效、減輕藥物不良反應(yīng)、減少藥物的服藥次數(shù)，是提高降壓達(dá)標(biāo)(要求血壓持續(xù)控制在<140/90mmHg)率和服藥依從性的關(guān)鍵。有效控制血壓并降壓達(dá)標(biāo)，就能顯著降低心腦血管事件、心力衰竭和慢性腎病的發(fā)生率和死亡率。目前，具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，能夠顯著降低心腦血管事件發(fā)生率和死亡率的抗高血壓藥物主要分為五大類(lèi)，即利尿劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)。α-受體阻滯劑為第6類(lèi)降壓藥，現(xiàn)在不推薦作為一線降壓藥物使用。
[0004]學(xué)術(shù)界提出“l(fā)OmmHg法則”，即每一種降壓藥物僅能降低收縮壓約10 mmHg左右。單藥治療的降壓達(dá)標(biāo)(血壓< 140/90mmHg)率不超過(guò)20% — 30% (J Hypertens 2007 ；25:1105-1187)。在大型臨床試驗(yàn)中證實(shí)，許多抗高血壓藥物單一藥治療僅僅降低診所血壓約3mmHg左右。如HOPE試驗(yàn)，采用雷米普利每日IOmg (已經(jīng)相當(dāng)常用劑量的2倍)，與對(duì)照組相比，動(dòng)態(tài)血壓收縮壓降低10 mmHg左右,而診所血壓僅僅降低3mmHg左右；國(guó)內(nèi)FEVER研究，采用鈣拮抗劑非洛地平每日IOmg (已經(jīng)相當(dāng)常用劑量的2倍)，與對(duì)照組相比，也僅僅降低診所收縮壓3mmHg左右。除此之外，單一降壓藥物降壓效果不好時(shí)，倍增其藥物劑量其降壓療效僅增加20%，而副作用卻顯著增多，從而限制單一用藥充足劑量的使用。為了獲得更好的降壓療效，降壓達(dá)標(biāo)，臨床上通常把不同降壓機(jī)制的抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用，以獲得作用累加、協(xié)同或互補(bǔ)的效果。
[0005]為了顯著降低心腦血管事件，必須有效控制血壓并降壓達(dá)標(biāo)。高血壓人群降壓達(dá)標(biāo)率，即高血壓人群中血壓控制到< 140/90mmHg的百分率是重要指標(biāo)。我國(guó)是高血壓和腦卒中的高發(fā)大國(guó)，高血壓的患病率為18.8%，高血壓患者已高達(dá)2億。然而，高血壓的控制率，即高血壓人群降壓達(dá)標(biāo)率，僅為6.1% ;美國(guó)為34%(高血壓病雜志2004 ；32:1060_1064)。提高高血壓人群的降壓達(dá)標(biāo)率是心血管疾病，包括腦卒中防治的關(guān)鍵。
[0006]螺內(nèi)酯(Spironolactone)為醛固酮受體拮抗劑，由于常規(guī)劑量應(yīng)用存在許多嚴(yán)重不良反應(yīng)，英國(guó)高血壓指南將其推薦為治療難治性高血壓的第四線降壓藥物，所以主要用于難治性高血壓的輔助治療。螺內(nèi)酯在輔助治療高血壓時(shí)，中國(guó)藥物工具書(shū)(陳新謙金有豫湯光主編.新編藥物學(xué).第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:578-579)推薦劑量為:每日起始劑量40-80mg，分2-4次口服，至少用藥2周。
[0007]螺內(nèi)酯的主要不良反應(yīng)包括:男性乳房發(fā)育、乳房脹痛、陽(yáng)痿、性功能低下；女性乳房脹痛、聲音變粗、毛發(fā)增多、月經(jīng)失調(diào)。消化系統(tǒng)反應(yīng)為惡心、嘔吐、胃痙攣、消化潰瘍、腹瀉等胃腸反應(yīng)；長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用會(huì)發(fā)生走路不協(xié)調(diào)，頭痛。其余不良反應(yīng)還包括暫時(shí)性血清肌酐、尿素氮增高，輕度高氯酸中毒等。RALES試驗(yàn)中，螺內(nèi)酯治療嚴(yán)重心力衰竭時(shí)顯著降低全因死亡率和心血管死亡率,每日平均劑量26.5毫克，10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重血鉀增高，10%的患者發(fā)生男性乳房發(fā)育或乳房脹痛(N Engl J Med 1999;341:709-717)。RALES試驗(yàn)發(fā)表5年后研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重心力衰竭患者因應(yīng)用小劑量螺內(nèi)酯導(dǎo)致嚴(yán)重高鉀血癥和高鉀血癥造成的總死亡率顯著增加了(N Engl J Med 2004 ；351:543_551)。在英國(guó)進(jìn)行的ASCOT試驗(yàn)表明，作為第四線降壓藥物加用螺內(nèi)酯，每日劑量25-50毫克(中位數(shù)為25毫克)，6%的患者發(fā)生了男性乳房發(fā)育和乳房脹痛；2%的的患者發(fā)生了血清電解質(zhì)異常，主要是高血鉀(Hypertens 2007；49 ;839_845)。
[0008]以上螺內(nèi)酯的不良反應(yīng)，主要出現(xiàn)在螺內(nèi)酯每日常規(guī)應(yīng)用劑量(>20-25mg/d,20-25mg/d為小劑量)時(shí)。因此，能否降低螺內(nèi)酯的每日應(yīng)用劑量，在高血壓人群中普遍應(yīng)用超小劑量的螺內(nèi)酯(〈12.5mg/d)輔助降壓，以降低螺內(nèi)酯的不良反應(yīng)，保留其輔助降壓作用，這就構(gòu)成了本發(fā)明的關(guān)鍵。我們對(duì)此進(jìn)行了探討。 [0009]另外，我國(guó)高血壓人群50%_70%為鹽敏感型高血壓，而且普遍采用高鈉低鉀飲食，平均食鹽攝入量每日高達(dá)12克，甚至高達(dá)15克~20克，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦一般人群控制在每日< 5克的建議，鉀攝入量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家人群。我國(guó)男性日平均鉀/鈉攝入比為0.15，而美國(guó)為0.45。普遍采用高鈉低鉀飲食和高鈉低鉀飲食所形成的血清高鈉低鉀傾向是我國(guó)高血壓和腦卒中發(fā)病率高的重要原因。
[0010]為了防治高血壓，應(yīng)該普遍推行低鈉高鉀飲食。然而，改變生活習(xí)慣并非容易。如何采用簡(jiǎn)單、廉價(jià)的藥物干預(yù)措施，在高血壓人群中營(yíng)造有利于抗高血壓的機(jī)體內(nèi)環(huán)境也成為學(xué)者們研究的重點(diǎn)課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的目的就是要提供一種抗高血壓藥物增效劑，以期通過(guò)選擇一種有效物質(zhì)，并通過(guò)極小的劑量激發(fā)其它抗高血壓藥物的活性，由此大幅度提高高血壓患者的降壓達(dá)標(biāo)率，降低治療費(fèi)用，減少藥物的不良反應(yīng)，提高患者對(duì)治療的依從性。
[0012]本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:
本發(fā)明所提供的抗高血壓藥物增效劑如下:超小劑量螺內(nèi)酯與等劑量、接近等劑量或適當(dāng)劑量的噻嗪類(lèi)利尿劑或袢利尿劑組合在一起。
[0013]具體地說(shuō)，本發(fā)明所提供的抗高血壓藥物增效劑，它由以下質(zhì)量份比的藥物組分組成:螺內(nèi)酯0.5~15份，氫氯噻嗪0.25~3份。
[0014]其更為優(yōu)選的技術(shù)方案是，所提供的抗高血壓藥物增效劑它由以下質(zhì)量比的藥物組分組成:螺內(nèi)酯0.5~1.0份,氫氯噻嗪0.25~1.0份。
[0015]更優(yōu)選的技術(shù)方案是所提供的抗高血壓藥物增效劑它由以下質(zhì)量比的藥物組分組成:2.5~5份，氫氯噻嗪2.5~5.0份。
[0016]由于常規(guī)劑量螺內(nèi)酯的作用為過(guò)度升高血鉀，而只是在劑量增大時(shí)才降低血鈉，升高血氯，并出現(xiàn)輕度高氯酸中毒。本發(fā)明人采用超小劑量螺內(nèi)酯，并用等劑量或接近等劑量的氫氯噻嗪或袢利尿劑拮抗其過(guò)度升高血鉀的作用，并達(dá)到了適度降低血鈉和血氯的作用。這樣，通過(guò)廉價(jià)的藥物干預(yù)措施實(shí)現(xiàn)了普遍推行低鈉高鉀飲食的結(jié)果。
[0017]本發(fā)明人經(jīng)過(guò)5年多探索和隨訪，通過(guò)1000余例高血壓患者的臨床試驗(yàn)證明，每日采用超小劑量螺內(nèi)酯和氫氯噻嗪輔助其他抗高血壓藥物進(jìn)行降壓，可以顯著提高降壓達(dá)標(biāo)率，并營(yíng)造適度高鉀低鈉的內(nèi)環(huán)境。顯著提高降壓達(dá)標(biāo)率，簡(jiǎn)單、安全、方便、廉價(jià)而有效。在2級(jí)以上高血壓門(mén)診患者中，降壓達(dá)標(biāo)率為88%-94% ;輕度升高血鉀和輕度降低血鈉，并對(duì)抗螺內(nèi)酯造成的高氯酸中毒。
[0018]本發(fā)明涉及的抗高血壓藥物增效劑可以單獨(dú)組成制劑，在醫(yī)生指導(dǎo)下與利尿劑以外的其他類(lèi)型抗高血壓藥物中一種(或一種以上)降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用；也可以與利尿劑以外的其他降壓藥物中一種(或一種以上)降壓藥物組合，加入藥學(xué)上可以接受的載體、輔料、賦形劑后組合為復(fù)方抗高血壓藥物。推薦在醫(yī)生指導(dǎo)下與利尿劑以外的、大型臨床試驗(yàn)證實(shí)能降低心血管事件或死亡率的其他4大類(lèi)降壓藥物中一種(或一種以上)降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用；或者加入藥學(xué)上可以接受的載體、輔料、賦形劑后組合為復(fù)方抗高血壓藥物。利尿劑以外的其他4大類(lèi)降壓藥物是指鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、β受體阻滯劑。
[0019]本發(fā)明所指藥學(xué)上可以接受的載體、輔料、賦形劑，可選自藥物制劑中常用的賦形齊?、輔料或溶劑。如乳糖、蔗糖、糊精、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、纖維素的低級(jí)烷基醚、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、樹(shù)膠、糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、單硬脂酸 甘油脂或二硬脂酸甘油脂、著色劑、矯味劑、防腐劑、水、乙醇、丙醇、生理鹽水、葡萄糖溶液等等。
[0020]本發(fā)明應(yīng)用的超小劑量螺內(nèi)酯，遠(yuǎn)低于藥學(xué)專(zhuān)著推薦的螺內(nèi)酯臨床應(yīng)用的最低劑量，每日40-120mg ((陳新謙金有豫湯光主編.新編藥物學(xué).第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:578-579))。因此，我們稱(chēng)為“超小劑量”。應(yīng)用該劑量螺內(nèi)酯無(wú)任何不良反應(yīng)，本身并無(wú)明顯降壓作用。然而在一定配比范圍內(nèi)與氫氯噻嗪配伍后，并與利尿劑以外的其他4大類(lèi)抗高血壓藥物中的一種抗高血壓藥物(這里稱(chēng)為“主藥物”,下同)結(jié)合,卻產(chǎn)生意想不到的降壓增效作用。
[0021]根據(jù)下述實(shí)施例18所提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在螺內(nèi)酯階梯增量試驗(yàn)中，雖然螺內(nèi)酯每日IOmg (稱(chēng)為IOmg階)以上階段的12.5mg階和15mg階已經(jīng)進(jìn)入平臺(tái)期，但是仍屬于本發(fā)明中有效發(fā)揮降壓作用的平臺(tái)部分。同時(shí)，按著慣例，仍在本發(fā)明專(zhuān)利保護(hù)范圍。
[0022]本發(fā)明推薦:抗高血壓藥物增效劑與利尿劑以外的其他4大類(lèi)降壓藥物中一種大型臨床試驗(yàn)證實(shí)能降低死亡率和心血管事件的抗高血壓藥物組合，組成“三合一”的抗高血壓復(fù)方制劑。這樣，既可顯著減少原降壓藥物的使用劑量，顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率，又可顯著提高高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)率，方便患者服藥，并提高患者對(duì)藥物的依從性。
[0023]本發(fā)明可以應(yīng)用廉價(jià)藥物，如尼群地平、卡托普利、阿替洛爾、普萘洛爾、硝苯地平等作為抗高血壓“主藥物”，組成抗高血壓復(fù)方制劑，廉價(jià)而有效。
[0024]目前，按著本發(fā)明的實(shí)施方案，臨床應(yīng)用已經(jīng)超過(guò)1，000例以上，最長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)間已經(jīng)超過(guò)5年以上，充分證明本發(fā)明的實(shí)施方案能夠營(yíng)造有助于抗高血壓的輕度高鉀低鈉的電解質(zhì)內(nèi)環(huán)境，同時(shí)有助于降壓達(dá)標(biāo)，應(yīng)用簡(jiǎn)單、方便、安全、療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)少、患者服藥依從性高。因此，非常適合基層醫(yī)生、社區(qū)醫(yī)生用藥和高血壓患者人群防治。
[0025]下面“【具體實(shí)施方式】”中推薦了抗高血壓藥物增效劑與利尿劑以外的其他4大類(lèi)降壓藥物中一種抗高血壓藥物聯(lián)合應(yīng)用的范例；它們也可以組成“三合一”抗高血壓復(fù)方制劑。
【具體實(shí)施方式】
[0026]實(shí)施例1 ( I號(hào)藥)
按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每片含有下述成分:
螺內(nèi)酯IOmg
氫氯噻嗪12 mg
乳糖72.5mg
硬脂酸鎂5mg
聚乙烯比咯燒酮IOOmg
實(shí)施例2 (2號(hào)藥)
按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑或膠囊劑，每粒含有下述成分:
螺內(nèi)酯IOmg
氫氯噻嗪8.0 mg
糊精82.5mg
甘露醇30mg
硬脂酸鎂3 mg
實(shí)施例3 (3號(hào)藥)
按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每片含有下述成分:
螺內(nèi)酯IOmg
氫氯噻嗪10 mg
糊精82.5mg
甘露醇30mg
硬脂酸鎂3 mg
上述實(shí)施例1一3為抗高血壓增效劑的范例，具體使用時(shí)可用全劑量或上述劑量的1/2、1/3或1/4的劑量與另外一種抗高血壓藥物聯(lián)合用藥或組成復(fù)方降壓藥。
[0027]實(shí)施例4 (4號(hào)藥)
按照下列方案 制備成復(fù)合降壓藥，按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內(nèi)酯IOmg
氫氯噻嗪12 mg
比索洛爾IOmg
乳糖68.73mg
硬脂酸鎂5mg
聚乙烯比咯燒酮IOOmg
實(shí)施例5 (5號(hào)藥)按照下列方案制備成復(fù)合降壓藥，按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內(nèi)酯2.5mg
氫氯噻嗪2.5 mg
阿替洛爾12.5mg
羧甲基淀粉鈉64.25mg
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 IOOmg 實(shí)施例6(6號(hào)藥)
按照下列方案制備成復(fù)合降壓藥，按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內(nèi)酯2.5mg
氫氯噻嗪2.5mg
普萘洛爾IOmg
羧甲基淀粉鈉64.25mg
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 IOOmg 實(shí)施例7 (7號(hào)藥)
按照下列方案制備成復(fù)合降壓藥，按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每粒含有下述成
分:
螺內(nèi)酯10 mg
氫氯噻嗪10 mg
貝那普利10 mg
糊精76.47 mg
甘露醇30mg
硬脂酸鎂3 mg
實(shí)施例8 (8號(hào)藥)
按照下列方案制備成復(fù)合降壓藥，按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內(nèi)酯5mg
氫氯噻嗪4.0mg
依那普利10 mg
乳糖70mg
硬脂酸鎂5mg
聚乙烯比咯烷酮106.58 mg
實(shí)施例9 (9號(hào)藥)
按照下列方案制備成復(fù)合降壓藥，按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內(nèi)酯2.5mg
氫氯噻嗪2.5 mg
卡托普利12.5mg羧甲基淀粉鈉64.25mg
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 IOOmg 實(shí)施例10 (10號(hào)藥)
按照下列方案制備成復(fù)合降壓藥，按照本領(lǐng)域已知的方法制備膠囊劑，每片含有下述成分:
螺內(nèi)酯IOmg
氫氯噻嗪8.0 mg
繳沙坦80mg
甘露醇30mg
硬脂酸鎂3 mg
糊精117.62mg
實(shí)施例11 (11號(hào)藥)
按照下列方案制備成復(fù)合降壓藥，按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每片含有下述成 分:
螺內(nèi)酯IOmg
氫氯噻嗪8 mg
厄貝沙坦150mg
乳糖81.99mg
硬脂酸鎂5mg
聚乙烯比咯烷酮85.24mg
實(shí)施例12 (12號(hào)藥)
按照下列方案制備成復(fù)合降壓藥，按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內(nèi)酯5mg
氫氯噻嗪5mg
氯沙坦5 Omg
甘露醇30mg
硬脂酸鎂3 mg
糊精117.62mg
實(shí)施例13 (13號(hào)藥)
按照下列方案制備成復(fù)合降壓藥，按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內(nèi)酯IOmg
氫氯噻嗪12 mg
氨氯地平5mg
淀粉80mg
硬脂酸鎂5mg
糊精107.5mg
實(shí)施例14 (14號(hào)藥)按照下列方案制備成復(fù)合降壓藥，按照本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內(nèi)酯5mg
氫氯噻嗪6 mg
尼群地平10 mg
淀粉60mg
硬脂酸鎂5mg
糊精109.44mg
實(shí)施例15 (15號(hào)藥)
按照下列方案制備成復(fù)合降壓藥，按著本領(lǐng)域已知的方法制備片劑，每片含有下述成
分:
螺內(nèi)酯5mg
氫氯噻嗪5 mg
羧甲基淀粉鈉64.25mg
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 IOOmg 硝苯地平緩釋片(I) IOmg 實(shí)施例16
目的:觀察抗高血壓藥物增效劑的降壓達(dá)標(biāo)作用和對(duì)于血清電解質(zhì)、腎功能的影響。
[0028]患者入選:入選年齡在60歲以下，高血壓持續(xù)3個(gè)月以上，均未應(yīng)用降壓藥物，無(wú)糖尿病及嚴(yán)重的高血糖、高血脂或其他代謝紊亂，無(wú)明顯的心腦腎等相關(guān)臨床情況，病情穩(wěn)定的I級(jí)患者共30例。要求血壓在150-159/95-99mmHg，即I級(jí)高血壓(140-159/90-99mmHg)上半限的患者。選擇這種患者是為了保證試驗(yàn)期間安全，并且抗高血壓藥物增效劑必須降壓>10/6mmHg以上才能降壓達(dá)標(biāo)，即達(dá)到學(xué)術(shù)界通常認(rèn)為一種降壓藥足量應(yīng)用時(shí)只能降低收縮壓IOmmHg的標(biāo)準(zhǔn)。
[0029] 試驗(yàn)方案:所有30例患者，依次按I號(hào)藥每日一次，每日I片，用藥2周，停藥休息I周；2號(hào)藥每日一次，每日I片，用藥2周，停藥休息I周；3號(hào)藥每日一次，每日I片，用藥2周，停藥休息I周。(停藥休息I周是為了洗脫原有藥物影響)。然后，采用文獻(xiàn)報(bào)道的臨床低劑量方案(高血壓雜志，2006，14 (I):23-26):螺內(nèi)酯劑量到20mg/d，并加氫氯噻嗪(12.5 mg/d)組成臨床低劑量組，繼續(xù)用藥2周，探討提高螺內(nèi)酯劑量到20mg/d的安全性。在用藥第2周內(nèi)由醫(yī)生測(cè)量非同日血壓3次，每次均測(cè)量血壓3次，取其均值。并在第2周結(jié)束時(shí)取血測(cè)量電解質(zhì)、腎功能的變化，并與基線值進(jìn)行比較。降壓達(dá)標(biāo)必須達(dá)到下列要求:在用藥后第2周內(nèi)，非同日3次測(cè)量血壓均值均穩(wěn)定在140/90mmHg以下。
[0030]結(jié)果:服用I號(hào)、2號(hào)、3號(hào)藥物進(jìn)行到第2周內(nèi)時(shí)，其降壓幅度相同，收縮壓降壓均在 4_9mmHg 范圍內(nèi)，平均降壓 6.8± 1.1mmHg, 6.7± 1.0mmHg, 6.7± 1.1mmHg (Ρ>0.05);舒張壓降壓2-4 mmHg，均無(wú)高血壓患者持續(xù)降壓達(dá)標(biāo)(0%)。而臨床常用的低劑量方案，給藥2周后，收縮壓平均降壓7.6±2.1mmHg，舒張壓降壓3_4 mmHg，有6例(20%)患者持續(xù)降壓達(dá)標(biāo)(血壓 <140/90mmHg)。
[0031]服用I號(hào)、2號(hào)、3號(hào)藥物進(jìn)行到第2周內(nèi)時(shí)血清電解質(zhì)均出現(xiàn)了有利于防治高血壓的變化，即血鉀輕度升高，而血鈉和氯輕度降低；腎功能指標(biāo)肌酐和尿酸沒(méi)有顯著變化(見(jiàn)表1)。而臨床常用低劑量方案，血清鉀顯著升高(p〈0.01)，血清鈉降低更明顯(p〈0.01);而肌酐和尿酸也有了顯著升高。并且，臨床常用低劑量方案在部分患者造成顯著高血鉀
05.0 mmol/L)。因此，雖然提高螺內(nèi)酯加氫氯噻嗪劑量的臨床常用低劑量方案可以提高降壓幅度和降壓達(dá)標(biāo)率，但是由于腎功能和電解質(zhì)的明顯變化，在無(wú)醫(yī)生監(jiān)護(hù)的人群中，抗高血壓藥物增效劑達(dá)到該臨床低劑量方案的螺內(nèi)酯加氫氯噻嗪劑量，并不安全。
[0032]結(jié)論:本發(fā)明所述抗高血壓藥物增效劑，可適度升高血鉀，降低血鈉，臨床應(yīng)用無(wú)安全顧慮；而提高螺內(nèi)酯劑量到20mg/d的臨床低劑量方案，雖然降壓達(dá)標(biāo)率提高，但是存在過(guò)度升高血鉀和腎功能指標(biāo)輕度受損的證據(jù)。
[0033]表1:本發(fā)明所述抗高血壓增效劑和臨床常用低劑量方案對(duì)血清電解質(zhì)、肌酐和尿酸的影響
【權(quán)利要求】
1.一種抗高血壓藥物增效劑，其特征在于它由以下質(zhì)量份比的藥物組分組成:螺內(nèi)酯0.5~15份，氫氯噻嗪0.25~13份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗高血壓藥物增效劑，其特征在于它由以下質(zhì)量份比的藥物組分組成:螺內(nèi)酯0.5~1.0份，氫氯噻嗪0.25~1.0份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗高血壓藥物增效劑，其特征在于它由以下質(zhì)量份比的藥物組分組成:螺內(nèi)酯2.5~·5份，氫氯噻嗪2.5~5.0份。
【文檔編號(hào)】A61K31/585GK103565813SQ201210255561
【公開(kāi)日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2012年7月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月24日
【發(fā)明者】劉超, 劉坤申 申請(qǐng)人:劉超