專利名稱：：用于制造前維生素d的光化學(xué)方法用于制造前維生素D的光化學(xué)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種由7-去氫甾醇在7-去氫甾醇的低轉(zhuǎn)化率下制造前維生素D或其衍生物的光化學(xué)方法。已知前維生素D3可由7-去氫膽甾醇(7-DHC，維生素原D3)通過UV光輻射而得到。在這個光化學(xué)步驟中，7-DHC的9,10-鍵裂解從而得到(Z)-三烯前維生素D3。這種前維生素可以通過熱重排轉(zhuǎn)化成更加熱穩(wěn)定的維生素D3。不幸的是，前維生素D3還可以吸收光子并轉(zhuǎn)化成不希望的副產(chǎn)物，諸如光留醇和速甾醇(參見示意圖l)。維生素D3示意圖1已報道工業(yè)規(guī)模上的前維生素D3的常規(guī)光化學(xué)合成已經(jīng)通過采用中壓汞燈對7-DHC進行照射實現(xiàn)。因為原料(7-DHC)、主要產(chǎn)物(前維生素D》以及副產(chǎn)物在同一波長范圍內(nèi)的吸收效率不同，所以源自這種燈的多色輻射有利于非活性且在一些情況下有毒的光化學(xué)副產(chǎn)物的形成。類似生素D族的其他前維生素(例如前維生素D2)的方法中。因此，照射原料(7-DHC)直到獲得7-DHC的高轉(zhuǎn)化率對主要產(chǎn)物(前維生素D3)的純化有害。因此，7-DHC的總轉(zhuǎn)化率通常保持在50%以下，優(yōu)選介于30和40%之間。然而，過去所有改善照射方法的努力都集中在使原料(7-DHC)的總轉(zhuǎn)化率最高，同時使不希望的副產(chǎn)物(例如光甾醇和速甾醇)的量保持在可容忍的水平。實現(xiàn)這個目標(biāo)的方法是多種多樣的，大多數(shù)科學(xué)家努力尋找會使前維生素D3的轉(zhuǎn)化率較高且選擇性較高的最佳波長。EP-A-0118903描述了通過激光以50。/。轉(zhuǎn)化率照射7-DHC，該激光發(fā)射波長處于或者接近使原料的9,10-鍵光化學(xué)裂解的最佳數(shù)值的單色UV光。所報道的前維生素D3的選擇性為至少80%。然而，激光器光子源不適于以工業(yè)規(guī)模光化學(xué)合成前維生素D3，因為它們的技術(shù)復(fù)雜性很高并且因為它們的輻射幾何形狀不適于制備性光化學(xué)而且與此相關(guān)的輻射密度在較大區(qū)域上不足。EP-A-0967202公開了一種以50%的轉(zhuǎn)化率生產(chǎn)前維生素D3的光化學(xué)方法，其中，UV輻射源是根據(jù)"電暈放電"機理在最佳UV范圍內(nèi)以準(zhǔn)單色方式(quasi-monochromatically)發(fā)射的激態(tài)分子或激態(tài)復(fù)合物發(fā)射器。所報道的前維生素D3的選擇性為約93%。盡管不相干的激態(tài)分子/激態(tài)復(fù)合物光源似乎有希望用于生產(chǎn)前維生素D3，但是目前可得激態(tài)分子/激態(tài)復(fù)合物光源的可靠性對于工業(yè)應(yīng)用來說不足。例如，在連續(xù)使用期間，XeBr燈的UV功率輸出穩(wěn)定降低。US-A畫4,388，242和US畫A畫4,686,023描述了以兩步照射生產(chǎn)前維生素D3(或D2)的方法，其中，在第一照射步驟中，7-DHC主要轉(zhuǎn)化成次要量的前維生素D3和主要量的速甾醇，然后主要量的速甾醇在第二照射步驟中轉(zhuǎn)化成前維生素D3。在這兩篇參考文獻(xiàn)中，第一照射步驟在較高的7-DHC轉(zhuǎn)化率下進行，例如由US-A-4,686，023的實例計算的轉(zhuǎn)化率大于90%。然而，兩步照射需要額外的反應(yīng)設(shè)備并增加了生產(chǎn)成本。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種由7-去氫甾醇制備前維生素D(尤其前維生素D3)的新型光解方法，所述方法使不希望的副產(chǎn)物的量較低，7避免使用復(fù)雜的多步照射并且不需使用昂貴的UV光源。這種新型的光解方法應(yīng)當(dāng)適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)前維生素D3和其它前維生素D。該目的通過一種由式(II)的7-去氫甾醇或其衍生物制備式(I)的前維生素D或其相應(yīng)的衍生物的光化學(xué)方法而實現(xiàn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R2是H;R3是H;114是11、CH^C2H5，所述方法包括采用UV光照射7-去氫甾醇或其衍生物，直到達(dá)到小于小于12%的7-去氫甾醇或其衍生物的最大轉(zhuǎn)化率。本發(fā)明進一步涉及由式(II)的7-去氫甾醇或其衍生物制備式(III)的維生素D或其相應(yīng)的衍生物的方法，所述方法包括如上所述并如下詳述地制備式(I)的前維生素D或其相應(yīng)的衍生物；并且通過熱重排使前維生素D或其衍生物轉(zhuǎn)化成維生素D或其衍生物。圖1是描繪了對于在254nm波長下的照射，前維生素03的選擇性與7-DHC的轉(zhuǎn)化率的關(guān)系的圖線。圖2是描繪了對于在282nm波長下的照射，前維生素D3的選擇性與7-DHC的轉(zhuǎn)化率的關(guān)系的圖線。圖3是實施例1和2中所述的照射工藝的流程圖。圖4是實施例3、4、5和6中所述的照射工藝的流程圖。圖5是實施例6中所述分離工藝的流程圖。在本發(fā)明中，在低轉(zhuǎn)化率下以高選擇性制備前維生素D或其衍生物，即原料7-去氫甾醇的最高轉(zhuǎn)化率小于12%。優(yōu)選地，照射7-去i譜醇，直到達(dá)到10%或小于10%的最大轉(zhuǎn)化率。在一些實施方式中，照射7-去氫甾醇，直到達(dá)到7%或小于7%的最大轉(zhuǎn)化率，在其他實施方式中，照射7-去氫甾醇，直到達(dá)到約5%的最大轉(zhuǎn)化率。照射直到達(dá)到某一最大轉(zhuǎn)化率意味著光化學(xué)工藝以避免更高轉(zhuǎn)化率的方式進行。例如，照射直到達(dá)到小于12%的轉(zhuǎn)化率意味著避免轉(zhuǎn)化率為12%或更高。在間歇工藝中，這意味著在小于12%的轉(zhuǎn)化率下終止該光9化學(xué)工藝；在連續(xù)工藝中，這意味著將平均保留時間調(diào)節(jié)至足夠短從而保持該工藝的轉(zhuǎn)化率低于12%。相應(yīng)的陳述也可應(yīng)用于上述其他最大轉(zhuǎn)化率。通常，對前維生素D或其衍生物的選擇性為至少80%;在一些實施方式中，為至少85%;在其他實施方式中，為至少90%;在其他實施方式中，為至少95%?？梢詫崿F(xiàn)的前維生素D或其衍生物的理論選擇性取決于轉(zhuǎn)化率和照射所用UV光的波長。本發(fā)明人根據(jù)將7-DHC光化學(xué)轉(zhuǎn)化成前維生素03和不希望的副產(chǎn)物光甾醇和速甾醇(參見示意圖1)的簡化動態(tài)模型進行計算?？紤]到，所涉及量子產(chǎn)率的波長相關(guān)性以及所涉及各組分的摩爾吸收系數(shù)，可以描繪選擇性與轉(zhuǎn)化率依賴性，圖1和圖2分別針對254mn和282nm的照射波長。由上圖明顯看出，在兩個波長下對前維生素D3的選擇性隨著轉(zhuǎn)化率的增加而降低。然而，在約282nm的最佳波長照射的情況下，下降的梯度不陡，這意味著照射工藝可以在相對較高的轉(zhuǎn)化率下進行，仍獲得對前維生素D或其衍生物的高選擇性。在約296nm的波長(其相當(dāng)于7-DHC吸收光譜中的第二主峰)照射的情況下，得到類型的圖形。如果在不佳的波長(例如254nm)下進行照射，必須在相對較低的轉(zhuǎn)化率下中斷照射，從而實現(xiàn)合理的高選擇性。例如，10%的轉(zhuǎn)化率導(dǎo)致在282nm或296nm下的理論選擇性高于95%，而在254nm下的選擇性僅為約85%。當(dāng)然，在實際的反應(yīng)系統(tǒng)中可獲得的實際選擇性總是低于理論數(shù)據(jù)。出于經(jīng)濟上的考慮，優(yōu)選照射7-去氫甾醇直到達(dá)到至少2%的轉(zhuǎn)化率。本發(fā)明的光化學(xué)方法并不局限于任何具體類型的UV輻射源。可用UV輻射源的實例包括發(fā)射波長介于270和300nm之間的光的準(zhǔn)單色UV輻射源，例如XeBr或Br2激態(tài)分子燈；某些激光，諸如激態(tài)分子激光或激態(tài)復(fù)合物激光；和UVLED;以及多色UV輻射源，諸如發(fā)射線性光譜(在254nm下具有強線，這不是最佳的波長)的標(biāo)準(zhǔn)中壓汞燈。本發(fā)明的方法并不局限于制備前維生素D3，還可以用于制備先前所定義的維生素D族中的各種化合物(包括衍生物)，因為所有的維生素原(7-去氫甾醇)具有相同的4-環(huán)甾類骨架，其中在5-位和7-位上具有兩個雙鍵(甾族5，7-二烯)，該5,7-二烯結(jié)構(gòu)決定這些化合物的光化學(xué)行為。本文所涉及的一些具體維生素原、前維生素和維生素列在以下表1中表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>式(I)中的R2和R3二H由7-去氫甾醇(例如DHC)的摩爾吸收光譜可清楚知道，產(chǎn)生光解反應(yīng)的優(yōu)選波長介于270和300nm之間。因為所有的7-去氫甾醇都具有相同的生色團(5,7-二烯體系)，所以它們的UV光譜非常類似。在優(yōu)選的實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的方法除了照射步驟(a)以外，還包括如下額外步驟(b)將至少部分未轉(zhuǎn)化的7-去氫甾醇或其衍生物從反應(yīng)混合物中分離出來。更優(yōu)選地，本方法進一步包括如下后來的步驟(c)將未轉(zhuǎn)化7-去氫甾醇的分離部分循環(huán)應(yīng)用到照射步驟(a)中。循環(huán)應(yīng)用未轉(zhuǎn)化的7-去氫甾醇提高了本方法的經(jīng)濟可行性。如果本發(fā)明的方法間歇進行，那么將未轉(zhuǎn)化的7-去氫甾醇循環(huán)應(yīng)用至少一次，優(yōu)選循環(huán)應(yīng)用多次，更優(yōu)選至少15次，最優(yōu)選至少20次。在優(yōu)選的實施方式中，本方法連續(xù)進行，其包括連續(xù)循環(huán)應(yīng)用未轉(zhuǎn)化的7-去氫甾醇。通常，將至少90%、優(yōu)選至少95%、更優(yōu)選至少98%、最優(yōu)選至少99%的未轉(zhuǎn)化7-去氫甾醇從反應(yīng)混合物中分離出來并循環(huán)應(yīng)用到照射步驟中。隨著選擇性的降低和轉(zhuǎn)化率的升高，用于分離和循環(huán)應(yīng)用未轉(zhuǎn)化7-去氫甾醇的成本也增加。決定本發(fā)明的方法應(yīng)在怎樣的轉(zhuǎn)化率下進行是本領(lǐng)域技術(shù)人員的普通技能。他們將權(quán)衡非常高選擇性的優(yōu)勢與回收未反應(yīng)7-DHC(較低轉(zhuǎn)化率)較高成本的劣勢。在本發(fā)明的一個實施方式(使用中壓汞燈進行照射并且選擇性對轉(zhuǎn)化率具有很強依賴性)中，在約5%的轉(zhuǎn)化率達(dá)到其中回收成本與選擇性收益達(dá)到平衡的損益點。在本發(fā)明的另一實施方式(使用發(fā)射具有最佳波長光線的XeBr激態(tài)分子燈(或任意其它光源)并且選擇性對轉(zhuǎn)化率具有很弱依賴性)中，在更高轉(zhuǎn)化率下的選擇性損失基本上相當(dāng)于回收成本的節(jié)余。因此，使用相同的循環(huán)系統(tǒng)，在約10%轉(zhuǎn)化率下達(dá)到損益點。通常，待照射的7-去氫甾醇被溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲??？梢允褂萌魏尾粫?40nm以上的UV輻射或者對240nm以上的UV輻射具有低吸收率并且充分溶解所關(guān)注的7-去氫甾醇或衍生物的溶劑，優(yōu)選有機溶劑。實例包括低級醇，諸如甲醇、乙醇和l-丙醇；簡單醚，諸如二乙醚；環(huán)狀醚，諸如四氫呋喃和1,4-二氧雜環(huán)己烷；不對稱醚，諸如叔丁基甲基醚；烷烴，諸如正己烷，及其混合物。用于將7-去氫甾醇(尤其7-DHC)轉(zhuǎn)化成前維生素D的優(yōu)選溶劑是甲醇和正己烷的混合物，優(yōu)選以2:1體積比的甲醇和正己烷的混合物。通常，7-去氫甾醇(例如7-DHC)在溶劑中的濃度在1至15重量％的范圍內(nèi)，優(yōu)選在5至10重量％的范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實施方式中，7-去氫甾醇以7-10重量％的濃度溶解在甲醇和正己烷的混合物中。照射可以在自由基清除劑，例如叔丁基羥基苯甲醚(BHA)，的存在下進行，從而使前維生素D的降解最小化。照射溫度不會影響光化學(xué)反應(yīng)。一般而言，溫度被選擇以使7-去氫甾醇溶解在所用溶劑中。根據(jù)所用溶劑和特定7-去氫甾醇的類型，照射通常在-20至6(TC范圍內(nèi)、優(yōu)選在0至5(TC范圍內(nèi)、更優(yōu)選在10至45'C范圍內(nèi)、最優(yōu)選在25至45"范圍內(nèi)的溫度下進行。在7-去氫甾醇被溶解在甲醇和正己垸混合物中的情況下，用于照射的典型溫度范圍為0至6(TC，優(yōu)選為10至5(TC，更優(yōu)選為20至45。C，甚至更優(yōu)選為30至45°C，最優(yōu)選為35至45。C。本發(fā)明的光化學(xué)方法可以在任意適于光反應(yīng)并且提供足夠照射表面(這意味著UV功率密度W/n^足夠低)的反應(yīng)器中進行。反應(yīng)器的設(shè)計對本發(fā)明來說并不重要，選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)器設(shè)計是本領(lǐng)域科學(xué)家的普通技能。例如，7-去氫甾醇可以在降膜反應(yīng)器中，尤其在適于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)前維生素D的降膜反應(yīng)器中照射。在單次照射不能獲得所需轉(zhuǎn)化率的情況下，可以重復(fù)照射一次或若干次直到達(dá)到所需轉(zhuǎn)化率。可以通過如下以間歇方式或連續(xù)方式實現(xiàn)重復(fù)照射使7-去氫甾醇溶液循環(huán)通過降膜反應(yīng)器o在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方式中，在步驟(b)中分離7-去氫甾醇包括至少一個、優(yōu)選至少兩個、更優(yōu)選兩個結(jié)晶步驟。在結(jié)晶步驟中，通常通過冷卻將至少部分未反應(yīng)的7-去氫甾醇從溶劑中沉淀出來；然后將沉淀出的7-去氫甾醇通過固/液分離，例如通過離心或過濾，優(yōu)選通過離心，從溶劑中分離出來；最后將7-去氫甾醇循環(huán)回到輻射步驟中。在更優(yōu)選的實施方式中，在第一結(jié)晶步驟和第二結(jié)晶步驟間進行蒸餾步驟。在蒸餾步驟中，除去至少部分溶劑，從而促進7-去氫甾醇的沉淀。由于前維生素D(應(yīng)當(dāng)避免過早異構(gòu)形成維生素D)以及不應(yīng)被轉(zhuǎn)化成未知產(chǎn)物的不希望但有限的副產(chǎn)物的溫度敏感性，優(yōu)選在溫和條件(即減壓)下進行蒸餾步驟，從而避免高溫。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，甲醇和正己垸的混合物，優(yōu)選體積比為2:1的甲醇和正己垸的混合物是用于分離過程的優(yōu)選溶劑，所述分離過程包括兩個結(jié)晶步驟和一個中間蒸餾步驟。在蒸餾步驟中，從甲醇中除去大部分正己垸，優(yōu)選除去全部正己烷。在蒸餾期間，7-去氫甾醇開始由溶液結(jié)晶，如果漿液濃度過高，那么需要添加一些額外的甲醇。在蒸餾甲醇/正己烷溶液期間進行的"溶劑轉(zhuǎn)換"也可應(yīng)用于其它溶劑體系。將由各個結(jié)晶步驟獲得的7-去氫甾醇循環(huán)回到輻射步驟或先前的溶解步驟中，其中，將新鮮的和回收的7-去氫甾醇溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?yōu)選溶解在甲醇和正己烷的混合物中，然后進行照射步驟。蒸餾步驟中蒸餾出的溶劑也可以分別循環(huán)應(yīng)用到照射步驟中或者先前的溶解步驟中。最終結(jié)晶步驟后保留的母液包括反應(yīng)產(chǎn)物(即前維生素D或其衍生物)、不希望的副產(chǎn)物和可選少量的未反應(yīng)7-去氫甾醇(該7-去氫甾醇由于在溶劑中具有一定溶解性不能完全分離)?？梢酝ㄟ^如下進一步減少溶劑中7-去氫甾醇的量降低最終結(jié)晶步驟的溫度和/或進行第三和可選更多的結(jié)晶步驟。然而，由經(jīng)濟因素可以確定通過這些措施回收少量的額外7-去氫甾醇對于冷卻和/或其它結(jié)晶步驟的額外成本來說并不合適。通常，7-去氫甾醇由于其溶解性在最終母液中的"損耗"為約1至2%(根據(jù)所生產(chǎn)的前維生素)代表經(jīng)濟最佳性。在本發(fā)明的一個實施方式中，本方法進一步包括回收前維生素D。適于回收前維生素D的方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，其包括通常使用的分離過程，例如化學(xué)轉(zhuǎn)化副產(chǎn)物，例如速甾醇；以及工業(yè)色譜分離。如果因為可以通過使用本方法以高選擇性獲得前維生素D,那么它的純化更容易。本發(fā)明還涉及一種通過熱重排前維生素D或其衍生物制備維生素D或其相應(yīng)的衍生物的方法。向維生素D的熱轉(zhuǎn)化是一種由C-19到C-9進行cr14移位1,7-氫的轉(zhuǎn)化，其適于在光化學(xué)反應(yīng)后在該方法的適當(dāng)時刻進行，例如，熱轉(zhuǎn)換可以在7-去氫甾醇分離之前或之后進行。在光解期間應(yīng)當(dāng)避免前維生素D的熱重排，因為維生素D本身(或其衍生物)也可以進行光轉(zhuǎn)化，從而得到進一步不希望的副產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明的方法還包括通過照射7-去氫甾醇的相應(yīng)衍生物來制備維生素D衍生物或前維生素D衍生物的方法。7-去氫甾醇的衍生物包括具有式(II)所示4-環(huán)甾類核心的所有類似化合物，其中，9,10-鍵可以進行光化學(xué)裂解，從而得到相應(yīng)的(Z)-三烯。上述類似化合物上可以具有任意額外的取代基，前提條件是，取代基不會干擾光化學(xué)轉(zhuǎn)化。記載在本申請中的所有內(nèi)容等同地應(yīng)用于維生素D的衍生物、前維生素D的衍生物和7-去氫甾醇的衍生物。通常，衍生物包括但不限于羥基化的衍生物和酯衍生物。更具體地，前維生素D的衍生物是酯衍生物或式(I)衍生物。R2是H、羥基或酰氧基；RS是H、羥基或酰氧基；W是H、CH3、C2H5、羥基或酰氧基；前提條件是R2、RS和R"中的至少一個是羥基或酰氧基(酯)基。術(shù)語"酯衍生物"或"酯"指其中3-OH基體被有機酸酯化的衍生物，其包括(a)式(IV)的前維生素D酯15(IV)(i)或A'(ii)R2是H;R3是H;R4是H、CH3或C2Hs;RS是?；?，優(yōu)選具有1-10個碳原子，例如乙酰基和苯甲?；灰约鞍?b)前維生素D衍生物的酯，所述酯由以上式(IV)表其中(i)或(ii)W是H、羥基或酰氧基;RS是H、羥基或酰氧基；R4是H、CH3、C2H5、羥基或酰氧基；r5縣鵬其.佧詵且右傷1如7,其知關(guān)田船其.前提條件是R2、RS和R"中的至少一個是羥基或酰氧基(酯)基。前維生素D/維生素D的實例包括la-羥基前維生素D3/la-羥基維生素D3(la-羥基膽鈣化甾醇或a鈣二醇)；la-羥基前維生素D2/la-羥基維生素D2(lct-羥基角麥鈣化甾醇)；25-羥基前維生素D3/25-羥基維生素D3(25-羥基膽鈣化甾醇或鈣二醇或鈣化甾醇或Hy-D);25-羥基前維生素02/25-羥基維生素D2(25-羥基麥角鈣化甾醇)；la,25-二羥基前維生素D3/la,25-=羥基維生素D3(la,25-二羥基膽鈣化甾醇，鈣三醇)；la,25-二羥基前維生素D2/la,25-二羥基維生素D2(la,25-二羥基麥角鈣化甾醇)；la,24-二羥基維生素D3/la,24-二羥基維生素D3(la,24-二羥基膽鈣化甾醇或他卡西醇16及前維生素D2/維生素D2和前維生素D3/維生素D3本身的酯。所關(guān)注的其他可以根據(jù)本發(fā)明制備的維生素D/前維生素D是式(V)的f丐泊三醇o(jì)h▽Ho、、、、.^^V。h(v)及其相應(yīng)的前維生素。前維生素通過照射其相應(yīng)的維生素原而制成。實際上，具體的前維生素D衍生物通過照射7-去氫甾醇的相應(yīng)衍生物而制成例如，25-羥基前維生素03通過照射7-DHC的25-羥基衍生物(25-羥基維生素原D3)而制成。類似地，前維生素D3的酯通過照射7-DHC的相應(yīng)酯衍生物而制成?，F(xiàn)在，在以下非限制性實施例中對本發(fā)明進行進一步闡述。實施例圖3、4、圖3:1.2.3.4.中所示流程圖的描述:溶劑維生素原維生素原溶液被照射的溶液(循環(huán))被照射的溶液(最終)A物料溶液罐B光照射反應(yīng)器CUV光源D電源圖4:1.溶齊u2.維生素原3.維生素原溶液5.被照射的溶液物料裕液躍B光照射反應(yīng)器CUV光源D電源E被照射的溶液罐5.被照射的溶液6.第一維生素原漿液7.第一洗滌液8.維生素原的第一濕餅9.第一母液10.餾出液11.維生素原溶液12.第二維生素原槳液13.第二洗滌液14.維生素原的第二濕餅15.第二母液FGHIK:晶;第一固/液分離蒸餾單元餾出液收集器-曰，器樂—知曰曰-第二固/液分離實施例1在這個實施例中，使用圖3所示反應(yīng)裝置，其采用降膜反應(yīng)器作為光照射反應(yīng)器(B)。通過如下制備7-DHC(維生素原D3)的溶液將1000g正己烷(1)、500g甲醇(1)、2gBHA(叔丁基羥基苯甲醚)和80g7-DHC(2)加入物料溶液罐(A)中。在35。C下，攪袢上述物質(zhì)，直到所有7-DHC溶解。光照射反應(yīng)器(B)包含150W的中壓汞燈，其采用適當(dāng)?shù)碾娫?D)供電。將7-DHC溶液(3)連續(xù)供入光反應(yīng)器(B)中并循環(huán)回到(4)物料溶液罐(A)中。通過接通汞燈(C)開始該實驗。18溶液循環(huán)15分鐘以進行勻化。通過高效液相色譜(HPLC)對最終被照射的溶液(5)進行分析。7-DHC的轉(zhuǎn)化率為5.5%;前維生素D3的選擇性為93.5%。實施例2這個實驗也使用圖3中所示的反應(yīng)裝置，但是照射在包含100W的XeBr激態(tài)分子燈(C)的降膜反應(yīng)器(B)中進行。根據(jù)實施例1所述過程實施該實施例，不同之處在于使用0.5gBHA替代2gBHA。7-DHC的轉(zhuǎn)化率為7.8%;前維生素D3的選擇性為96.0%。實施例3在這個實施例中，使用圖4所示反應(yīng)裝置，其采用降膜反應(yīng)器作為光照射反應(yīng)器(B)。通過如下制備7-DHC(維生素原D3)的溶液將4430g正己烷(1)、2210g甲醇(1)、0,5gBHA禾卩550g7-DHC(2)供入物料溶液罐(A)中。在35t:下，攪拌上述物質(zhì)，直到所有7-DHC溶解。光照射反應(yīng)器(B)包含1500W的中壓汞燈，其采用適當(dāng)?shù)碾娫?D)供電。接通汞燈(C)。通過開始將7-DHC溶液(3)供入光反應(yīng)器(B)中而啟動該實驗。將被照射的溶液(5)收集到被照射溶液罐(E)中。當(dāng)物料溶液罐(A)清空時，終止照射。這樣的單次照射不會得到所需轉(zhuǎn)化率，因此通過將被照射的溶液(5)轉(zhuǎn)移回物料溶液罐(A)中并在又一過程中對其進行照射而重復(fù)上述照射若干次。通過7次后，用HPLC對被照射的溶液(5)進行分析。7-DHC的轉(zhuǎn)化率為8.4%;前維生素D3的選擇性為86.7%。實施例4這個實施例也使用圖4中所示的反應(yīng)裝置并根據(jù)實施例3中所述過程實施，但是原料的用量如下4420g正己垸、2110g甲醇、lgBHA禾口860g7-DHC。在45。C下攪拌上述原料，直到所有7-DHC溶解。7-DHC的轉(zhuǎn)化率為5.8%;前維生素D3的選擇性為89.0%。實施例5這個實施例也使用圖4所示反應(yīng)裝置，但照射在包含3000WXeBr激態(tài)分子燈(C)的降膜反應(yīng)器(B)中進行。通過如下制備7-DHC的溶液將6200g正己烷(1)、3100g甲醇(1)、1gBHA和700g7-DHC(2)加入物料溶液罐(A)中。在35。C下，攪拌上述物質(zhì)，直到所有7-DHC溶解。接通XeBr激態(tài)分子燈(C)。通過開始將7-DHC溶液(3)供入光反應(yīng)器(B)中而啟動該實驗。將被照射的溶液(5)收集到被照射溶液罐(E)中。當(dāng)物料溶液罐(A)清空時，終止照射。這樣的單次照射不會得到所需轉(zhuǎn)化率，因此通過將被照射的溶液(5)轉(zhuǎn)移回物料溶液罐(A)中并在又一過程中對其進行照射而重復(fù)上述照射若干次。通過3次后，用HPLC對被照射的溶液(5)進行分析。7-DHC的轉(zhuǎn)化率為5.5%;前維生素D3的選擇性為96.2%。通過6次后，再次進行分析。7-DHC的轉(zhuǎn)化率為10.7%;前維生素D3的選擇性為93.5%。實施例6在這個實施例中，組合使用圖4所示反應(yīng)裝置和圖5所示分離裝置。通過如下制備7-DHC的溶液將8800g正己烷(1)、4400g甲醇(1)、1gBHA和1000g7-DHC(2)加入物料溶液罐(A)中。在35。C下，攪拌上述物質(zhì)，直到所有7-DHC溶解。降膜反應(yīng)器(B)包含3000W的XeBr激態(tài)分子燈(C)，其采用適當(dāng)?shù)碾娫?D)供電。接通XeBr激態(tài)分子燈(C)。通過開始將7-DHC溶液(3)供入光反應(yīng)器(B)中而啟動該實驗。當(dāng)物料溶液罐(A)清空時，終止照射。通過調(diào)節(jié)物料溶液的流速使得單次過程獲得5.6%的所需轉(zhuǎn)化率。照射后獲得的前維生素D3的選擇性為93.6%。將3500g甲醇加入第一結(jié)晶器(F)中，然后將該結(jié)晶器冷卻至-20°C。將被照射的溶液(5)連續(xù)供入第一結(jié)晶器(F)中。在-2(TC下，7-DHC結(jié)晶。將7-DHC晶體從母液(9)中分離出來，用冷甲醇(7)洗滌并干燥(第一批的產(chǎn)量為563g)。將包含洗滌液的母液(9)轉(zhuǎn)移到分批蒸餾單元(H)中，并通過蒸發(fā)濃縮，直到底部剩余4585g。將底部產(chǎn)物(11)轉(zhuǎn)移到第二結(jié)晶器(J)中，并冷卻至-2(TC。再次結(jié)晶7-DHC。將7-DHC晶體(14)從第二母液(15)中分離出來，用冷甲醇(13)洗滌并干燥(第二批的產(chǎn)量為366g)。將所得7-DHC循環(huán)應(yīng)用到照射步驟，即將其引入物料溶液罐(A)中，然后如上所述將其供入光照射反應(yīng)器(B)中。權(quán)利要求1.一種由式(II)的7-去氫甾醇或其衍生物制備式(I)的前維生素D或其相應(yīng)的衍生物的光化學(xué)方法，其中在式(I)和式(II)中，R1是id="icf0002"file="A2008800130400002C2.tif"wi="49"he="23"top="144"left="45"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>或id="icf0003"file="A2008800130400002C3.tif"wi="50"he="23"top="144"left="102"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R2是H；R3是H；R4是H、CH3或C2H5，所述方法包括采用UV光照射所述7-去氫甾醇或其衍生物，直到達(dá)到小于12％的7-去氫甾醇或其衍生物的最大轉(zhuǎn)化率。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，照射所述7-去氫甾醇或其衍生物，直到達(dá)到10%或更小的7-去氫甾醇或其衍生物的最大轉(zhuǎn)化率。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，照射所述7-去氫甾醇或其衍生物，直到達(dá)到7%或更小的7-去氫甾醇或其衍生物的最大轉(zhuǎn)化率。4.如權(quán)利要求1-3中任意一項所述的方法，其中，對于所述前維生素D或其衍生物的選擇性為至少80%。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，對于所述前維生素D或其衍生物的選擇性為至少85%。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，對于所述前維生素D或其衍生物的選擇性為至少90%。7.如權(quán)利要求1-6中任意一項所述的方法，其中，所述7-去氫甾醇或其衍生物的轉(zhuǎn)化率為至少2%。8.如權(quán)利要求1-7中任意一項所述的方法，包括如下額外步驟(b)將至少部分未轉(zhuǎn)化的7-去氫甾醇或其衍生物從反應(yīng)混合物中分離出來。9.如權(quán)利要求8所述的方法，包括如下額外步驟(c)將分離出的未轉(zhuǎn)化7-去氫甾醇或其衍生物循環(huán)應(yīng)用到照射步驟中。10.如權(quán)利要求1-9中任意一項所述的方法，其中，將被照射的所述7-去氫甾醇或其衍生物溶解在有機溶劑中。11.如權(quán)利要求IO所述的方法，其中，將所述7-去氫甾醇或其衍生物溶解在正己烷和甲醇的混合物中。12.如權(quán)利要求10或ll所述的方法，其中，在步驟(b)中分離所述7-去氫甾醇或其衍生物包括至少一個結(jié)晶步驟。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，在步驟(b)中分離所述7-去氫甾醇或其衍生物包括至少兩個結(jié)晶步驟。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，在步驟(b)中分離所述7-去氫甾醇或其衍生物包括(bl)使第一數(shù)量的所述7-去氫甾醇或其衍生物結(jié)晶，(b2)通過固/液分離從反應(yīng)混合物中分離所述第一數(shù)量的所述7-去氫甾醇或其衍生物，(b3)蒸餾出至少部分溶劑，(b4)使第二數(shù)量的所述7-去氫甾醇或其衍生物結(jié)晶，(b5)通過固/液分離從反應(yīng)混合物中分離所述第二數(shù)量的所述7-去氫甾醇或其衍生物。15.如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，所述方法進一步包括回收所述前維生素D或其衍生物。16.如權(quán)利要求1-15中任意一項所述的方法，其中，所述7-去氫甾醇是麥角甾醇或7-去氫膽甾醇，所述麥角甾醇被轉(zhuǎn)化成前維生素D2，所述7-去氫膽甾醇被轉(zhuǎn)化成前維生素D3。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述7-去氫甾醇是被轉(zhuǎn)化成前維生素D3的7-去氫膽甾醇。18.如權(quán)利要求1-15中任意一項所述的方法，其中，前維生素D的衍生物是前維生素D的酯或式(I)衍生物，其中，R1、R2、W和W如權(quán)利要求1所定義，但不同之處在于，R2、W和R"中的至少一個是羥基或酰氧基。19.如權(quán)禾b'要求1-15中任意一項所述的方法，其中，前維生素D的衍生物選自由鈣泊三醇的前維生素、la-羥基前維生素D3、la-羥基前維生素D2;25-羥基前維生素D3、25-羥基前維生素D2、la，25-二羥基前維生素D3、la,25-二羥基前維生素D2、la,24-二羥基前維生素D3、24R,25-二羥基前維生素D3、酰氧基前維生素D3、其酯和前維生素02和D3的酯組成的組。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中，前維生素D的衍生物是25-羥基前維生素D3。21.如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中，所述照射在降膜反應(yīng)器中進行。22.—種由式(II)的7-去氫甾醇或其衍生物制備式(III)的維生素D或其相應(yīng)的衍生物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求1至21中任意一項所述方法制備式(I)的前維生素D或其相應(yīng)的衍生物，R2是H，R3是H，R4是H、CH3或C2Hs;以及通過熱重排將所述前維生素D或其衍生物轉(zhuǎn)化成所述維生素D或其衍生物。全文摘要本發(fā)明涉及一種由7-去氫甾醇或其相應(yīng)衍生物制備前維生素D或其衍生物的光化學(xué)方法，所述方法包括采用UV光照射所述7-去氫甾醇或其衍生物直到7-去氫甾醇或其衍生物的最大轉(zhuǎn)化率小于12％。文檔編號C07C401/00GK101663269SQ200880013040公開日2010年3月3日申請日期2008年4月24日優(yōu)先權(quán)日2007年4月24日發(fā)明者安德里亞·鮑爾,拉斐爾·雷恩特杰斯申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司