專利名稱：：吡唑類似物的制作方法吡唑類似物
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療疾病及病況的化合物、組合物及方法。詳言之，本發(fā)明涉及用于治療過敏性及呼吸道疾病、病癥及病況的化合物、組合物及方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(I)化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物，其中l(wèi)d為F或H。詳言之，本發(fā)明涉及4-(3-U3-氟-4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}-苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺及4-(3-{[4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]疏基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺，及這些化合物的每一者的藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物，且涉及制備這些化合物的方法，制備這些化合物中所用的中間體，含有這些化合物的組合物及這些化合物的用途。
背景技術(shù)：
：白三烯(LT)為在眾多疾病(包括炎性疾病及過敏性疾病病態(tài))中起關(guān)鍵作用的一組高度有效的脂質(zhì)介體(Samuelsson，B.，1983，Leukotrienes:Science220，568-575)。酶5-脂肪氧合酶(5-L0)將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為白三烯A4(LTAJ，接著白三烯九可由酶LTA4水解酶水解為白三烯B,(LTBJ，或可通過LTC4合成酶介導(dǎo)的催化反應(yīng)反應(yīng)形成白三烯G(LTCJ。已由實(shí)驗(yàn)方法展示白三烯B4、C4、04及E4在哞喘所涉及的炎癥中起作用。此外，已報(bào)導(dǎo)吸入的LT。及白三烯D4(LTD4)為至今所研究的人類受試者的最有效的支氣管收縮劑。也已報(bào)導(dǎo)LTG及LTD4可能使炎性細(xì)胞遷移至哞喘氣管中(0'Byrne，Chest，第111巻，(2):27)。5-脂肪氧合酶(5-L0)路徑的激活引起許多促發(fā)炎性白三烯脂質(zhì)介體的生物合成。白三烯在過敏性及呼吸道疾病中的關(guān)鍵作用已使用若千種缺乏LT的動物模型(尤其5-L0剔除小鼠)加以證實(shí)(LeuchronContractNo.QLG1-CT-2001-01521，Review,TheLeukotrienes:SignalingMoleculesinChronicandDegenerativeDiseases:ByrumR.S.,Goulet，J.L.，Sno畫ert,J.N.,Griffiths,R.J.&KollerB.H.(1999)，/T/zw/Mo/J6J，6810-6819.Bailie,M.B.，Standiford，T.J.，Uichalk，L.L.，Coffey，M.J.，Strieter，R.&Peters-Golden,M.(1996)，/./鵬歸厶"7，5221-5224)。此外，干擾LT的生物合成及作用的藥物已作為針對哮喘及過敏性鼻炎的新穎藥物而市售(Drazen，J.F.，Israel,E.ftCVByrne,P.(1999),A;f/^/./.JW,197-206)。關(guān)于脂肪氧合酶抑制劑的評論文章參見H.Masamune及L.S.Melvin，Sr.:AnnualReportsinMedicinalChemistry,1989，24，第71-80頁(Adademic)。詳言之，4-(3-(4-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基硫基)苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺先前在人類臨床試驗(yàn)中測試(US5，883，106及EP0787127)。需要提供作為良好藥物候選物的新5-L0抑制劑。這些5-L0抑制劑應(yīng)展示良好效能，具有高水平的選擇性且具有尤其適于提供有效治療同時(shí)4吏副作用減至最小或消除副作用的特性。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)作為5-L0的有效及選擇性抑制劑的化合物，且這些化合物提供優(yōu)于此項(xiàng)技術(shù)中已知的那些化合物的副作用概況。在本發(fā)明的一實(shí)施方式中，提供式(I)化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物，其中R,為F或H,在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，提供式(Ia)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是針對式(Ib)化合物:在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，提供式(v)化合物，其適用作制造式(Ia)化合物的合成中間體O(V)在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及如上文所定義的用作藥物的式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是針對治療需要該治療的受試者的疾病、病癥或病況的方法，包含向該受試者投與式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物，其中該疾病、病癥或病況是選自下述*任何類型、病因或病理的哮喘，尤其為選自下述一員的哮喘異位性哮喘、非異位性哮喘、過敏性津喘、異位性支氣管IgE介導(dǎo)的哞喘、支氣管哞喘、特發(fā)性氣喘、真氣喘、由病理生理性障礙引起的內(nèi)源性哮喘、由環(huán)境因素引起的外源性津喘、病因未知或不明顯的特發(fā)性氣喘、非異位性哞喘、支氣管炎性津喘、氣腫性氣喘、運(yùn)動誘發(fā)性哮喘、過敏原誘發(fā)性哮喘、冷空氣誘發(fā)性哞喘、職業(yè)性哞喘、由細(xì)菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性氣喘、非過敏性哮喘、初期哞喘、喘鳴嬰兒綜合征及細(xì)支氣管炎；*慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞及肺氣腫；任何類型、病因或病理的阻塞性或炎性氣道疾病，尤其為選自下述一員的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(C0PD)、包括與COPD相關(guān)或無關(guān)的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的C0PD、特征為不可逆進(jìn)行性氣管阻塞的C0PD、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、其它藥物療法所繼發(fā)的氣管過度反應(yīng)的加劇及與肺性高血壓相關(guān)的氣道疾?。?任何類型、病因或病理的支氣管炎，尤其為選自下述一員的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎(arachidicbronchitis)、卡他性支氣管炎(catarrhalbronchitis)、格魯布性支氣管炎(croupusbronchitis)、干性支氣管炎、感染性津喘性支氣管炎、增生性支氣管炎(productivebronchitis)、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎；，急性肺損傷；.任何類型、病因或病理的支氣管擴(kuò)張，尤其為選自下述一員的支氣管擴(kuò)張柱狀支氣管擴(kuò)張、嚢狀支氣管擴(kuò)張、梭形支氣管擴(kuò)張、毛細(xì)支氣管擴(kuò)張、囊性支氣管擴(kuò)張(cysticbronchiectasis),千性支氣管擴(kuò)張及濾泡性支氣管擴(kuò)張(follicularbronchiectasis)。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是針對式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物的用途，其是用于制造供治療選自下述的疾病、病癥或病況的藥物.任何類型、病因或病理的哮喘，尤其為選自下述一員的哮喘異位性譯喘、非異位性哮喘、過敏性哞喘、異位性支氣管IgE介導(dǎo)的哮喘、支氣管哮喘、特發(fā)性氣喘、真氣喘、由病理生理性障礙引起的內(nèi)源性哞喘、由環(huán)境因素引起的外源性津喘、病因未知或不明顯的特發(fā)性氣喘、非異位性哞喘、支氣管炎性哞喘、氣腫性氣喘、運(yùn)動誘發(fā)性譯喘、過敏原誘發(fā)性哞喘、冷空氣誘發(fā)性哮喘、職業(yè)性哮喘、由細(xì)菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性氣喘、非過敏性哮喘、初期哞喘、喘鳴嬰兒綜合征及細(xì)支氣管炎；.慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞及肺氣腫；*任何類型、病因或病理的阻塞性或炎性氣道疾病，尤其為選自下述一員的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(C0PD)、包括與C0PD相關(guān)或無關(guān)的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的C0PD、特征為不可逆進(jìn)行性氣管阻塞的C0PD、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、其它藥物療法所繼發(fā)的氣管過度反應(yīng)的加劇及與肺性高血壓相關(guān)的氣道疾病；，任何類型、病因或病理的支氣管炎，尤其為選自下述一員的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、感染性哞喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎；急性肺損傷；，任何類型、病因或病理的支氣管擴(kuò)張，尤其為選自下述一員的支氣管擴(kuò)張柱狀支氣管擴(kuò)張、嚢狀支氣管擴(kuò)張、梭形支氣管擴(kuò)張、毛細(xì)支氣管擴(kuò)張、嚢性支氣管擴(kuò)張、干性支氣管擴(kuò)張及濾泡性支氣管擴(kuò)張。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是針對式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物的用途，其是用于治療5-L0介導(dǎo)的疾病、病癥或病況o本發(fā)明的一實(shí)施方式是針對式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物的用途，其是用于制造供治療5-L0-介導(dǎo)的疾病、病癥或病況的藥物。本發(fā)明的另一實(shí)施方式是針對藥物組合物，其包含式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物，及藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的另一實(shí)施方式提供制備式(Ia)化合物的方法，其中該方法包括使2，4-二氟苯乙酮與4-{3-[(三異丙基甲硅烷基)硫基]苯基}_四-氫-2H-吡喃-4-甲酰胺在合適堿存在下且在合適溶劑存在下(視情況以合適額外試劑移除保護(hù)基)接觸歷時(shí)適當(dāng)時(shí)間及溫度，以產(chǎn)生4-(3-{[3-氟-4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]疏基}苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；使4-(3-{[3-氟-4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氬-2H-吡喃-4""甲酰胺與至少一種合適試劑接觸以促進(jìn)吡唑形成，從而產(chǎn)生式(Ia)化合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方式提供制備式(Ib)化合物的方法，其中該方法包括使4-(3-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺與至少一種合適試劑接觸以促進(jìn)吡唑形成，從而產(chǎn)生式5-(4-溴苯基)-l-曱基-lH-吡唑的化合物；且接著使5-(4-溴苯基)-l-甲基-lH-吡唑與4-{3-[(三異丙基甲硅烷基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺化合物在合適催化劑存在下接觸形成式(Ib)化合物。根據(jù)本揭示案，熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者將了解其它及進(jìn)一步的實(shí)施方式。實(shí)施方式除非另外說明，否則本發(fā)明中的表述"式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物"意欲鑒別選自下述的化合物式(Ia)化合物、式(Ia)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、式(Ia)化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑合物、式(Ia)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物、式(Ib)化合物、式(Ib)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、式(Ib)化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑合物及式(Ib)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)上可接受的溶劑合物。短語"治療有效"意欲限定化合物或藥物組合物的量，或在組合療法的狀況下限定活性成份的組合量。此量或組合量將達(dá)到治療有關(guān)病況的目標(biāo)。本文用于描述本發(fā)明的術(shù)語"治療"除非另外限定，否則意謂投與化合物、藥物組合物或組合以實(shí)現(xiàn)預(yù)防性、緩解性、支持性、恢復(fù)性或治愈性治療。本文用于描述本發(fā)明的術(shù)語"預(yù)防性治療"意謂將化合物、藥物組合物或組合投予受試者以抑制或阻止有關(guān)病況在受試者體內(nèi)，尤其明顯易患有關(guān)病況的群體的受試者或成員體內(nèi)出現(xiàn)。本文用于描述本發(fā)明的術(shù)語"緩解性治療"意謂將化合物、藥物組合物或組合投予受試者以醫(yī)治病況的病征及/或癥狀，而不必變更有關(guān)病況的進(jìn)程或潛在病因。非限制性實(shí)例包括減輕疼痛、不適、腫脹或發(fā)熱。本文用于描述本發(fā)明的術(shù)語"支持性治療"意謂將化合物、藥物組合物或組合作為療法方案的一部分投予受試者，但該療法不限于化合物、藥物組合物或組合的投與。非限制性實(shí)例包括將化合物或組合與手術(shù)同時(shí)、之前或之后投予受試者；及將化合物或組合與其它藥物或藥劑組合一起投與。除非另外明確說明，否則支持性治療可包含預(yù)防性、緩解性、恢復(fù)性或治愈性治療，尤其當(dāng)化合物或藥物組合物與支持性療法的另一組份組合時(shí)。本文用于描述本發(fā)明的術(shù)語"恢復(fù)性治療"意謂將化合物、藥物組合物或組合投予受試者以變更病況的潛在進(jìn)程或病因。非限制性實(shí)例包括增加肺病的第一秒用力呼氣量(FEV1),抑制進(jìn)行性神經(jīng)破壞、減少與疾病或病癥有關(guān)且相關(guān)的生物指針，及其類似情形。本文用于描述本發(fā)明的術(shù)語"治愈性治療"意謂將化合物、藥物組合物或組合投予受試者以達(dá)到使疾病或病癥完全緩解，或使疾病或病癥在該治療后探測不到的目的。除非另外說明，否則本文所用的"本發(fā)明化合物"意謂如上文所定義的式(Ia)或(Ib)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物，及同位素標(biāo)記的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物。在本發(fā)明中，當(dāng)對化學(xué)名稱與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間的一致性存在疑問時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)支配所論述化合物的描述。本發(fā)明化合物可以完全非晶形至完全結(jié)晶范圍內(nèi)的固態(tài)連續(xù)體形式存在。術(shù)語"非晶形"是指一種狀態(tài)，在該狀態(tài)下物質(zhì)在分子層級上缺乏長程有序性，且視溫度而定可呈現(xiàn)固體或液體的物理特性。通常這些物質(zhì)不產(chǎn)生特征性X射線衍射圖案，且更正式地描述為液體(盡管呈現(xiàn)固體特性)。加熱后，固體特性即轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w特性，此可由狀態(tài)變化，通常二階狀態(tài)變化("玻璃轉(zhuǎn)變")來表征。術(shù)語"結(jié)晶"是指一種固相，在該固相下物質(zhì)在分子層級上具有規(guī)則有序的內(nèi)部結(jié)構(gòu)且產(chǎn)生具有明確峰值的特征性X射線衍射圖案。這些物質(zhì)當(dāng)充分加熱時(shí)將也呈現(xiàn)液體特性，但固體至液體的變化可由相變，通常一階相變("熔點(diǎn)")來表征。本發(fā)明化合物也可以未溶劑化及溶劑化形式存在。本文使用術(shù)語"溶劑合物"描述包含本發(fā)明化合物及化學(xué)計(jì)量的量的一或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子復(fù)合物。當(dāng)該溶劑為水時(shí)，釆用術(shù)語"水合物"。本發(fā)明的范疇內(nèi)也包括多組份復(fù)合物(除鹽及溶劑合物外)，其中藥物及至少一種其它組份是以化學(xué)計(jì)量的量或非化學(xué)計(jì)量的量存在。此類型的復(fù)合物包括籠形物(藥物-主體包合復(fù)合物)及共晶體。后者通常定義為中性分子成份經(jīng)由非共價(jià)相互作用結(jié)合在一起的晶體復(fù)合物，但也可為中性分子與鹽的復(fù)合物?？赏ㄟ^熔融結(jié)晶、通過自溶劑再結(jié)晶或通過將組份以物理方式研磨在一起來制備共晶體，參見ChemCommun，17,1889-1896，0.Almarsson及M.J.Zaworotko(2004)。關(guān)于多組份復(fù)合物的一般評論參見JPharmSci，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。本發(fā)明化合物在處于合適條件下時(shí)也可以介晶態(tài)(介晶相或液晶)存在。介晶態(tài)為介于真正結(jié)晶狀態(tài)與真正液體狀態(tài)(熔融物或溶液)之間的中間態(tài)。因溫度變化所引起的介晶現(xiàn)象描述為"熱致性"，且因添加第二組份(諸如水或另一溶劑)所引起的介晶現(xiàn)象描述為"溶致性"。可能形成溶致性介晶相的化合物描述為"兩親媒性"且由具有離子(諸如-C0(TNa+、-(^00-1[+或-303—Na+)極性頭部基團(tuán)或非離子(諸如-N—N+(CH3)3)極性頭部基團(tuán)的分子組成。更多信息參見CrystalsandthePolarizingMicroscope,N.H.Hartshorne及A.Stuart,第4版(EdwardArnold,1970)。本發(fā)明的范疇內(nèi)也包括式I化合物的代謝物，亦即，在投與藥物后活體內(nèi)形成的化合物。本發(fā)明的代謝物的一些實(shí)例包括(i)曱基的羥基甲基衍生物(-CH3->-CH2OH):(ii)叔胺基的仲胺基衍生物(-NRW》-NHW或-冊R2)(iii)苯基部分的酚衍生物(-Ph-〉-PhOH);及(iv)酰胺基的羧酸衍生物(-C0NH2->C00H)。本發(fā)明的范疇內(nèi)包括式I化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體式，包括展現(xiàn)一種以上類型的異構(gòu)現(xiàn)象的化合物及其一或多者的混合物。也包括平衡離子具有光學(xué)活性的酸加成鹽?？赏ㄟ^使式(Ia)化合物或式(Ib)化合物的胺基取代基與合適酸反應(yīng)而使本發(fā)明化合物形成酸加成鹽。除藥物候選物的其它所要特性外，呈鹽形式的本發(fā)明化合物可具有尤其適于藥物候選物的溶解度特征。式(la)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或式(lb)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽。合適酸加成鹽是由形成無毒鹽的酸形成。實(shí)例包括(但不限于)乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氬鹽/碳酸鹽、疏酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、苯扎鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、1，5-萘二磺酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinofoate)。也可形成酸及堿的半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。關(guān)于合適鹽的評論參見HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,Stahl及We簡th(Wiley-VCH，Weinheim，Germany,2002)。式(la)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或式(lb)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可通過三種方法中之一或多者制備(i)使式(la)化合物或式(lb)化合物與所要酸反應(yīng)；(ii)自式(la)或(lb)化合物的合適前體移除酸不穩(wěn)定或堿不穩(wěn)定保護(hù)基；(Ui)通過與適當(dāng)酸或堿反應(yīng)或藉助于合適離子交換管柱將式(Ia)化合物或式(Ib)化合物的一種鹽轉(zhuǎn)化為另一種鹽。本發(fā)明也包括所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的式(Ia)化合物或式(Ib)化合物，其中一或多個(gè)原子經(jīng)具有相同原子數(shù)，但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中主要存在者的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子置換。經(jīng)同位素標(biāo)記的式(Ia)化合物或式(lb)化合物一般可由熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者已知的習(xí)知技術(shù)，或由與在所附實(shí)例及制備中描述的那些方法類似的方法，使用適當(dāng)經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑替代先前釆用的未標(biāo)記試劑來制備。某些經(jīng)同位素標(biāo)記的式I化合物(例如并有放射性同位素的經(jīng)同位素標(biāo)記的式I化合物)適用于藥物及/或底物組織分布研究。放射性同位素氚(亦即力)及碳-14(亦即"C)由于其易于并入性及現(xiàn)成探測手段而尤其適用于此目的。以諸如氘(亦即2H)的較重同位素進(jìn)行取代可提供某些治療優(yōu)勢，其是由較高代謝穩(wěn)定性(例如，增長的活體內(nèi)半衰期或減少的劑量要求)所產(chǎn)生，且因此在一些狀況下可為優(yōu)選的。以正電子發(fā)射性同位素(諸如UC、18F、150及,)進(jìn)行取代可適用于正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)研究，以檢查底物受體占有率。如本文所用，術(shù)語"5-L0介導(dǎo)的疾病"或"5-L0介導(dǎo)的病癥"或"5-L0介導(dǎo)的病況"分別是指5-L0通過控制5-L0自身或5-L0引起白三烯釋放，或產(chǎn)生或作用響應(yīng)于5-L0而加劇或分泌的其它類似化合物起作用的任何疾病、病癥或病況(尤其任何病理病況)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物尤其適用于治療5-LO介導(dǎo)的疾病、病癥或病況。5-LO介導(dǎo)的疾病、病癥或病況的實(shí)例包括(但不限于)過敏性及非過敏性氣管疾病、病癥或病況。過敏性及非過敏性氣管疾病、病癥或病況的實(shí)例包括選自下述的疾病、病癥及病況.任何類型、病因或病理的哞喘，尤其為選自下述一員的哞喘異位性嗜喘、非異位性哞喘、過敏性嗜喘、異位性支氣管IgE介導(dǎo)的哮喘、支氣管啤喘、特發(fā)性氣喘、真氣喘、由病理生理性障礙引起的內(nèi)源性哞喘、由環(huán)境因素引起的外源性哞喘、病因未知或不明顯的特發(fā)性氣喘、非異位性哞喘、支氣管炎性哞喘、氣腫性氣喘、運(yùn)動誘發(fā)性哮喘、過敏原誘發(fā)性哞喘、冷空氣誘發(fā)性哮喘、職業(yè)性哞喘、由細(xì)菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性氣喘、非過敏性哮喘、初期津喘、喘鳴嬰兒綜合征及細(xì)支氣管炎；，慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞及肺氣胂;，任何類型、病因或病理的阻塞性或炎性氣道疾病，尤其為選自下述一員的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(C0PD)、包括與COPD相關(guān)或無關(guān)的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的C0PD、特征為不可逆進(jìn)行性氣管阻塞的C0PD、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、其它藥物療法所繼發(fā)的氣管過度反應(yīng)的加劇及與肺性高血壓相關(guān)的氣道疾??；.任何類型、病因或病理的支氣管炎，尤其為選自下述一員的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、感染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎；急性肺損傷；.任何類型、病因或病理的支氣管擴(kuò)張，尤其為選自下述一員的支氣管擴(kuò)張柱狀支氣管擴(kuò)張、嚢狀支氣管擴(kuò)張、梭形支氣管擴(kuò)張、毛細(xì)支氣管擴(kuò)張、嚢性支氣管擴(kuò)張、干性支氣管擴(kuò)張及濾泡性支氣管擴(kuò)張?？梢员景l(fā)明化合物治療的疾病、病癥或病況的其它實(shí)例包括列于表I的疾病、病癥或病況表I(a)炎癥，包括(但不限于)吸煙引發(fā)的氣管炎癥及炎癥加重的咳嗽，(b)關(guān)節(jié)炎，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊推關(guān)節(jié)病變、全身性紅斑狼瘡關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎；(c)神經(jīng)炎；(d)疼痛(亦即，化合物用作止痛劑)，諸如傷害感受性疼痛或神經(jīng)病變性疼痛；(e)發(fā)熱(亦即，化合物用作退熱劑)；(f)肺部肉狀瘤病及珪肺病；(g)心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化、心肌梗塞(諸如，心肌梗塞后指征)、血栓形成、充血性心臟衰竭、心臟再灌注損傷及與高血壓及/或心臟衰竭有關(guān)的并發(fā)癥，諸如血管器官損傷；(h)心肌癥；(i)中風(fēng)，諸如缺血性中風(fēng)及出血性中風(fēng)；(j)局部缺血，諸如大腦局部缺血及心臟/冠脈繞道引起的局部缺血或局部缺血引發(fā)的心肌損傷；(k)再灌注損傷，包括缺血后再灌注損傷；(1)腎再灌注損傷；(m)腦水肺或腦損傷；(n)神經(jīng)外傷及腦外傷，諸如閉合性頭部損傷；(o)神經(jīng)退化性病癥；(p)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(其包括(例如)具有發(fā)炎及細(xì)胞凋亡要素的病癥),諸:i口阿茲海默氏病(Alzheimer'sdisease)、中白金森氏病(Parkinson'sdisease)、亨廷頓氏病(Huntington'sDisease)、肌萎縮性側(cè)索硬化、重癥肌無力、脊髓損傷及周邊神經(jīng)病變；(q)肝??；(r)高膽固醇血癥及血脂異常；(s)腸胃病況，包括胃炎、胃靜脈曲張、發(fā)炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn'sdisease)、胃炎、大腸急躁癥及潰瘍病(包括潰瘍性結(jié)腸炎及胃潰瘍)；(t)腎炎；(u)眼科疾病，諸如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病變(諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病變)、葡萄膜炎、眼畏光、非青光眼性視神經(jīng)萎縮及年齡相關(guān)的黃斑部變性(ARMD)(諸如ARMD-萎縮形式)；(v)眼科病況，諸如角膜移植排斥反應(yīng)、眼部新血管生成、視網(wǎng)膜新血管生成(諸如，損傷或感染后的新血管生成)及晶狀體后纖維組織增生；(w)青光眼，諸如原發(fā)性開角型青光眼(POAG)、青少年原發(fā)性開角型青光眼、閉角型青光眼、假性剝脫型青光眼、前部缺血性視神經(jīng)病變(AI0N)、高眼壓癥、賴格爾綜合征(Reiger'ssyndrome)、正常眼壓性青光眼、新生血管性青光眼、眼部炎癥及皮質(zhì)類固醇引發(fā)的青光眼；(x)眼組織的急性損傷及眼外傷，諸如創(chuàng)傷后青光眼、外傷性視神經(jīng)病變及視網(wǎng)膜中央動脈阻塞(CRA0);(y)糖尿病，包括I型糖尿病及II型糖尿??；(z)糖尿病性腎病變；(aa)皮膚相關(guān)的病況，諸如牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、瘢痕瘤形成、皰痕組織形成、硬皮病及血管生成病癥；(bb)病毒及細(xì)菌感染，諸如敗血癥、敗血性休克、革蘭氏陰性敗血癥(gramnegativesepsis)、疾疾、腦膜炎、4幾會性感染、感染或惡性腫瘤所繼發(fā)的惡病質(zhì)、后天性免疫不全綜合征(AIDS)所繼發(fā)的惡病質(zhì)、AIDS、ARC(AIDS相關(guān)的復(fù)合癥)、肺炎、單純皰疹感染、鼻病毒感染及皰滲病毒；(cc)感染引起的肌痛；(dd)流行性感冒；(ee)內(nèi)毒素性休克；(ff)中毒性休克綜合征；(gg)自體免疫疾病，諸如移植物抗宿主反應(yīng)及同種異體移植排斥反應(yīng)；(hh)骨骼再吸收疾病，諸如骨質(zhì)疏松；(ii)多發(fā)性硬化癥；(jj)雌性生殖系統(tǒng)病癥，諸如子宮內(nèi)膜異位癥、痛經(jīng)、陰道炎及念珠菌癥；(kk)病理性但非惡性病況，諸如血管瘤(諸如嬰幼兒血管瘤)、鼻咽血管纖維瘤及骨缺血性壞死；(mm)良性及惡性肺瘤/腫瘤形成，包括任何類型的癌癥，諸如結(jié)腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤形成(上皮癌)(諸如基底細(xì)胞癌)、腺癌、胃腸癌(諸如唇癌、口腔癌、食管癌、小腸癌及胃癌)、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌(諸如，鱗狀細(xì)胞癌及基底細(xì)胞癌)、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)及影響全身上皮細(xì)胞的其它已知癌癥；(nn)全身性紅斑狼瘡(SLE);(oo)血管生成，包括肺瘤形成；(PP)腫瘤轉(zhuǎn)移；(qq)纖維化疾病；(rr)出血；(ss)凝血；(tt)急性期反應(yīng)，如感染及敗血癥及休克期間所見的那些急性期反應(yīng)(例如，(uu)敗血性休克、血液動力學(xué)休克等)；(vv)厭食癥；(ww)分枝桿菌感染；(xx)偽狂犬?。?yy)鼻氣管炎；(zz)HIV;(aaa)肉狀瘤?。?bbb)皰滲病毒，包括l型單純皰滲病毒(HSV-1)、2型單純皰疹病毒(HSV-2);(ccc)細(xì)胞巨大病毒(CMV);(ddd)水痘-帶狀皰滲病毒(VZV);(eee)EB病毒(Epstein-Barrvirus);(fff)人類皰滲病毒-6(HHV-6);(ggg)人類皰疹病毒-7(HHV-7)、人類皰滲病毒-8(HHV-8);(hhh)肌生成；(m)粘蛋白過量產(chǎn)生，及/或粘液分泌過多；過敏癥，包括過敏性鼻炎；她)組織破壞；(111)病征及癥狀，諸如氣促性咳嗽；(mmm)血液病癥，包括再生不良性貧血；(imn)脊推關(guān)節(jié)病，包括腰spondylanhrosis及腰脊推關(guān)節(jié)病;(000)雄性生殖系統(tǒng)病癥；(PPP)頭痛，包括偏頭痛、竇性頭痛及緊張性頭痛；(qqq)牙痛；(rrr)風(fēng)濕熱；(sss)結(jié)締組織損傷或病癥；(ttt)肥胖；(uuu)肺部病癥及疾病(例如，高氧性肺泡損傷)；(vvv)腎結(jié)石；(WW)傷口愈合；(XXX)輕度損傷；(m)輻射損傷；(zzz)滑嚢炎；(aaaa)血管疾??；(bbbb)肺水腫；(cccc)結(jié)膜炎；(dddd)肌腱炎；(eeee)皮質(zhì)性癡呆癥；(ffff)牙齦炎；(gggg)損傷后發(fā)生的腫脹;(hhhh)結(jié)節(jié)性動脈周圍炎;(iiii)甲狀腺炎；(kkkk)多肌炎；(1111)白塞氏綜合征(Behcet'ssyndrome);(mmmm)腎病綜合征；及(nnnn)過敏。如上文表I(d)中所述，認(rèn)為式(I)化合物適用于治療一系列與疼痛有關(guān)的病癥。生理性疼痛為一種重要的保護(hù)機(jī)制，其經(jīng)設(shè)計(jì)以對來自外部環(huán)境的潛在有害刺激的危險(xiǎn)發(fā)出警告。該系統(tǒng)經(jīng)一組特定主要感覺神經(jīng)元運(yùn)作且經(jīng)周邊轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制由傷害性刺激激活(評論參見，Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164)。這些感覺纖維稱作傷害感受器且在特征上為具有緩慢傳導(dǎo)速率的小直徑軸突。傷害感受器編碼傷害性刺激的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間及品質(zhì)且根據(jù)其向脊髓的區(qū)域性組織化投射來編碼刺激位置。傷害感受器見于傷害感受神經(jīng)纖維上，這些神經(jīng)纖維主要有兩種類型A-5纖維(有髓鞘)及C纖維(無髓鞘)。由傷害感受器腹側(cè)基底視丘:且接著繼續(xù)轉(zhuǎn)移至皮:上，ii層上產(chǎn)生疼』感。疼痛一般可分為急性或慢性。急性疼痛突然開始且短暫存在(一般12周或更短時(shí)間)。其一般與特定起因(諸如特定損傷)有關(guān)且常常為急劇且嚴(yán)重的。其為可在由手術(shù)、牙科作業(yè)、勞損或扭傷引起的特定損傷后發(fā)生的疼痛類型。急性疼痛一般不導(dǎo)致任何持續(xù)的心理反應(yīng)。相反地，慢性疼痛為長期疼痛，其通常持續(xù)超過3個(gè)月且導(dǎo)致顯著的心理及情緒問題。慢性疼痛的常見實(shí)例為神經(jīng)痛(例如疼痛性糖尿病性神經(jīng)病變、皰滲后神經(jīng)痛)、腕管綜合征、背痛、頭痛、癌痛、關(guān)節(jié)炎性疼痛及慢性手術(shù)后疼痛。當(dāng)經(jīng)由疾病或外傷對身體組織發(fā)生實(shí)質(zhì)性損傷時(shí)，傷害感受器激活作用的特征改變且在周邊，局部處于損傷周圍且中心處于傷害感受器終止處，存在敏化作用。這些效應(yīng)導(dǎo)致疼痛感增強(qiáng)。在急性疼痛中，這些機(jī)制可適用于促進(jìn)保護(hù)行為，這些保護(hù)行為可更好地使修復(fù)過程進(jìn)行。正常預(yù)期一旦損傷痊愈敏感性即回復(fù)正常。然而，在許多慢性疼痛狀況下，過敏性遠(yuǎn)比痊愈過程持久且經(jīng)常歸因于神經(jīng)系統(tǒng)損傷。此損傷通常導(dǎo)致與不適應(yīng)及異?；钚韵嚓P(guān)的感覺神經(jīng)纖維異常(Woolf及Salter,2000，Science,288，1765-1768)。當(dāng)患者癥狀中表現(xiàn)不適及異常敏感性特征時(shí)，存在臨床疼痛?；颊咄蟛幌嗤铱纱嬖诓煌弁窗Y狀。這些癥狀包括l)自發(fā)性疼痛，其可為鈍痛、灼痛或刺痛；2)對傷害性刺激的過度疼痛反應(yīng)(痛覺過敏)；及3)由正常無害刺激產(chǎn)生的疼痛(痛覺異常-Meyer等人，1994，TextbookofPain,13-44)。盡管經(jīng)受不同形式的急性及慢性疼痛的患者可具有相似癥狀，但基本機(jī)制可能不同，且因此可能需要不同治療策略。因此也可根據(jù)不同病理生理學(xué)將疼痛分為若干不同亞型(包括傷害感受性疼痛、發(fā)炎性疼痛及神經(jīng)病變性疼痛)。傷害感受性疼痛是由組織損傷或由可能引起損傷的強(qiáng)烈刺激引起。疼痛傳入是由損傷位點(diǎn)處的傷害感受器轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激而激活，且以其終止水準(zhǔn)激活脊髓中的神經(jīng)元。接著，此沿著脊髓徑向上轉(zhuǎn)播至大腦，于大腦中感覺到疼痛(Meyer等人，1994，TextbookofPain,13-44)。傷害感受器的激活將激活兩種類型的傳入神經(jīng)纖維。有髓鞘的A-5纖維快速遞送且造成劇痛及刺痛感覺，同時(shí)無髓鞘的C纖維以較低速率遞送且傳送鈍痛或酸痛。中等至嚴(yán)重急性傷害感受性疼痛為來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷、勞損/扭傷、灼傷、心肌梗塞及急性胰腺炎、手術(shù)后疼痛(任何類型的手術(shù)程序后的疼痛)、外傷后疼痛、腎絞痛、癌痛及背痛的疼痛的顯著特征。癌痛可為慢性疼痛，諸如與腫瘤相關(guān)的疼痛(例如骨痛、頭痛、面痛或內(nèi)臟痛)或與癌癥療法相關(guān)的疼痛(例如化學(xué)療法后綜合征、慢性手術(shù)后疼痛綜合征或放射后綜合征)。癌痛也可響應(yīng)于化學(xué)療法、免疫療法、激素療法或放射療法而產(chǎn)生。背痛可歸因于推間盤突出或破裂，或腰推面關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)、脊推旁肌肉或后縱向韌帶異常。背痛可自然消退但在背痛持續(xù)超過12周的一些患者中，其變成可尤其使人虛弱的慢性病況。目前神經(jīng)病變性疼痛定義為由神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的原發(fā)性病變或功能障礙啟始或引起的疼痛。神經(jīng)損害可由外傷及疾病引起，且因此術(shù)語"神經(jīng)病變性疼痛"涵蓋具有不同病因的多種病癥。這些病癥包括(但不限于)周邊神經(jīng)病變、糖尿病性神經(jīng)病變、皰滲后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、背痛、癌性神經(jīng)病變、HIV神經(jīng)病變、幻肢痛、腕管綜合征、中風(fēng)后中樞疼痛及與慢性酒精中毒、甲狀腺功能低下、尿毒癥、多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷、帕金森氏病、癲癇癥及維生素缺乏癥相關(guān)的疼痛。神經(jīng)病變性疼痛因其不具有保護(hù)作用而為病理性的。其常常在原始起因消散后長期存在，通常持續(xù)數(shù)年，顯著降低患者的生活品質(zhì)(Woolf及Mannion，1999，Lancet,353，1959-1964)。神經(jīng)病變性疼痛的癥狀難以治療，因?yàn)槠渫ǔ＜词乖诨加邢嗤膊〉幕颊咧g也不同(Woolf及Decosterd,1999，PainSupp.，6，S141-S147;Woolf及Mannion，1999，Lancet,353，1959-1964)。其包括自發(fā)性疼痛(其可為持續(xù)的)及陣發(fā)性或異常誘發(fā)性疼痛，諸如痛覺過敏(對傷害性刺激的敏感性增加)及痛覺異常(對正常無害刺激的敏感性)。發(fā)炎過程為響應(yīng)于組織損傷或外來物質(zhì)的存在而激活的一系列復(fù)雜的生物化學(xué)及細(xì)胞事件，其導(dǎo)致腫脹及疼痛(Levine及Taiwo，1994，TextbookofPain，45-56)。關(guān)節(jié)炎性疼痛為最常見的發(fā)炎性疼痛。類風(fēng)濕性疾病為發(fā)達(dá)國家中最常見的慢性發(fā)炎性病況之一且類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為殘疾的常見原因。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的確切病因未知，但當(dāng)前假設(shè)提出遺傳及微生物因素均可能具重要性(Grennan及Jayson，1994，TextbookofPain,397-407)。據(jù)估計(jì)幾乎一千六百萬美國人患有癥狀性骨關(guān)節(jié)炎(0A)或退化性關(guān)節(jié)疾病，其中大多數(shù)患者超過60歲，且預(yù)計(jì)此數(shù)字將隨人口年齡的增長而增加至四千萬，從而使得此成為極大的公共健康問題(Houge及Mersfelder,2002，AnnPhar邁acother.，36，679-686;McCarthy等人，1994，TextbookofPain,387-395)。大多數(shù)患有骨關(guān)節(jié)炎的患者由于相關(guān)疼痛而尋求醫(yī)治。關(guān)節(jié)炎對社會心理及身體功能具有顯著影響且已知其為后期生活中殘疾的主要原因。強(qiáng)直性脊推炎亦為風(fēng)濕性疾病，其引起脊推及骶髂關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎。其范圍為終生出現(xiàn)的間歇性發(fā)作背痛至侵犯脊推、周邊關(guān)節(jié)及其它身體器官的嚴(yán)重慢性疾病。另一類型的發(fā)炎性疼痛為內(nèi)臟痛，其包括與發(fā)炎性腸病(IBD)相關(guān)的疼痛。內(nèi)臟痛為與涵蓋腹腔器官的內(nèi)臟相關(guān)的疼痛。這些器官包括性器官、脾及消化系統(tǒng)的部分。與內(nèi)臟相關(guān)的疼痛可分為消化性內(nèi)臟痛及非消化性內(nèi)臟痛。通常所遭遇的引起疼痛的胃腸(GI)病癥包括功能性腸病(FBD)及發(fā)炎性腸病(IBD)。這些胃腸病癥包括廣泛范圍的目前僅得以適度控制的疾病病狀，其包括就FBD而言，胃食管逆流、消化不良、大腸急躁癥(IBS)及功能性腹痛綜合征(FAPS);及就IBD而言，克羅恩氏病、回腸炎及潰瘍性結(jié)腸炎，其均有規(guī)律地產(chǎn)生內(nèi)臟痛。其它類型的內(nèi)臟痛包括與痛經(jīng)、膀胱炎及胰腺炎相關(guān)的疼痛及骨盆痛。應(yīng)注意一些類型的疼痛具有多種病因，且因此可歸入一個(gè)以上領(lǐng)域內(nèi)，例如背痛與癌痛均具有傷害感受性要素及神經(jīng)病變性要素。其它類型的疼痛包括由肌肉骨骼病癥引起的疼痛，包括肌痛、肌肉纖維疼痛、脊推炎、血清陰性(非類風(fēng)濕性)關(guān)節(jié)病、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、營養(yǎng)不良、肝糖病、多肌炎及膿性肌炎；.心臟及血管痛，包括由絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾氏現(xiàn)象(Raynaud'sphenomenon),硬皮病及骨骼肌局部缺血引起的疼痛；，頭痛，諸如偏頭痛(包括有預(yù)兆的偏頭痛及無預(yù)兆的偏頭痛)、叢集性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛及與血管病癥相關(guān)的頭痛；及口面痛，包括牙痛、耳痛、灼口綜合征及顳下頜肌筋膜疼痛。本發(fā)明的另一實(shí)施方式為式(Ia)或(Ib)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物的用途，其用于制造適用于治療5-L0介導(dǎo)的疾病、病癥或病況的藥物，該疾病、病癥或病況優(yōu)選(但非獨(dú)占地)選自下述.任何類型、病因或病理的津喘，尤其為選自下述一員的哞喘異位性哞喘、非異位性哞喘、過敏性哞喘、異位性支氣管IgE介導(dǎo)的哮喘、支氣管津喘、特發(fā)性氣喘、真氣喘、由病理生理性障礙引起的內(nèi)源性哮喘、由環(huán)境因素引起的外源性哮喘、病因未知或不明顯的特發(fā)性氣喘、非異位性哞喘、支氣管炎性哞喘、氣腫性氣喘、運(yùn)動誘發(fā)性哞喘、過敏原誘發(fā)性哮喘、冷空氣誘發(fā)性哮喘、職業(yè)性哮喘、由細(xì)菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性氣喘、非過敏性津喘、初期津喘、喘鳴嬰兒綜合征及細(xì)支氣管炎；'慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞及肺氣腫；，任何類型、病因或病理的阻塞性或炎性氣道疾病，尤其為選自下述一員的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(C0PD)、包括與COPD相關(guān)或無關(guān)的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的C0PD、特征為不可逆進(jìn)行性氣管阻塞的C0PD、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、其它藥物療法所繼發(fā)的氣管過度反應(yīng)的加劇及與肺性高血壓相關(guān)的氣道疾?。?，任何類型、病因或病理的支氣管炎，尤其為選自下述一員的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、感染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎；急性肺損傷；.任何類型、病因或病理的支氣管擴(kuò)張，尤其為選自下述一員的支氣管擴(kuò)張柱狀支氣管擴(kuò)張、囊狀支氣管擴(kuò)張、梭形支氣管擴(kuò)張、毛細(xì)支氣管擴(kuò)張、嚢性支氣管擴(kuò)張、干性支氣管擴(kuò)張及濾泡性支氣管擴(kuò)張。除了適用于人類治療外，本發(fā)明化合物也適用于伴侶動物、外來動物及農(nóng)場動物(包括哺乳動物)的獸醫(yī)治療以治療本發(fā)明揭示案揭示的5-L0介導(dǎo)的疾病、病癥或病況。舉例而言，本發(fā)明化合物適用于治療馬、犬或貓的5-L0介導(dǎo)的疾病、病癥或病況。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物也可與一或多種其它治療劑組合使用。該用于治療5-LO介導(dǎo)的疾病的組合可向患者共投與以獲得一些特定所要的最終治療結(jié)果，諸如(但不限于)表I中所列的疾病、病癥或病況中的任一者或其組合的治療。如本文所用，與本發(fā)明化合物及一或多種其它治療劑有關(guān)的術(shù)語"共投與"及"組合"意謂且是指并包括以下含義將本發(fā)明化合物與治療劑的該組合同時(shí)投與需要治療的患者，當(dāng)將這些組份一起配制為單一劑型時(shí)，該劑型將這些組份大體上同時(shí)釋放至該患者，將本發(fā)明化合物與治療劑的該組合大體上同時(shí)投與需要治療的患者，當(dāng)將這些組份彼此分開地配制為獨(dú)立劑型時(shí)，該患者大體上同時(shí)服用這些獨(dú)立劑型，其后將這些組份大體上同時(shí)釋放至該患者，將本發(fā)明化合物與治療劑的該組合相繼投與需要治療的患者，當(dāng)將這些組份彼此分開地配制為獨(dú)立劑型時(shí)，該患者在各次給藥之間以顯著時(shí)間間隔連續(xù)服用這些獨(dú)立劑型，其后將這些組份在大體上不同的時(shí)間釋放至該患者；及將本發(fā)明化合物與治療劑的該組合相繼投與需要治療的患者，當(dāng)將這些組份一起配制為單一劑型時(shí)，該劑型在相同及/或不同時(shí)間同后以受控方式釋放這些組份?？膳c本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或組合物組合使用的其它治療劑的合適實(shí)例包括下表II的那些治療劑。在可與本發(fā)明化合物共投與的眾多治療劑中，一或多種5-L0抑制劑為此項(xiàng)技術(shù)中已知。表II(a)5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑；(b)白三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4的拮抗劑；(c)組織胺受體拮抗劑，包括H1及H3拮抗劑；(d)用于減充血用途的cx廣及ct2-腎上腺素受體激動劑血管收縮劑擬交感神經(jīng)劑；(e)毒萆堿M3受體拮抗劑或抗膽堿劑；(f)PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑，諸如茶堿；(g)色甘酸鈉；(h)C0X抑制劑，非選擇性與選擇性C0X-1或C0X-2抑制劑(諸如，NSAID);(i)糖皮質(zhì)類激素或DAGR(皮質(zhì)激素受體的離散激動劑)；(j)對內(nèi)源性炎性實(shí)體有效的單克隆抗體；(k)p2激動劑，包括長效P2激動劑；(1)整聯(lián)蛋白拮抗劑；(m)粘著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(n)激肽-Br受體拮抗劑及激肽-B2-受體拮抗劑；(o)免疫抑制劑，包括IgE路徑抑制劑，及環(huán)孢素；(P)基質(zhì)金屬蛋白酶(畫P)的抑制劑，例如MMP9及MMP12;(q)速激肽NL、NK2及N[受體拮抗劑；(r)蛋白酶抑制劑，例如彈性蛋白酶；(s)腺苷A2a受體激動劑及A2b拮抗劑；(t)尿激酶抑制劑；(u)作用于多巴胺(dopamine)受體的化合物，例如D2激動劑；(v)NFKB路徑的調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑；(w)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的調(diào)節(jié)劑，諸如syk激酶、JAK激酶抑制劑、p38激酶、EGF-R或MK-2;(x)可分類為粘液溶解劑或止咳劑及粘液促動藥的藥劑；(y)抗生素；(z)抗病毒劑；(aa)疫苗；(bb)炎癥趨化因子；(cc)上皮鈉通道(ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道(ENaC)抑制劑；(dd)P2Y2激動劑及其它核苷酸受體激動劑；(ee)血栓素抑制劑；(ff)煙酸(Niacin);合成及PGD2受體的抑制劑(DPI及DP2/CRTH2);(hh)粘著因子，包括VLAM、ICAM及ELAM;(ii)他汀類藥物或用于高膽固醇血癥的其它治療劑；膽固醇及脂質(zhì)吸收抑制劑(例如，煙堿酸、煙酸、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體)。其它治療劑可自身投與，以與一或多種其它本發(fā)明化合物的混合物形式投與，或以醫(yī)藥制劑形式投與，該醫(yī)藥制劑除含有慣用藥學(xué)上無害的賦形劑外含有有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物作為活性成份。"添加劑"包含在"賦形劑"的含義內(nèi)(參見下文)。本發(fā)明的一實(shí)施方式因此為式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物的用途，其與表II中所列的任何化合物組合用于治療5-L0-介導(dǎo)的疾病、病癥或病況。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，該5-L0介導(dǎo)的疾病、病癥或病況是選自表I中所列的那些疾病、病癥或病況。本發(fā)明的另一實(shí)施方式為式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物的用途，其與表II中所列的任何化合物組合用于制造供治療表I中所列的任何病癥的藥物。在一實(shí)施方式中，提供治療疼痛的方法。在此實(shí)施方式中，該方法包括向有需要的受試者單獨(dú)或與另一活性劑組合投與治療有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。疼痛可包括傷害感受性疼痛或神經(jīng)病變性疼痛。其它活性劑可包括GABA類似物，諸如加巴噴丁(gabapentin)或普瑞巴林(pregabalin),阿片(opiod),諸如嗎啡堿(morphine)、非類固醇消炎藥(NSAID)、C0X-2抑制劑、類固醇或類花生酸路徑的調(diào)節(jié)劑。在一實(shí)施方式中，提供治療有需要的受試者的病理性肝病的方法。在此實(shí)施方式中，該方法包括向受試者單獨(dú)或與另一活性劑組合投與式(Ia)或(Ib)化合物。肝病可包括(例如)肝硬化、脂肪肝、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、良性肝腫瘤及其類似病況。因此，可將諸如抗病毒劑、過氧化體增殖劑激活受體(ppar)_y配位體(諸如，噻唑啶二酮)、轉(zhuǎn)化生長因子P抑制劑及其類似物的其它活性劑與本發(fā)明化合物共投與。在一實(shí)施方式中，提供治療骨質(zhì)疏松癥的方法。在此實(shí)施方式中，該方法包括向有需要的受試者單獨(dú)或與另一活性劑組合投與有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。在一實(shí)施方式中，提供治療代謝綜合征的方法。在此實(shí)施方式中，該方法包括向有需要的受試者單獨(dú)或與另一活性劑組合投與式(Ia)或(Ib)化合物。在一實(shí)施方式中，提供治療有需要的受試者的病理性高膽固醇的方法。在此實(shí)施方式中，該方法包括向受試者單獨(dú)或與另一活性劑組合投與治療有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。因此，可將膽固醇改質(zhì)劑或調(diào)節(jié)劑與本發(fā)明的式(I)化合物、式(Ia)化合物或式(Ib)化合物組合投與。這些膽固醇改質(zhì)劑或調(diào)節(jié)劑包括(但不限于)例如HMG-CoA還原酵抑制劑(或"他打類藥物")，i者:i口洛4戈他燈(lovastatin，Mevacor)、阿托伐他打(atorvastatin，Lipitor)、普伐他汀(pravastatin，Pravachol)及斯伐他汀(simvastatin,Zocor);角鯊烯單加氧酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑(也稱為角鯊烯合成酶抑制劑)、酰基輔酶A:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑；普羅布可(probucol);煙酸；纖維酸酯，諸如安妥明(clofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)及吉非羅齊(gemfibrizol);膽固醇吸收抑制劑；膽汁酸錯(cuò)隔劑；及LDL(低密度脂蛋白)受體誘發(fā)劑。在一實(shí)施方式中，提供治療有需要的受試者的心血管病況的方法。在此實(shí)施方式中，該方法包括向受試者單獨(dú)或與另一活性劑組合投與有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。這些其它活性劑可包括鹽皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，諸如埃普利酮(eplerenone)或螺內(nèi)酯，血管收縮素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，諸如者那普利(quinapril,Accupril)或福辛普利(fosinopril，Monopril);血管收縮素受體拮抗劑；維生素B-6(也稱為吡噴醇(pyridoxine))及其藥學(xué)上可接受的鹽，諸如鹽酸鹽；維生素B-12(也稱為氰鈷胺素(cyanocobalamin));腎上腺素受體阻斷劑；葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，諸如鈉鹽及甲基葡萄糖胺鹽；及抗氧化劑維生素，諸如維生素C及E及P胡蘿卜素。有效量的式(Ia)或(Ib)化合物。因此，可將以下其它活性劑與本發(fā)明化合物一起投與諸如oc-二氟甲基鳥胺酸(DFMO)、5-FU-血纖維蛋白原、皂莢葉酸(acanthifolicacid)、胺基噻二唑、布喹那鈉(brequinarsodium)、卡莫氟(carmofur)、Ciba-GeigyCGP-30694、環(huán)戊基胞嘧啶、阿糖胞苷磷酸鹽硬脂酸鹽、阿糖胞苷結(jié)合物、LillyDATHF、MerrelDowDDFC、地扎胍寧(dezaguanine)、二脫氧胞苷、二脫氧鳥苷、迪多(didox)、YoshitomiDMDC、脫氧氟尿苷、WellcomeE隨、Merck&Co.EX-015、法扎拉濱(fazarabine)、氟脲苷、氟達(dá)拉賓磷酸鹽(fludarabinephosphate)、5-氟尿嘧咬、N-(2'-吹喃基)-5-氟尿嘧咬、DaiichiSeiyakuFO-152、異丙基p比、LillyLY-188011、LillyLY-264618、甲千普利(methobenzaprim)、甲胺喋呤、WellcomeMZPES、去甲亞精胺、NCINSC-127716、NCINSC-264880、NCINSC-39661、NCINSC-612567、Warner-LambertPAU、噴司他丁(pentostatin)、艱利特森(piritrexiffl)、普卡霉素(plicamycin)、AsahiChemicalPL-AC、TakedaTAC-788、硫鳥噪呤、漆峻吹淋(tiazofurin)、ErbamontTIF、三曱曲沙(trimetrexate)、酪胺酸激酶抑制劑、酪胺酸蛋白激酶抑制劑、TaihoUFT、尿胞素(uricytin)、Shionogi254-S、醛磷酰胺類似物、六甲蜜胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、BoehringerMannheimBBR-2207、貝他布昔(bestrabucil)、布度鈥(budotitane)、WakunagaCA-102、卡柏(carboplatin)、卡莫司汀(ca簡stine)、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥(chlorambuci1)、順鈿(cisplatin)、環(huán)辨酰胺、AmericanCyanamidCL-286558、SanofiCY-233、昔布拉塔(cyplaUte)、DegussaD-19-384、SumimotoDACHP(Myr)2、二苯基螺氮芥、二柏細(xì)胞生長抑制劑(diplatinunicytostatic)、Erba遠(yuǎn)程霉素(distamycin)衍生物、Chugai羅-2114R、ITIE09、艾莫司汀(elmustine)、ErbamontFCE-24517、雌莫司汀確酸鈉(estramustinephosphatesodium)、福莫司汀(fot隱stine)、UnimedG-6-M、ChinoinGYKI-17230、hepsul-fam(1，7-庚二醇二胺基苯磺酸鹽)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、異丙賴(iproplatin)、洛莫司汀(lomustine)、馬磷酖胺(mafosfamide)、二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)、NipponKayakuNK-121、NCINSC-264395、NCINSC-342215、奧賽力拍(oxaliplatin)、UpjohnPCNU、潑尼莫司汀(prednimustine)、ProterPTT-119、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汁(semustine)、SmithKlineSK&F-101772、YakultHonshaSN-22、螺莫司汀(spiromus-tine)、TanabeSeiyakuTA-077、?；悄就?tau腦ustine)、替莫峻胺(tefflozolomide)、替羅昔隆(teroxirone)、四氯環(huán)己柏(tetraplatin)、三甲密醇(trimelamol)、Taiho4181-A、阿克拉霉素(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycinD)、放線菌普拉酮(acU卿lanone)、ErbamontADR-456、阿普辛寧衍生物(aeroplysininderivative)、AjinomotoAN-201-I1、AjinomotoAN-3、NipponSoda大茴香霉素(NipponSodaanisomycin)、蒽環(huán)霉素(anthracycline)、嗜'漆霉素-A(azino-mycin-A)、比素卡林(bisucaberin)、Bristo卜MyersBL-6859、Bristo卜MyersBMY-25067、Bristo卜MyersBMY-25551、Bristol-MyersBMY-26605、Bristol-MyersBMY-27557、Bristol-MyersBMY-28438、博萊霉素硫酸鹽、苜蘚蟲素-l(bryostatin-1)、TaihoC-1027、刺胞霉素(calichemycin)、色霉素(chromoximycin)、更生霉素(dactinomycin)、道諾霉素(daunorubicin)、KyowaHakkoDC-102、KyowaHakkoDC-79、KyowaHakkoDC-88A、KyowaHakkoDC89-A1、KyowaHakkoDC92-B、迪曲比星B(ditrisarubicinB)、ShionogiD0B-41、鞋道諾紅霉素(doxorubicin)、羥道諾紅霉素-血纖維蛋白原(doxorubicin-fibrinogen)、依沙米星-A(elsamicin-A)、表柔比星(epirubicin)、三輕異黃酉同(erbstatin)、依索J匕星(esorubicin)、埃斯波霉素Al(esperamicin-Al)、埃斯波霉素Alb(esperamicin-Alb)、ErbamontFCE-21954、FujisawaFK-973、福司曲星(fostriecin)、FujisawaFR—900482、格利巴汀(glidobactin)、格瑞佳啶A(gregatin-A)、格林卡霉素(grincamycin)、除莠霉素(herbimycin)、黃膽素(idarubicin)、隱杯傘素(i1ludins)、上總霉素(kazusamycin)、可賽芮定(kesarirhodins)、KyowaHakkoKM-5539、KirinBreweryKRN-8602、KyowaHakkoKT-5432、KyowaHakkoKT-5594、KyowaHakkoKT-6149、AmericanCya議id1X-D49194、MeijiSeikaME2303、美諾立爾(menogari1)、絲裂霉素(mitomycin)、米托蒽職(mitoxantrone)、SmithKlineM-TAG、新恩奈汀(neoenactin)、NipponKayakuNK-313、NipponKayakuNKT-Ol、SRIInternationalNSC-357704、惡溶菌素(oxalysine)、惡諾霉素(oxaunomycin)、培洛霉素(peplomycin)、皮拉丁(pilatin)、p比柔比星(pirarubicin)、凝血酶原(porothramycin)、他林達(dá)霉素A(pyrindamycinA)、TobishiRA—I、雷中白審素(rapamycin)、才艮膽酸(rhizoxin)、羅多比星(rodorubicin)、斯巴米星(sibanomicin)、思文霉素(siwenmycin)、SumitomoSM-5887、SnowBrandSN-706、SnowBrandSN-07、索拉吉星-A(sorangicin-A)、巴梭霉素(sparsomycin)、SSPharmaceuticalSS-21020、SSPharmaceuticalSS-7313B、SSPharmaceuticalSS-9816B、斯堡霉素B(steffimycinB)、Taiho4181-2、他利霉素(talisomycin)、TakedaTAN-868A、特番特辛(terpentecin)、噢嗜'喚(thrazine)、曲克扎林A(tricrozarinA)、UpjohnU-73975、KyowaHakkoUCN-10028A、FujisawaWF-3405、YoshitomiY-25024佐柔比星(zorubicin)、a-胡蘿卜素(alpha-carotene)、oc-二氟甲基-精胺酸、阿曲汀(acitretin)、BiotecAD-5、KyorinAHC-52、鴨腳木堿(alstonine)、胺萘非特(amonafide)、安菲斯尼(amphethinile)、安吖咬(amsacrine)、Angiostat、放射菌素(ankinomycin)、抗新普拉通A10(antineoplastonA10)、抗新普拉通A2(antineoplastonA2)、抗新普拉通A3(antineoplastonA3)、抗新普拉通A5(antineoplastonA5)、抗新普拉通AS2-1(antineoplastonAS2-1)、HenkelAPD、圻腸霉素甘胺酸鹽(aphidicolinglycinate)、門冬酰胺酶(asparaginase)、Avarol、酒精菊素(baccharin)、巴塔斯林(batracylin)、氟幼脲(benfluron)、苯并曲普(benzotript)、Ipsen—BeaufourBIM—23015、t匕生群(bisantrene)、Bristo—MyersBMY-40481、Vestarboron-10、溴異環(huán)磷酰胺(bromofosfamide)、WellcomeBW-502、WellcomeBW-773、卡醋胺(caracemide)、氯美參峻鹽酸鹽(carmethizolehydrochloride)、Aji訓(xùn)otoCDAF、氯磺胺奮噁啉(chlorsulfaquinoxalone)、ChemexCHX-2053、ChemexCHX-100、Warner-LambertCI-921、Warner-LambertCI-937、Warner-LambertCI-941、Warner-LambertCI-958、克蘭氟脲(clanfe證)、克萊弗登酮(claviridenone)、ICN化合物1259、ICN化合物4711、康塔卡(Contracan)、YakultHonshaCPT-11、克里哪醇(crisnatol)、庫拉德姆(curaderm)、細(xì)胞松弛素B(cytochalasinB)、阿糖胞普(cytarabine)、西妥昔汀(cytocytin)、MerzD-609、DABIS順丁烯二酸鹽、達(dá)卡巴喚(dacarbazine)、達(dá)特羥吡^喳(datelliptinium)、膜海鞘素B(didemnin-B)、二血吟淋酯醚(dihaematoporphyrinether)、二氬侖旅隆(dihydrolenperone)、地那林(dinaline)、遠(yuǎn)程霉素、ToyoPharmarDM-341、ToyoPharmarDM-75、DaiichiSeiyakuDN-9693、艾立普賓(el1iprabin)、依利醋銨(elliptiniumacetate)、TsumuraEPMTC、麥角胺(ergotamine)、依托泊苷(etoposide)、依曲替酯(etretinate)、芬維A胺(fenretinide)、FujisawaFR-57704、硝酸鎵、芫花瑞香素(genkwadaphnin)、ChugaiGLA-43、GlaxoGR-63178、灰樹花多糖(grifolan)NMF-5N、十六烷基磷酸膽堿、GreenCrossHO-221、高三尖杉酉旨堿(homoharringtonine)、羥基脲(hydroxyurea)、BTGICRF-187、伊莫福新(ilmofosine)、異谷酰胺(isoglutamine)、異維甲酸(isotretinoin)、0tsukaJI-36、RamotK-477、0tsuakK-76COONa、KurehaChemicalK-AM、MECTCorpKI-8110、AmericanCya議idL-623、白細(xì)胞調(diào)節(jié)素(leukoregulin)、氯尼達(dá)明(lonidamine)、LundbeckLU-23-112、LillyLY-186641、NCI(US)MAP、麥辛(marycin)、MerrelDowMDL-27048、MedcoMEDR-340、美巴龍(merbarone)、部花青衍生物(merocyaninederivative)、曱基苯胺吖咬、MolecularGeneticsMGI-136、苯萘Sr(minactivin)、米托萘胺(mitonafide)、米托會酮(mitoquidone)、莫派達(dá)醇(mopidamol)、莫維A胺(motretinide)、ZenyakuKogyoMST-16、N-(視黃酰基)胺基酸、NisshinFlourMillingN-021、N-?；?脫氫丙胺酸、那法扎瓊(nafazatrom)、TaishoNCU-190、諾考達(dá)峻衍生物(畫odazolederivative)、Normosang、NCINSC-145813、NCINSC-361456、NCINSC-604782、NCINSC-95580、奧曲肽(octreotide)、Ono0N0-112、奧奎i若辛(oquizanocine)、AkzoOrg-10172、番卡替他汀(pancratistatin)、巾白折普汀(pazel1iptine)、Warner-LambertPD-111707、Warner-LambertPD-115934、Warner-LambertPD-131141、PierreFabrePE-lOOl、ICRT肽D、p比羅蒽敏(piroxantrone)、聚血葉啉(polyhaematoporphyrin)、聚苦味酸(polypreicacid)、Efamolp卜啉、嗎丙漆(probimane)、甲基節(jié)耕(procarbazine)、丙谷胺(proglumide)、Invitron蛋白酶連接素I、TobishiRA-700、雷佐生(razoxane)、SapporoBreweriesRBS、P艮制素-P(restrictin-P)、雷特普汀(retelliptine)、視黃酸、Rhone-PoulencRP-49532、Rhone-PoulencRP-56976、SmithKlineSK&F-104864、SumitomoSM-108、KuraraySMANCS、SeaPharmSP-10094、褐舌藻醇(spatol)、螺環(huán)丙烷衍生物、螺鍺、Unimed、SSPharmaceuticalSS-554、斯曲泊咬酮(strypoldinone)、棕葉藻酮(Stypoldione)、SuntorySUN0237、SuntorySUN2071、超氧化歧化酶、ToyamaT-506、ToyamaT-680、紫杉酚(taxol)、TeijinTEI-0303、替尼泊甙(teniposide)、阿樸菲型異會淋生物堿(thaliblastine)、EastmanKodakTJB-29、三烯酚(tocotrienol)、拓樸酶抑素(Topostin)、TeijinTT-82、KyowaHakkoUCN-Ol、KyowaHakkoUCN-1028、ukrain、EastmanKodakUSB-006、長春堿硫酸鹽(vinblastinesulfate)、長春新堿(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春斯曲酰胺(vinestramide)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春曲醇(vintriptol)、長春利定(vinzolidine)、睡癡素(withanolide)、Yama畫chiYM-534、胃腸激素(urog畫ylin)、康普瑞汀(combretastatin)、海兔毒素(dolastatin)、黃膽素、表柔比星、雌莫司汀(estramustine)、環(huán)磷酰胺、9-胺基-2-(S)-喜樹堿、拓樸替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan，Camptosar)、依西美坦(exemestane)、色胺瑞林(decapeptyl，tryptorelin)或Q-3月旨肪本發(fā)明的適用組合療法的一特定實(shí)例為包含式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物與糖皮質(zhì)類激素(或DAGR(糖皮質(zhì)激素受體的離散激動劑)的組合。糖皮質(zhì)類激素的實(shí)例包括(但不限于)潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、氟尼縮松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、二丙酸倍氯米松(bechlometasonedipropionate)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松丙酸鹽(fluticasonepropionate)、環(huán)索奈德(ciclesonide)及糖酸莫美他松(mometasonefuroate)。適用于與本發(fā)明化合物組合的DAGR化合物的實(shí)例包括(但不限于)國際專利申請公開案W0/2000/06522及W0/2004/005229中所描述的DAGR化合物。本發(fā)明的適用組合療法的另一特定實(shí)例為包含式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物與C0X抑制劑(非選擇性或選擇性C0X-1或C0X-2抑制劑(NSAID),諸如布洛芬(ibuprofen)或塞內(nèi)昔布(celecoxib))或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。本發(fā)明的適用組合療法的另一特定實(shí)例為包含式(Ia)或(Ib)化合物或其治療學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物與P2激動劑的組合。P2激動劑的實(shí)例包括(但不限于)沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formeterol)、QAB-149及卡莫特羅(carmoterol)。本發(fā)明的適用組合療法的另一特定實(shí)例為包含式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物與毒萆堿M3受體拮抗劑或抗膽堿劑的組合。M3受體拮抗劑的實(shí)例包括(但不限于)噻托品(tiotropium)、異丙托溴胺(ipatropium)、氧托銨(oxitropium)、旅侖西平(perenzepine)及替侖西平(telenzepine)。本發(fā)明的適用組合療法的另一特定實(shí)例為包含式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物與組織胺受體拮抗劑(其實(shí)例包括H1及H3拮抗劑)的組合。由于(例如)出于治療特定疾病或病況的目的，可能需要組合投與活性化合物，因此可便利地將兩種或兩種以上藥物組合物(其中至少一者含有本發(fā)明的化合物)組合成以適于組合物共投與的試劑盒形式，此屬于本發(fā)明的范疇。因此，本發(fā)明的試劑盒包含兩種或兩種以上單獨(dú)藥物組合物(其中至少一者含有本發(fā)明的式I化合物)及獨(dú)立保存這些組合物的構(gòu)件，諸如容器、分隔瓶或分隔箔袋。該試劑盒的實(shí)例為用于包裝片劑、膠嚢及其類似物的常見發(fā)泡包裝。本發(fā)明的試劑盒尤其適于(例如)口服及非經(jīng)腸投與不同劑型，適于以不同給藥間隔投與單獨(dú)組合物，或適于參考彼此來滴定單獨(dú)組合物。為促進(jìn)順應(yīng)性，該試劑盒通常包含給藥說明，且可能具有所謂的記憶輔助物。對于向人類患者給藥而言，本發(fā)明化合物的每日總劑量通常是在0.01mg至2,000mg的范圍內(nèi)，當(dāng)然，此視給藥模式而定。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物的每日總劑量通常是在0.1mg至500mg范圍內(nèi)。在本發(fā)明的又一實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物的每日總劑量通常是在lmg至300mg范圍內(nèi)。每日總劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且根據(jù)醫(yī)師判斷可能會超出本文所給出的典型范圍。這些劑量基于具有約65kg至70kg體重的一般人類受試者。醫(yī)師將能容易地確定體重超出該范圍的受試者(諸如嬰兒及老人)的劑量。在氣霧劑的狀況下，劑量單位藉助于遞送經(jīng)計(jì)量的量的閥來確定。通常配置本發(fā)明的單位以投與含有0.001mg至10mg本發(fā)明化合物的經(jīng)計(jì)量的劑量或"噴吹量(puff)"。每日總劑量通常將在0.001mg至40mg的范圍內(nèi)，其可以單次劑量投與，或更通常以分次劑量全天投與。根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，因此提供包含式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物，及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。術(shù)語"賦形劑"在本文中用于描述除本發(fā)明化合物以外的任何成份。賦形劑的選擇將在很大程度上視以下因素而定諸如特定給藥模式、賦形劑對溶解度及穩(wěn)定性的影響及劑型性質(zhì)。術(shù)語"賦形劑"涵蓋稀釋劑、栽劑及佐劑。適于遞送本發(fā)明化合物的藥物組合物及其制備方法將為熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者顯而易見的。這些組合物及其制備方法可見于(例如)Remington'sPharmaceuticalSciences,第19版(MackPublishingCompany,1995)中。本發(fā)明化合物可口服投與?？诜杜c可包含吞咽，以使化合物進(jìn)入胃腸道，或可釆用頰內(nèi)給藥或舌下給藥，藉此使化合物自口直接進(jìn)入血流中。適于口服投與的配制物包括固體配制物，諸如片劑，含有微粒、液體或粉末的膠囊，口含劑(包括充液型)，咀嚼劑，多微粒及納米微粒，凝膠，固體溶液，脂質(zhì)體，膜，胚珠，噴霧；及液體配制物。液體配制物包括懸浮液、分散液、溶液、糖漿及酏劑。這些配制物可用作軟膠嚢或硬膠嚢中的填充劑，且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體配制物也可通過固體的復(fù)水(例如)自藥嚢制備。在一實(shí)施方式中，液體配制物為本發(fā)明的微米尺寸化化合物(視情況與如下文所定義的可溶性巨分子實(shí)體(諸如，環(huán)糊精及其合適衍生物)組合)的實(shí)時(shí)制備的口服懸浮液。本發(fā)明化合物也可作為快速溶解、快速崩解的劑型使用，諸如在ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6)，981-986，Liang及Chen(2001)中所述的劑型。對于片劑劑型而言，視劑量而定，藥物可占劑型的1重量％至80重量％，更通常占劑型的5重量％至60重量％。除藥物外，片劑一般含有崩解劑。崩解劑的實(shí)例包括羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯啶酮、曱基纖維素、微晶纖維素、經(jīng)低碳烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將占1重量％至25重量％。在本發(fā)明的一實(shí)施方式中，崩解劑將占劑型的5重量％至20重量％。一般使用粘合劑以賦予片劑配制物以內(nèi)聚性。合適粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預(yù)膠凝化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑也可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、經(jīng)噴霧干燥的單水合物、無水物及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉及二水合磷酸氫二鉀。片劑也可視情況包含表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及助流劑(諸如二氧化硅及滑石粉)。若存在，則表面活性劑可占片劑的0.2重量％至5重量％，且助流劑可占片劑的0.2重量°/。至1重量％。片劑一般也含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰反丁烯二酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑一般占0.25重量°/。至10重量％。在本發(fā)明的一實(shí)施方式中，潤滑劑占片劑的0.5重量％至3重量％。其它可能成份包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑、防腐劑及掩味劑。例示性片劑含有多達(dá)約80重量％的藥物、約10重量％至約90重量%的粘合劑、約0重量％至約85重量°/。的稀釋劑、約2重量°/。至約10重量％的崩解劑及約0.25重量％至約10重量％的潤滑劑?？蓪⑵瑒胶衔镏苯訅嚎s或通過滾筒壓縮以形成片劑?；蛘撸稍谥破皩ζ瑒胶衔锘虿糠謸胶衔镞M(jìn)行濕式造粒、干式造?；蛉廴谠炝?、熔融凝結(jié)或擠壓。最終配制物可包含一或多個(gè)層且可經(jīng)涂布或不經(jīng)涂布；其甚至可經(jīng)嚢封。片劑配制物論述于PharmaceuticalDosageForms:Tablets,第1巻，H.Lieberman及L.Lachman(MarcelDekker，NewYork,1980)中。供人類或獸醫(yī)用的可消耗口服膜通常為可彎的水溶性或水可膨脹的薄膜劑型，其可迅速溶解或粘附于粘膜且通常包含本發(fā)明化合物、成膜聚合物、粘合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度改質(zhì)劑及溶劑。該配制物的一些組份可執(zhí)行一種以上功能。成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質(zhì)或合成水膠體，且通常占0.01至99重量y。的范圍，更通常占30至80重量°/。的范圍。其它可能成份包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑及香味增強(qiáng)劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、緩和劑、膨化劑、消泡劑、界面活性劑及掩味劑。本發(fā)明的膜通常通過將涂布于可剝落襯底支撐物或紙上的水性薄膜蒸發(fā)千燥而制備。此可在干燥烘箱或干燥隧道(通常為組合式涂布干燥器)中進(jìn)行，或通過冷凍干燥或抽真空進(jìn)行。可將用于口服投與的固體配制物配制為立即釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型配制物包括延遲釋放型、持續(xù)釋放型、脈沖釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程序化釋放型配制物。用于本發(fā)明目的的合適修飾釋放型配制物描述于美國專利第6，106，864號中。其它合適釋放技術(shù)(諸如高能分散及滲透性且經(jīng)涂布的顆粒)的細(xì)節(jié)見于PharmaceuticalTechnologyOn-line，25(2)，1-14，Ver歸等人(200D中。在W000/35298中描述使用口嚼片以達(dá)到控制釋放。也可將本發(fā)明化合物直接投與至血流、肌肉或體內(nèi)器官中。適于非經(jīng)腸給藥的方法包括靜脈內(nèi)給藥、動脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、心室內(nèi)給藥、尿道內(nèi)給藥、胸骨內(nèi)給藥、顱內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥及皮下給藥。適于非經(jīng)腸給藥的裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術(shù)。也可將本發(fā)明化合物局部投與至皮膚或粘膜，亦即表皮投與或經(jīng)皮投與。本發(fā)明化合物也可通常以干粉的形式(單獨(dú)地，作為(例如)呈與乳糖的干摻合物形式的混合物；或作為(例如)與諸如磷脂酰膽堿的磷脂混合的混合組份顆粒)自使用或不使用合適推進(jìn)劑(諸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3,3-七氟丙烷)的加壓容器、泵、噴射器、霧化器(優(yōu)選為使用電流體動力學(xué)來產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器)或噴霧器以氣霧噴霧鼻內(nèi)投與。對于鼻內(nèi)使用而言，粉末可包含生物粘著劑，例如聚葡萄胺糖或環(huán)糊精。加壓容器、泵、噴射器、霧化器或噴霧器含有本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液，其包含(例如)乙醇、乙醇水溶液或用于活性物質(zhì)的分散、增溶或延期釋放的合適替代劑、作為溶劑的推進(jìn)劑及可選的界面活性劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。于吹入器中使用的膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、發(fā)泡藥及藥筒可經(jīng)配制以含有本發(fā)明化合物、合適的粉末基質(zhì)(諸如乳糖或淀粉)與效能改質(zhì)劑(諸如l-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無水的或?yàn)閱嗡衔镄问?。其它合適賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。于使用電流體動力學(xué)來產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器中使用的合適溶液配制物每次致動可含有1jig至20mg本發(fā)明化合物，且致動量可在lp1至100iil范圍內(nèi)。典型配制物可包含本發(fā)明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可替代丙二醇使用的替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。可將合適芳香劑(諸如薄荷醇及左薄荷醇)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至那些預(yù)期用于鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明配制物中。可使用(例如)PGLA將用于鼻內(nèi)給藥的配制物配制為立即釋放型及/或修飾釋放型。修飾釋放型配制物包括延遲釋放型、持續(xù)釋放型、脈沖釋放型、控制釋放型、靶向釋放型及程序化釋放型配制物。本發(fā)明化合物也可通常以于等張、pH值經(jīng)調(diào)整的無菌生理鹽水中的微米尺寸化懸浮液或溶液滴劑的形式直接投與至眼睛或耳朵?？蓪⒈景l(fā)明化合物與可溶巨分子實(shí)體(諸如環(huán)糊精及其合適衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)組合，以便改良其以上述任何給藥模式使用的溶解度、溶解速率、掩味性、生物可用性及/或穩(wěn)定性。合適環(huán)糊精為磺基丁基乙基環(huán)糊精(SBECD)。優(yōu)選環(huán)糊精為羥基丙基P-環(huán)糊精HPBCD(CAS號:128446-35-5)。舉例而言，發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精復(fù)合物一般適用于多數(shù)劑型及給藥途徑。包合復(fù)合物及非包合復(fù)合物均可使用。作為與藥物直接錯(cuò)合的替代情形，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，亦即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用于這些目的者為cc環(huán)糊精、P環(huán)糊精及Y環(huán)糊精，其實(shí)例可見于國際專利申請案第W091/11172號、第W094/02518號及第W098/55148號中。根據(jù)一優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明化合物尤其適于以口服途徑投與?？梢允炝?xí)此項(xiàng)技術(shù)者已知的多種方式制備式(I)化合物。以下途徑說明這些化合物的這些制備方式；一般熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者將顯而易見其它途徑也為同等可用的?？筛鶕?jù)以下方法制備式(Ia)化合物，其中術(shù)語，'tips"意謂三異丙基甲硅烷基該過程的第一步可通過使化合物(VI)與化合物(VII)在合適溶劑存在下且在合適堿存在下接觸來進(jìn)行。合適堿包括與芳族親核取代反應(yīng)相容的堿。合適堿的實(shí)例包括(但不限于)叔丁醇郜及氫化鈉。用于此反應(yīng)的合適溶劑的實(shí)例包括(但不限于)甲苯、四氫呋喃、二噍烷及二甲氧基乙烷。此外，可添加另一合適試劑以移除保護(hù)基?？商砑右砸瞥Ｗo(hù)基的合適試劑的實(shí)例包括(但不限于)氟化四丁基銨、氟化銫及少量水?？稍诙喾N合適溫度下進(jìn)行反應(yīng)。通常，可在約241C至約110匸的溫度下，優(yōu)選在約85'C至約95C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。更佳地，可在約901C的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。使反應(yīng)進(jìn)行足以形成可接受產(chǎn)率的產(chǎn)物的時(shí)間。通常，反應(yīng)進(jìn)行約2小時(shí)至約10小時(shí)。優(yōu)選地，反應(yīng)進(jìn)行約4小時(shí)。反應(yīng)的第二步可通過使化合物(V)與合適試劑接觸且使用促進(jìn)吡唑形成的合適條件進(jìn)行?？赡苄枰谶@些條件下進(jìn)行反應(yīng)以使區(qū)域異構(gòu)吡唑的出現(xiàn)率最小?？捎糜诖颂囟ǚ磻?yīng)的試劑的一適用實(shí)例為N，N'-二曱基甲酰胺二曱基乙縮醛，隨后以甲肼處理。其它這些適用條件為此項(xiàng)技術(shù)中已知且可見于(例如)'HandbookofHeterocyclicChemistry',A.R.Katritzky及A.F.Pozharskii，第2版,(Pergamon，2000)及其中引用的參考文獻(xiàn)中。式(Ib)化合物可根據(jù)以下方法制備該過程的第一步可在與上文針對(Ia)的第二步所述的那些條件類似的條件下進(jìn)行。舉例而言，可使化合物(IV)與N，N'-二曱基甲酰胺二甲基乙縮醛接觸，隨后以甲肼處理。合成化合物(II)的兩種替代合適途徑揭示于本發(fā)明申請案的實(shí)例中。相信第一步經(jīng)式(III)中間體烯胺的形成來進(jìn)行中間體(III)的形成可(例如)經(jīng)HPLC跟蹤。此反應(yīng)的第二步是在合適催化劑存在下進(jìn)行。用于此偶合反應(yīng)的合適催化劑的實(shí)例為鈀催化劑。可用于此反應(yīng)的合適催化劑的特定實(shí)例包括四三苯膦鈀、三(二亞千基丙酮)-二鈀(O)、乙酸鈀或二氯-(l，2-雙-二苯膦基-乙烷)-把(II)。此反應(yīng)的第二步也是在合適溶劑存在下進(jìn)行?？捎糜谶M(jìn)行此反應(yīng)的合適溶劑的實(shí)例包括異丙醇、甲醇或二喁烷。對于按比例放大方案而言，可使用2-甲基四氫呋喃。此反應(yīng)中也可使用多種合適堿?？捎糜诖朔磻?yīng)中的合適堿的實(shí)例包括叔丁醇鉀、碳酸銫或磷酸鉀。對于按比例放大方案而言，可使用甲醇鈉。也可添加其它合適試劑以促進(jìn)反應(yīng)?？商砑右源龠M(jìn)反應(yīng)的其它合適試劑的實(shí)例包括氟化銫、水、氯化四乙銨或氟化四丁銨。也可將其它合適配體添加至反應(yīng)中。可添加至反應(yīng)中的其它合適配體的實(shí)例包括(例如)雙(2-二苯膦基苯基)醚、1，l'-雙(二苯-膦基)二茂鐵或9，9-二甲基-4，5-雙(二苯膦基)二苯并吡喃?？稍诙喾N合適溫度下進(jìn)行此反應(yīng)。通常，反應(yīng)可在約24。C至約110。C的溫度下，優(yōu)選在溶劑回流溫度下進(jìn)行。產(chǎn)物(Ib)自粗反應(yīng)產(chǎn)物的純化可如本發(fā)明申請案的實(shí)例中所述進(jìn)行。在本發(fā)明申請案的實(shí)例中描述得到化合物(Ib)的第二步驟的按比例放大方案。(III)熟習(xí)此項(xiàng)技術(shù)者將了解在式(Ia)或(Ib)化合物合成中的任何階段，保護(hù)分子中之一或多個(gè)敏感基團(tuán)以防止非所要的副反應(yīng)為必要或合意的。式(Ia)或(Ib)化合物的制備中所用的保護(hù)基可以習(xí)知方式使用。例如，參見描述于'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis'，TheodoraWGreen及PeterGMWuts，第3版，(JohnWileyandSons,1999)，尤其第2章，第17-245頁("ProtectionfortheHydroxylGroup")中的那些方式。如前頁中所說明，本發(fā)明式(la)或(lb)化合物的合成中所用的起始物質(zhì)為市售的或可如本申請案的實(shí)例中所述制備。如本文針對式(Ia)或(Ib)化合物所定義的新穎中間體、其所有藥學(xué)上可接受的鹽及復(fù)合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽的如本文所定義的所有溶劑合物及復(fù)合物也在本發(fā)明范疇內(nèi)。實(shí)例及制備在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，提供制備式(Ia)或(Ib)化合物的方法，及與這些方法有關(guān)的說明，其包含如下步驟實(shí)例1:4-(3-{[4-(1-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺步驟1:4-(3-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺的制備在室溫下，將由EP108114所述的過程制備的4-(3-溴苯基)四氫-2^吡喃-4-曱腈(1.05kg，3.95mol)在98%H2S04(3.00L)中攪拌40小時(shí)。接著將混合物倒至冰上，且將極精細(xì)的懸浮液過濾且以H20徹底洗滌直至洗液pH值為中性。將白色固體以己烷洗滌且接著在35-40X:下真空干燥產(chǎn)生1119g(99.8°/。產(chǎn)率)純度為99.9°/。的產(chǎn)物。LC/MS:經(jīng)10分鐘5%-畫CH3CN:H20-0.01%TFA梯度:4.68min。(M+H)+。4NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm7.50-7.49(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.36-7.30(m,1H)，7.27(d，J=7.92Hz，1H)7.06(s,1H)，5.00(brs，1H)3.71(dt，J=ll.7,3.7Hz，2H)，3.42(t，J-10.7Hz，2H)，2.38(d，J=13.6Hz，2H)，1.75(td，J=12.2，4.3Hz，2H)。步驟2:4-(3-(三異丙基甲硅烷基硫基)苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺的制備替代方法1將步驟1中制備的4-(3-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺(300g，1.06mol)、叔丁醇鈉(122g，1.27mol)、Pd(OAc)2(4.74g，0.0211mol)及DIPPF(1，l-雙(二異丙基膦基)二茂鐵)(10.6g，0.0253mol)置于燒瓶中，該燒瓶經(jīng)N2排空且填充3次。添加無水二喁烷(2.3L)且將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向混合物中添加三異丙基硅烷硫醇(221g，1.16mol)且將所得混合物加熱至回流。在1小時(shí)后停止回流，且使混合物冷卻至室溫。接著，將混合物倒至乙酸乙酯(7L)中，接著將其以H20(2x4L)及鹽水(2L)洗滌。將經(jīng)合并的水洗液以乙酸乙酯(3L)反萃取，接著將其以H20(2x2L)及鹽水(lL)洗滌。將經(jīng)合并的有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥、過濾且濃縮至千燥。向固體中添加乙酸乙酯(0.5L)且將混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上攪拌產(chǎn)生精細(xì)懸浮液。接著添加己烷(1.5L)且使懸浮液靜置1小時(shí)。將固體過濾，以l:l乙酸乙酯-己烷(lL)洗滌且接著以己烷洗滌。將所得褐色固體真空干燥產(chǎn)生334g(80%產(chǎn)率)純度為99%的產(chǎn)物。自濾液獲得第二批料，將其如先前洗滌且干燥產(chǎn)生另外15g產(chǎn)物，總產(chǎn)率為84%。LC/MS:經(jīng)10分鐘5%-100%CH3CN:H2O-0.01。/。TFA梯度:9.35min。394.1(M+H)+。力NMR(400MHz，CDC13)5ppm7.52-7.51(m，1H)7.42-7.39(m，1H)，7.22-7.21(邁，2H)，5.35(brs，1H)，5.13(brs，1H)3.78-3.75(m，4H)2.36-2.32(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.27-1.16(m,3H)，1.05(d，J-7.25Hz，18H)。步驟2:4-(3-(三異丙基甲硅烷基硫基)苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺的制備替代方法2將3頸燒瓶(頂置式攪拌器，氮?dú)馊肟冢鹉z蓋)以氮?dú)獯祾?。添加步驟1中所制備的4-(3-溴苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺(IOg，0.03519inol)。添加叔丁醇鈉(4.lg，0.04223mol)。添加無水甲苯。甲苯應(yīng)盡可能無水，由KF測定〈0.01%水即足夠。開始攪拌。將反應(yīng)混合物以4個(gè)真空/氮?dú)獯祾哐h(huán)來吹掃，各循環(huán)保持60托真空歷時(shí)30秒。添加硫醇(9.1g,0.04223mol)，確保不將氧氣引入容器中。加熱至75C。添加PdCl2(二苯-膦基二茂鐵)(0.258g,0.00035mol)。繼續(xù)加熱至回流(反應(yīng)溫度約為107匸)，歷時(shí)最少1小時(shí)?；旌衔飸?yīng)在30分鐘內(nèi)達(dá)到回流。使反應(yīng)混合物冷卻至25C。添加乙酸乙酯(300mL，30mL/g)且將所得懸浮液攪拌30分鐘。將懸浮液經(jīng)硅藻土(30g)過濾。將硅藻土以乙酸乙酯沖洗以達(dá)到?jīng)_洗目的(100mL，待沖洗的產(chǎn)物)，將濾液組合。在70托下在30t:下，使濾液經(jīng)真空蒸餾濃縮，直至移除80%濾液量。經(jīng)5分鐘向漿液中添加己烷(200mL,每克待結(jié)晶的產(chǎn)物20毫升)以達(dá)到結(jié)晶目的。攪拌且使混合物冷卻至5C。將混合物在5C下保持最少1小時(shí)。通過過濾分離產(chǎn)物。將濾餅以己烷(100mL,待沖洗的產(chǎn)物)沖洗。將濾餅在過濾器上干燥至LOD不超過5%。在45-50iC下在真空下將固體千燥至L0D不超過1.5。/。。產(chǎn)生12g(85°/。產(chǎn)率)。上文所示的任何mL/g量是指溴基甲酰胺的克數(shù)。步驟3:5-(4-溴苯基)-l-甲基-lH-吡唑的制備替代方法1將4-溴苯乙酮(10.60g，53.25mmol)及N，N'-二甲基曱酰胺二甲基乙縮醛(2.5當(dāng)量)的N，N'-二甲基甲酰胺(15mL)溶液在125C下加熱3小時(shí)。將暗紅色溶液冷卻至室溫。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)移除揮發(fā)物產(chǎn)生紅色粘稠油狀物。向此物質(zhì)中添加無水N，N'-二甲基甲酰胺(15mL)及甲肼a.6g,160mmo1，3當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，且接著在75C下加熱4小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)移除揮發(fā)物且將粗殘余物溶于少量二氯甲烷中。將此紅色溶液施加至硅膠濾筒上。將濾筒分別以乙酸乙酯與己烷的20:80混合物洗脫。將適當(dāng)級分合并且濃縮產(chǎn)生12.5g白色固體。^NMR(400MHz,氯仿-力5ppm3.87-3.95(m，/-2.22Hz，3H)6.29-6.36(m，1H)7.31(dd，/-8.36Hz，2H)7，52-7.56(m，1H)7.62(dd，/=2.05Hz，2H)。步驟3:5-(4-溴苯基)-l-曱基-lH-吡唑的制備替代方法2將4-溴苯乙酮(20.0g;0.10mol)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(28.5mL;0.20mol)在DMF(12mL)中一起混合且加熱至110°C歷時(shí)4小時(shí)。將反應(yīng)期間產(chǎn)生的曱醇與水蒸餾(6.2mL)。使混合物冷卻至251C。添加甲基叔丁基醚(IOOmL)及甲肼(21.2mL;0.40mol)且將混合物攪拌隔夜。將反應(yīng)混合物以1M氯化銨水溶液(3x40mL)及水(40mL)洗滌。將有機(jī)相通過共沸蒸餾使用迪恩-斯達(dá)克裝置(Dean-Starkapparatus)干燥。作為蒸餾的替代，4吏溶液經(jīng)無水硫酸鎂濾筒干燥。使溶液經(jīng)硅膠濾筒(60g)過濾。以甲基叔丁基醚自濾筒沖洗產(chǎn)物。將含有產(chǎn)物的級分合并且通過蒸餾濃縮至約70mL。添加庚烷(120mL)且繼續(xù)蒸餾直至釜溫度達(dá)到98.4X:。收集約100mL餾出物。使混合物冷卻至40°C。將混合物接晶種且將溫度保持在40。C下歷時(shí)30分鐘，同時(shí)開始結(jié)晶。將混合物經(jīng)90分鐘緩慢冷卻至0匸。將混合物保持在Q1C下，歷時(shí)30分鐘。將混合物過濾且將固體以冷卻(0"C)庚烷洗滌(3x)。將固體在過濾器上干燥。獲得乳白色結(jié)晶固體(16.3g;68%產(chǎn)率)。標(biāo)題化合物的NMR數(shù)據(jù)如替代方法1所示。步驟4:4-(3-{[4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺的制備在氮?dú)夥障?，?-(4-溴苯基)-1-曱基-lH-吡唑(O.50g，2.10mmol)、4-{3-[(三異丙基甲硅烷基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺(O.83g，2.lOmmol)、四(三苯膦基)鈀(0)(243mg，O.IO當(dāng)量)、雙[(2-二苯-膦基)]苯基醚(113mg，0.10當(dāng)量)及1.0M于THF中的叔丁醇鉀(6.3mmol，3當(dāng)量)于含有5%水的iPrOH(15mL)中的混合物在90X:下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且添加7mL1NHC1。通過添加水(30mL)使產(chǎn)物沉淀。將沉淀物通過吸濾收集且以水(2x20mL)及冷乙醚(4x20mL)洗滌。將黃褐色固體溶解于少量含有1%甲醇的二氯甲烷中且施加至140g硅膠濾筒。將濾筒以丙酮己烷梯度洗脫。將適當(dāng)級分濃縮且以曱醇濕磨產(chǎn)生呈白色固體狀的產(chǎn)物(710mg)。NMR(400MHz，DMSO-《)5ppni1.75-1.84(m，3H)2.40(d，/=13.54Hz，3H)3.43-3.51(m，1H)3.72(d，/=11.34Hz，3H)3.84(s，3H)6.40(d，/=1.46Hz，1H)7.02(s，1H)7.22-7.30(m，2H)7.34(d，/=8.05Hz，1H)7.38-7.43(m，2H)7.45-7.52(m，3H)。HRMS計(jì)算值M+H:394.1589，實(shí)驗(yàn)值394.1630。步驟4:4-(3-{[4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺的制備-按比例放大替代方法將4-{3-[(三異丙基甲硅烷基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺(200g，0.51mol)、5-(4-溴苯基)-l-甲基-lH-吡唑(126g，0.53mol)及2-甲基四氫呋喃(2，000mL,每克tips甲酰胺10毫升)置于反應(yīng)器中且以氮?dú)鈬娚渫瑫r(shí)加熱至60X:。將甲醇鈉(244.OmL，1.07mol，以甲醇鈉于曱醇中的25重量％溶液形式添加)添加至反應(yīng)器中且再繼續(xù)噴射30分鐘。將PdClJ)PPF(3.7g，0.005mol)添加至反應(yīng)器中且將混合物加熱至70'C。一旦tips曱酰胺的量小于起始量的1%,即將混合物冷卻至0匸。將混合物保持在0匸下，歷時(shí)1小時(shí)。將混合物過濾且將固體以2-甲基四氫呋喃(3x2.5mL/g)洗滌。使固體在過濾器上干燥。使固體返回干凈反應(yīng)器中且在201C下以水(2，000mL，10mL/g)濕磨2小時(shí)。將混合物過濾且將固體以水(2，000mL，2x5mL/g)洗滌。使固體在過濾器上干燥。使固體返回含有Si-硫醇(90.Og，0.5g/g)及THF(約12.8L,70mL/g)的干凈反應(yīng)器中。將混合物加熱至60-65匸且保持2小時(shí)。使混合物冷卻至25T且過濾。將Si-石危醇以THF(約0.9L，5mL/g)洗滌。將溶液蒸餾至10mL/g的濃度。將混合物冷卻至25X:且添加己烷(422.5mL,5mL/g)。將混合物過濾且將固體以己烷(422.5niL，5mL/g)洗滌。在70X:下，將固體在真空烘箱中干燥。對于2-甲基四氫呋喃及水而言，mL/g是指tips甲酰胺的克數(shù)。對于Si-硫醇、四氫呋喃及己烷而言，mL/g是指標(biāo)題化合物的克數(shù)。步驟5:4-(3-{[4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基]苯基)四氬-2H-吡喃-4-曱酰胺的純化使自步驟4，按比例放大方案獲得的粗標(biāo)題化合物(181.0g，1.0當(dāng)量)返回至含有Si-硫醇(每克標(biāo)題化合物0.5克)及THF(每克標(biāo)題化合物75亳升)的干凈反應(yīng)器中。將混合物加熱至60-65。C且保持隔夜。使混合物冷卻至25。C且過濾。將Si-疏醇以THF(每克標(biāo)題化合物5毫升)洗滌。將溶液蒸餾至lOmL/g的濃度。在蒸餾期間，產(chǎn)物可在反應(yīng)器壁上結(jié)塊。使混合物冷卻至25X:。添加己烷(每克標(biāo)題化合物5毫升)且將混合物保持30分鐘。過濾混合物且使固體在過濾器上干燥。將反應(yīng)器以甲醇沖洗以移除殘佘THF。使固體返回至含有曱醇(每克標(biāo)題化合物20毫升)的反應(yīng)器中。將混合物加熱至回流且保持隔夜。將混合物冷卻至2ox:且保持2小時(shí)。將混合物過濾。在70x:下，將固體在真空烘箱中干燥。獲得162g純標(biāo)題化合物(85W產(chǎn)率)。標(biāo)題化合物的NMR數(shù)據(jù)如步驟4所示。上文所示的任何mL/g量是指粗標(biāo)題化合物的克數(shù)。實(shí)例24-(3-([3-氟-4-(l-曱基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺步驟1:4-{3-[(4-乙?；?3-氟苯基)疏基]苯基)四氬-2H-吡喃-4-曱酰胺的制備將2，4-二氟苯乙酮(O.40g，2.54mmo1)、4-{3-[(三異丙基甲硅烷基)硫基]苯基卜四-氫-2H-吡喃-4-甲酰胺(1.0g,2.54mmol)、氟化四丁基銨(O.66g,2.54mmol)及叔丁醇鉀(THF中1.0M，2.54ml，2.54nunol)添加至無水甲苯(10ml)中。將混合物溫至90C且攪拌4小時(shí)。冷卻至室溫后，將乙酸乙酯(IOOml)連同1.0NHC1(6ml)—起添加。接著，將混合物攪拌30分鐘，且通過吸濾收集米色沉淀物。將粗產(chǎn)物在硅膠上以二氯甲烷與丙酮的70:30混合物洗脫而進(jìn)一步純化。將適當(dāng)級分濃縮為淺褐色固體(O.61g,64°/。)。步驟2:4-(3-U3-氟-4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氬-2H-吡喃-4-甲酰胺的制備將4-{3-[(4-乙酰基-3-氟苯基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺(650mg，1.74mmol)添加至無水N，N'-二甲基甲酰胺(5ml)中。接著添加N，N'-二甲基曱酰胺二甲基乙縮醛(l.03g,8，7mmol，5.0當(dāng)量)且將溶液在100。C下加熱4小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)物且將紅色殘余物溶解于無水N，N'-二曱基甲酰胺(5ml)中。將此溶液冷卻至0"C且添加甲肼(2ml)。將溶液在OX:下攪拌1小時(shí)且接著在室溫下攪拌10小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)移除揮發(fā)物。將粘稠油狀殘余物溶解于少量二氯甲烷中且施加至硅膠濾筒上。使用自7:3比率的二氯甲烷與丙酮至2:8比率的二氯甲烷與丙酮的梯度洗脫濾筒。將適當(dāng)級分濃縮且以46%)。!H賺(400MHz，DMS0-《)5ppm1.77-1.86(m，2H)2.4(s，2H)3.48(s，1H)3.61(s，1H)3.69-3.76(m，5H)6.37(s，1H)7.04(s，1H)7.10(d，/=8.42Hz,1H)7.14(d，/-10.98Hz，1H)7.26(s，1H)7.40(d，>3,29Hz，1H)7.42-7.50(m，4H)7.53(s，1H)。隱S計(jì)算值M+H:412,1495,實(shí)驗(yàn)值412.1555。實(shí)例3熒光強(qiáng)度5-L0酶測定已觀測到參考文獻(xiàn)中所包括的早期化合物(諸如，4-(3-{[4-(1-曱基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-曱酰胺(在與下文所揭示的測試條件相同的測試條件下，IC5Q=867nM))以類似效力抑制重組人類5-L0酶。酶測定基于花生四烯酸依賴性反應(yīng)中非焚光化合物2、7'-二氯二氫熒光素二乙酸酯(H2DCFDA)經(jīng)5-L0氧化至熒光2'，7'二氯熒光素。底物H2DCFDA的乙酸酯基的酯裂解必須在氧化前發(fā)生。這是通過使用重組人類5-l0的粗溶胞物制劑來達(dá)到。酶測定液(40L)含有50mMTris(pH7.5)、2mMCaCl2、2mMEDTA、3jiM花生四烯酸(Nu-ChekPrep;#S-1133)、10|iMATP、10|iMH2DCFDA(Invitrogen;#D399)、抑制劑(不同濃度)及重組人類5-L0酶(每孔1.25juL粗溶胞物)。將抑制劑(溶解于DMSO中)以1inL涂于384孔測定盤(Corning#3654)中，隨后添加20jjL含有5-l0酶及h2dcfda的溶液。將酶及H2DCFDA預(yù)培育5分鐘以允許染料在添加至測定盤之前乙酸酯基裂解。抑制劑及酶/染料混合物預(yù)培育10分鐘后，通過添加含有花生四烯酸及ATP的底物溶液來開始測定。使酶促反應(yīng)在室溫下進(jìn)行20分鐘且通過添加40juL乙腈來終止。在盤讀取器中使用對于熒光素的標(biāo)準(zhǔn)波長讀取測定盤。使用4-參數(shù)擬合使用7倍抑制劑濃度(一式兩份)及3倍連續(xù)稀釋物計(jì)算抑制劑的IC5。。各盤的對照不包括抑制劑(0°/。作用)且包括25juM4-(3-(4-(2-甲基-lH-咪唑-l-基)苯硫基)苯基)-四氫-2H-吡喃-4-曱酰胺(100。/。作用)。所測試的最高抑制劑濃度通常為25yM。測定中最終DMSO濃度為2.5%。'化合物IC5。(Ia)204nM(Ib)229nM實(shí)例4嘔吐評估已觀測到早期化合物以對于諸如津喘或發(fā)炎病癥的疾病治療性抑制5-脂肪氧合酶所預(yù)期的曝露類似的曝露口服投與后使人類產(chǎn)生惡心及嘔吐。這些化合物投與后，這些胃腸癥狀的出現(xiàn)限制其臨床效用。進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以區(qū)分口服化合物的溶解及吸收期間局部胃腸催吐刺激與經(jīng)血流的全身性膝露期間所產(chǎn)生的催吐刺激。先前，發(fā)現(xiàn)化合物經(jīng)全身性曝露、而不是局部集中于胃腸道內(nèi)的溶解及吸收部位產(chǎn)生了惡心及嘔吐。這表明改變化合物釋放位置或減緩化合物溶解的配制物改變將不能有效減少胃腸副反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)是在將4-(3-{[4-(l-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺通過使用負(fù)載劑量IV輸注，隨后緩慢輸注以經(jīng)持續(xù)30分鐘至1小時(shí)的時(shí)間達(dá)到峰值血液含量而投予8-12kg有目的雜交的米格魯犬(purpose-bredbeagledog)之后觀測到。更特定言之，將化合物于磷酸鹽緩沖生理食鹽水中稀釋至一定濃度，使用輸注泵經(jīng)靜脈導(dǎo)管投與10ml/kg總量，其中總劑量的約90%在前5分鐘內(nèi)遞送，且剩余劑量經(jīng)隨后25分鐘投與。產(chǎn)生接近于口服遞送所見的全身性藥物動力學(xué)性質(zhì)的曝露的類似遞送方法預(yù)期會產(chǎn)生類似結(jié)果。并不預(yù)期較迅速的給藥方法及所得高血漿濃度會將適用化合物與非適用化合物區(qū)分開。舉例而言，IV推注式給藥可產(chǎn)生比化合物在胃腸道吸收后所達(dá)到的更高的峰值血漿濃度及全身性胃腸反應(yīng)，將具有可接受的峰值血漿濃度及治療功效。在化合物投與期間及之后，觀測犬的任何不期望的臨床作用，大多數(shù)顯著的為嘔吐或其它胃腸不適病征。在前6小時(shí)內(nèi)獲得周期性血錄5-脂肪氧合酶的全身性抑制以及化合物的爆露水準(zhǔn)。先前化合物引起嘔吐而在胃腸道無任何局部溶解或吸收提供給不具類似非所要作用且在諸如哮喘的炎性疾病治療中將具有增加效用的新穎化合物進(jìn)行鑒定的機(jī)會。在一研究中，將4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑-l-基)苯硫基)苯基)-四氬-2H-吡喃-4-甲酰胺以10mg/kg、30mg/kg及60mg/kg靜脈內(nèi)投與以及以30mg/kg通過口服途徑投與。對于所有犬均觀測到嘔吐，嚴(yán)重性的頻率隨劑量增加。相對比而言，在另一研究中，將4-(3-{[4-(l-曱基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-曱酰胺以5mg/kgIV劑量投與，產(chǎn)生100%抑制5-L0酶而未觀測到嘔吐的曝露。通過口服途徑以10mg/kg及100mg/kg的劑量進(jìn)一步投與4-(3-{[4-(1-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氬-2H-吡喃-4-甲酰胺僅致使以100mg/kg投與的一條犬產(chǎn)生嘔吐。在另一實(shí)驗(yàn)中，將4-(3-U4-(l-曱基-lH-吡唑-5-基)苯基]疏基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-曱酰胺以100mg/kg、300mg/kg及600mg/kg的劑量口服投與，僅觀測到以100mg/kg劑量投與的兩條犬及以300mg/kg的劑量投與的一條犬產(chǎn)生嘔吐。在600mg/kg的狀況下未觀測到嘔吐。這些來自犬的數(shù)據(jù)表明人類體內(nèi)可達(dá)到如通過5-脂肪氧合酶抑制所測量的4-(3-{[4-(1-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-曱酰胺的有效水平，而無顯著嘔吐發(fā)生。這改良的副作用概況表示優(yōu)于4-(3-(4-(2-曱基-lH-咪唑-l-基)苯硫基)苯基)-四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺的進(jìn)步，該化合物在臨床試驗(yàn)中引起30%人類受試者惡心或嘔吐。應(yīng)了解，犬由4-(3-{[4-(1-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-曱酰胺引起的嘔吐的顯著減少將說明人類惡心或嘔吐的減少或消除。實(shí)例5從人全血產(chǎn)生類花生酸已觀測到參考文獻(xiàn)中所包括的先前化合物(諸如4-(3_{[4-(1-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺(在與下文所揭示的測試條件相同的測試條件下，IC5。-261nM))以類似效能抑制人全血中離子載體所引發(fā)的LTB4產(chǎn)生。根據(jù)此領(lǐng)域中所建立的觀點(diǎn)，此資料表明化合物抑制人全血中目標(biāo)(5-LO)的能力。自健康或哞喘人供體采集人全血置于10ml肝素化試管(Vacutainertubes;BectonDickenson,FranklinLakes,NJ)中。將所采集的血液匯集且使用Multi-Drop384-孑L分配器(Titertek，Huntsville，Alabama)將80ji1分配至384孔聚丙烯盤的各孔中。將不同濃度的化合物溶解于DMSO中，接著使用PlateMatePlus自動移液臺(MatrixTechnologies,Hudson,NH)以2微升/孔添加至血液中。將化合物在室溫下與血液一起預(yù)培育10分鐘，隨后以溶解于60%乙醇中的40jal鈣離子載體(A23187,SigmaChemicalCo,St.Louis,M0，目錄號C-7522)及30ju1花生四烯酸(S-1133，NU-ChekPREP,Inc.,Elysian，MN，目錄號S-1133)刺激。在37。C下于淺水浴中培育15分鐘后，將血液在4C下以800g離心分離10分鐘，收集上清液，且根據(jù)制造商說明(CaymanChemicalCompany,AnnArbor,MI)通過ELISA測量白三烯及前列腺素含量。該測定是以2.5%DMSO的最終濃度進(jìn)行。此測定的結(jié)果展示如下HWB/LTB"離子載體引發(fā)的來自人全血的LTB4<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>實(shí)例6大鼠氣嚢中角叉菜膠引發(fā)的類花生酸產(chǎn)生已觀測到參考文獻(xiàn)中所包括的先前化合物(諸如4-(3-{[4-(1-甲基-lH-吡唑-5-基)苯基]硫基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-曱酰胺(在與下文所揭示的測試條件相同的測試條件下，3mpk-對照的20%))以類似效能抑制大鼠氣嚢中角叉菜膠所引發(fā)的類花生酸產(chǎn)生。根據(jù)此領(lǐng)域中所建立的觀點(diǎn)，此資料表明化合物活體內(nèi)抑制目標(biāo)(5-L0)的能力。對于結(jié)果的正確解釋而言，應(yīng)注意占對照的百分比愈低，測試化合物活性愈高。研究中使用雄性劉易斯大鼠(Lewisrat)(175-200g)(CharlesRiverLaboratories,Wilmington,MA)。通過將20ml無菌空氣皮下注射至背部的肩胛內(nèi)區(qū)域從而產(chǎn)生氣嚢。使嚢發(fā)育1天。在給藥前，對動物(每組6只)禁食，自由取用水，歷時(shí)16-24小時(shí)。在將溶解于生理食鹽水中的2ml1。/。角叉茱膠懸浮液(FMCBioPolymer，Philadelphia,PA，目錄號GP209-NF)注射至嚢前1小時(shí)，通過管飼法投與藥物或媒劑。在角叉菜膠注射后3小時(shí)，將lml于生理食鹽水中的50pg/ml4丐離子載體(A23187,SigmaChemicalCo，St.Louis,M，目錄號C-7522)注射至囊中且10分鐘后通過灌洗收集囊液。在4X:下將嚢液以3500rpm離心分離IO分鐘，且收集上清液以供分析。根據(jù)制造商說明通過ELISA測定白三烯含量(CaymanChemicalCompany,AnnArbor,MI)。<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>應(yīng)了解，本文提供的實(shí)例僅為說明性的且不應(yīng)理解為限制意義。權(quán)利要求1.一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物，其中R1為F或H。2.如權(quán)利要求1的化合物，其具有式(la):或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。3.如權(quán)利要求l的化合物，其具有式(Ib):或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物，其用作藥物。5.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物，其用于治療與5-L0受體有關(guān)的疾病、病癥及病況。6.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物，其用于治療選自下述的疾病、病癥及病況'任何類型、病因或病理的哞喘，尤其為選自下述中的一員的哞喘異位性哮喘、非異位性哮喘、過敏性哮喘、異位性支氣管IgE介導(dǎo)的譯喘、支氣管譯喘、特發(fā)性氣喘、真氣喘、由病理生理性障礙引起的內(nèi)源性哞喘、由環(huán)境因素引起的外源性哮喘、病因未知或不明顯的特發(fā)性氣喘、非異位性津喘、支氣管炎性哮喘、氣胂性氣喘、運(yùn)動誘發(fā)性哞喘、過敏原誘發(fā)性津喘、冷空氣誘發(fā)性津喘、職業(yè)性津喘、由細(xì)菌、真菌、原生動物或病毒感染引起的感染性氣喘、非過敏性哞喘、初期哮喘、喘鳴嬰兒綜合征及細(xì)支氣管炎；'慢性或急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、小氣管阻塞及肺氣腫；，任何類型、病因或病理的阻塞性或炎性氣道疾病，尤其為選自下述中的一員的阻塞性或炎性氣道疾病慢性嗜酸粒細(xì)胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括與COPD相關(guān)或無關(guān)的慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的COPD、特征為不可逆進(jìn)行性氣管阻塞的C0PD、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、其它藥物療法所繼發(fā)的氣管過度反應(yīng)的加劇及與肺性高血壓相關(guān)的氣道疾??；，任何類型、病因或病理的支氣管炎，尤其為選自下述中的一員的支氣管炎急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、干性支氣管炎、感染性哮喘性支氣管炎、增生性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎及肺泡性支氣管炎；急性肺損傷；，任何類型、病因或病理的支氣管擴(kuò)張，尤其為選自下述中的一員的支氣管擴(kuò)張柱狀支氣管擴(kuò)張、嚢狀支氣管擴(kuò)張、梭形支氣管擴(kuò)張、毛細(xì)支氣管擴(kuò)張、嚢性支氣管擴(kuò)張、干性支氣管擴(kuò)張及濾泡性支氣管擴(kuò)張。7.在需要這種治療的受試者中治療5-L0介導(dǎo)的疾病、病癥或病況的方法，該方法包括給予所述受試者如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物。8.如權(quán)利要求7的方法，其中所述5-L0介導(dǎo)的疾病、病癥或病況是選自權(quán)利要求6中所描述的那些疾病、病癥或病況。9.一種如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑合物的用途，其是用于制造適用于治療5-L0介導(dǎo)的疾病、病癥或病況的藥物。10.如權(quán)利要求9的用途，其中該5-L0介導(dǎo)的疾病、病癥或病況是選自如權(quán)利要求6所述的疾病、病癥或病況。11.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物，及藥學(xué)上可接受的賦形劑。12.—種如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物與一種多種選自下述的治療劑的組合(a)5-脂肪氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗劑；(b)白三烯拮抗劑(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE^的拮抗劑；(c)組織胺受體拮抗劑，包括H1及H3拮抗劑；(d)用于減充血用途的ot「及a廣腎上腺素受體激動劑血管收縮劑擬交感神經(jīng)劑；(e)毒覃堿M3受體拮抗劑或抗膽堿劑；(f)PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑，諸如茶堿；(g)色甘酸鈉；(h)C0X抑制劑，非選擇性與選擇性C0X-l或C0X-2抑制劑(諸如，NSAID);(i)糖皮質(zhì)類激素或DAGR(類皮質(zhì)激素受體的離散激動劑)；(j)對內(nèi)源性炎性實(shí)體有效的單克隆抗體；(k)P2激動劑，包括長效P2激動劑；(1)整聯(lián)蛋白拮抗劑；(m)粘著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(n)激肽-B廣受體拮抗劑及激肽-B廣受體拮抗劑；(o)免疫抑制劑，包括IgE路徑抑制劑，及環(huán)孢素；(P)基質(zhì)金屬蛋白酶(匪P)的抑制劑，例如MMP9及MMP12;(q)速激肽NId、NK2及NK3受體拮抗劑；(r)蛋白酶抑制劑，例如彈性蛋白酶；(s)腺苷A2a受體激動劑及A2b拮抗劑；(t)尿激酶抑制劑；(u)作用于多巴胺受體的化合物，例如D2激動劑；(v)NFKB路徑的調(diào)節(jié)劑，例如IKK抑制劑；(w)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的調(diào)節(jié)劑，諸如syk激酶、JAK激酶抑制劑、p38激酶、EGF-R或MK-2;(x)可分類為粘液溶解劑或止咳劑及粘液促動藥的藥劑；(y)抗生素；(z)抗病毒劑；(aa)疫苗；(bb)炎癥趨化因子；(cc)上皮鈉通道(ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道(ENaC)抑制劑；(dd)P2Y2激動劑及其它核苷酸受體激動劑；(ee)血栓素抑制劑；(ff)煙酸(Niacin);(gg)PGD2合成及PGD2受體的抑制劑(DPI及DP2/CRTH2);(hh)粘著因子，包括VLAM、ICAM及ELAM;(ii)他汀類藥物或用于高膽固醇血癥的其它治療劑；膽固醇及脂質(zhì)吸收抑制劑(例如，煙堿酸、煙酸、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體)。13.—種制造如權(quán)利要求2的化合物的方法，該方法包含使式(V)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>與N，N'-二曱基甲酰胺二甲基乙縮醛接觸，隨后以甲肼處理的步14.一種制造如權(quán)利要求3的化合物的方法，該方法包含使式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>與式(vnn匕合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>在合適催化劑存在下接觸的步驟,15.—種式(V)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物，其中R₁為F或H，且涉及制備這些化合物的方法、制備這些化合物中所用的中間體、含有這些化合物的組合物及這些化合物的用途。本發(fā)明化合物適用于眾多疾病、病癥及病況，尤其適用于過敏性及呼吸道疾病、病癥及病況。文檔編號C07D405/12GK101541790SQ200780043201公開日2009年9月23日申請日期2007年11月14日優(yōu)先權(quán)日2006年11月27日發(fā)明者J·L·馬斯菲若,M·J·格拉尼托,T·M·梅德斯申請人:輝瑞產(chǎn)品公司