專利名稱：酮基甲硫氨酸縮酮及其衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酮基甲硫氨酸縮酮(ketomethionine ketal)和半縮酮以及它們 的衍生物，還涉及它們的制備方法，以及它們用作飼料添加劑的用途，特 別是用于反芻動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)的用途。
背景技術(shù)：
作為飼料添加劑，氨基酸例如甲硫氨酸、賴氨酸或蘇氨酸是動(dòng)物營(yíng)養(yǎng) 的重要成分。它們使動(dòng)物可以更快地生長(zhǎng)，還可以使詞料的利用更加有效。 這通常意味著重要的經(jīng)濟(jì)利益。飼料添加劑的市場(chǎng)具有重要的工業(yè)和經(jīng)濟(jì) 價(jià)值。此外，由于一些國(guó)家，尤其是例如中國(guó)和印度的不斷發(fā)展的重要性， 飼料添加劑是增長(zhǎng)很快的市場(chǎng)。
其中，WO 2004008874公開了甲硫氨酸對(duì)于許多動(dòng)物種類，包括反芻 動(dòng)物，是第一限制性氨基酸。例如，對(duì)于奶牛，就牛奶的數(shù)量和質(zhì)量而言， 有效的牛奶生產(chǎn)極大地依賴于甲硫氨酸的充足供應(yīng)。在這種情況下，瘤胃 中形成的微生物蛋白質(zhì)或者來自詞料但沒有在瘤胃中經(jīng)過降解的蛋白質(zhì)不 能完全滿足高產(chǎn)奶能力的奶牛對(duì)甲硫氨酸的要求(Gmulet等，J.爿"/ma/
Sc/e"c^ (2004)， 269)。因此，向飼料中補(bǔ)充甲硫氨酸，以增加產(chǎn)奶的 經(jīng)濟(jì)效率以及牛奶的質(zhì)量是有利的。
對(duì)于單胃動(dòng)物，例如家禽和豬，通常，采用甲硫氨酸和甲硫氨酸羥基 類似物(MHA)，也稱作羥甲基硫代丁酸(HMB)作為飼料添加劑。這增大了 體內(nèi)可以用來促進(jìn)動(dòng)物的生長(zhǎng)的L-甲硫氨酸的有效量。
相反地，向飼料中補(bǔ)充甲硫氨酸對(duì)于反芻動(dòng)物是無效的，這是因?yàn)槎?數(shù)甲硫氨酸在反芻動(dòng)物的瘤胃中被微生物降解了。從而，由于這種降解， 補(bǔ)充的甲硫氨酸僅僅有一些部分經(jīng)過動(dòng)物的小腸，在小腸中通常將甲硫氨 酸吸收到血液中。
WO 99/04647描述了將MHA用于反芻動(dòng)物。其中，公開了在瘤胃中僅僅一部分MHA發(fā)生分解，因此，在小腸屮吸收之后，至少20-40%的補(bǔ)充 的MHA可以進(jìn)入代謝。相反地，在其它許多出版物中，對(duì)于MHA在反芻 動(dòng)物中的作用模式有不同描述。例如，WO 200028835描述了僅當(dāng)以60-120g/ 天/動(dòng)物的非常大的量供給MHA時(shí)，MHA可以成功地穿過瘤胃，最終進(jìn)入 小腸被吸收。然而，這對(duì)經(jīng)濟(jì)效率有不利影響。
為了使甲硫氨酸產(chǎn)品例如D，L-甲硫氨酸或外消旋MHA對(duì)于反芻動(dòng)物 高效可用，必須采用防止瘤胃降解的保護(hù)形式。在這種情況下，面對(duì)的挑 戰(zhàn)是尋找合適的甲硫氨酸產(chǎn)品，其為甲硫氨酸提供盡可能高的瘤胃穩(wěn)定性， 同時(shí)又確保在消化道中對(duì)甲硫氨酸的高效吸收。在這種情況下，有許多為 D,L-甲硫氨酸或外消旋MHA提供這些性能的可能性
通過應(yīng)用合適的保護(hù)層或?qū)⒓琢虬彼岱植荚诒Ｗo(hù)基質(zhì)中，可以實(shí)現(xiàn)高 的瘤胃穩(wěn)定性。結(jié)果，甲硫氨酸可以幾乎沒有損失地通過瘤胃。然后，在 進(jìn)一步的過程中，例如，在皺胃中通過酸性水解將保護(hù)層打開或除去，然 后，在動(dòng)物的小腸中可以將釋放的甲硫氨酸吸收。保護(hù)層或保護(hù)基質(zhì)可以 包含許多物質(zhì)的組合，例如類脂、無機(jī)材料和糖類。以下產(chǎn)品形式是可商 購(gòu)獲得的
i) 得自Nisso America的Met-PlusTM是類脂保護(hù)的甲硫氨酸，其含有 65%的D,L-甲硫氨酸。保護(hù)基質(zhì)包含長(zhǎng)鏈脂肪酸例如月桂酸的鈣鹽。采用 丁基化羥基甲苯作為防腐劑。
ii) 得自Degussa AG的Mepron M85是糖類保護(hù)的甲硫氨酸，其具有 D,L-甲硫氨酸、淀粉和硬脂酸的核。采用乙基纖維素作為保護(hù)層。所述產(chǎn) 品具有85%的D，L-甲硫氨酸含量。
iii) 得自Adisseo的SmartamineTMM是聚合物保護(hù)的甲硫氨酸。顆粒中 除了含有硬脂酸外，還含有至少70y。的D，L-甲硫氨酸。保護(hù)層含有乙烯基 吡啶-苯乙烯共聚物。
盡管物理保護(hù)防止甲硫氨酸在瘤胃中發(fā)生微生物分解，從而可以增強(qiáng) 甲硫氨酸在動(dòng)物體內(nèi)的供給和利用，但也存在一些嚴(yán)重的缺點(diǎn)。
通常，甲硫氨酸的制備或包覆技術(shù)很復(fù)雜，并且是很費(fèi)勞力的過程， 因此成本很高。此外，在飼料加工過程中，成品顆粒的表面涂層很容易被機(jī)械負(fù)載和磨損而損壞，這會(huì)導(dǎo)致保護(hù)層的減少或甚至完全損失。因此， 也就不可能對(duì)經(jīng)過保護(hù)的甲硫氨酸顆粒進(jìn)行加工和再造粒以形成更大的化 合物飼料顆粒，這是因?yàn)闄C(jī)械應(yīng)力會(huì)再次破壞保護(hù)層。這嚴(yán)重地限制了這 種產(chǎn)品的用途，因?yàn)榛衔镲暳显炝Ｊ窃~料加工中廣泛采用的方法。 b)化學(xué)保護(hù)
除了單純物理保護(hù)的可能性之外，通過對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改性，例如通 過對(duì)羧酸基團(tuán)進(jìn)行酯化，可以實(shí)現(xiàn)甲硫氨酸的增強(qiáng)的瘤胃穩(wěn)定性。目前， 以下產(chǎn)品可以商購(gòu)獲得或者在文獻(xiàn)中有描述
i) 甲硫氨酸酯，例如D,L-叔—:].基ip硫氨酸:已測(cè)試和證明了該酯僅具 有中等瘤胃穩(wěn)定性(Loerch和Oke; "Ruinen Protected Amino Acids in ■Ruminant Nutrition", "Absorption and Utilization of Amino Acids" Vol. 3， 1989, 187-200, CRC Press Boca Raton, Florida)。相反地，WO 0028835對(duì)于D， L隱 叔丁基甲硫氨酸公開了 80%的生物值。
ii) 得自Adisseo的MetasmartTM是MHA的外消旋異丙基酯(HMBi)。 美國(guó)公司Novus也以商標(biāo)"Sequent"出售該化合物。在WO 00/28835中，公 開了反芻動(dòng)物中HMBi至少50%的生物值。在這種情況下，特別地，疏水 性HMBi通過瘤胃壁的令人吃驚的快速吸收起著決定性作用。然后，酯可 以在血液中水解成MHA，在氧化和隨后的氨基交換之后，可以轉(zhuǎn)化成L-甲硫氨酸。在專利EP 1358805中，公開了可相比的HMBi生物值。在這些 文獻(xiàn)中，將HMBi涂覆到多孔載體上。在另--出版物中，European Commission報(bào)道，也有約50%的HMBi被瘤胃壁吸收(European Commission: Report of the Scientific Committee on Animal Nutrition on the Use of HMBI; 2003年4月25日)。Gmulet等在2004年在Journal of Animal and Feed Science (269)中公開，HMBi的異丙基的親脂性能使其可以通過瘤 胃更好地分散。
對(duì)于HMBi的制備，已經(jīng)公開了兩種不同的方法。因此，可以從相應(yīng) 的羥腈一步直接合成HMBi (WO 00-59877)。在這種情況下，原位發(fā)生得到 異丙基酯的酯化反應(yīng)，而不需要預(yù)先分離MHA。與之相反地，另- --種方法 采用異丙醇將純的MHA酯化(WO 01-58864和WO 01-56980)。在兩種情況 下，為了進(jìn)行合成，都用到了昂貴，而且有很大的潛在危險(xiǎn)的氫氰酸。iii)酮基甲硫氨酸及其羧酸衍生物:近來，在專利申請(qǐng)WO 2006-072711
中，首先公開了采用這類化合物，特別是酮基甲硫氨酸本身作為飼料添加 劑。在該專利申請(qǐng)中，也描述了制備酮基甲硫氨酸及其羧酸衍生物的技術(shù) 方法。酮基甲硫氨酸是甲硫氨酸的直接前體，并且在體內(nèi)通過氨基交換作
用，可以很容易一步轉(zhuǎn)化成L-甲硫氨酸。與之相比，MHA和HMBi的共同 缺點(diǎn)是，它們?cè)隗w內(nèi)需要兩步或三步才能轉(zhuǎn)化成L-甲硫氨酸。例如，首先 必須將HMBi水解以釋放出MHA，隨后在氧化酶的作用下，將其氧化成酮 基甲硫氨酸。直到這時(shí)，酮基甲硫氨酸才可以直接還原氨化得到L-甲硫氨 酸[Bakei'; "Utilization of Precursors for L- Amino Acids", "Amino Acids in Farm Animal Nutrition" (D'Mello, J. P. F., ed,)， 1994， 37-64. CAB Intl., Wallingford, Oxon,UK.]。
作為a-酮基羧酸及其鹽，例如鈉鹽或鈣鹽的游離酮基甲硫氨酸是很久 以來就從文獻(xiàn)中已知的化合物，并且已經(jīng)通過生物化學(xué)方法和化學(xué)方法對(duì) 其進(jìn)行了制備。例如，Mdster通過L-氨基氧化酶催化的甲硫氨酸的氧化反 應(yīng)，以77%的收率得到a-酮基甲硫氨酸的鈉鹽(Meister， J. Biol. Chem. 1952, 197,309)。之前，Waelsch等人指出，肝臟中存在的氨基氧化酶可以將甲硫 氨酸轉(zhuǎn)化成a-酮基甲硫氨酸(Waelsch等，J. Am. Chem. Soc. 1938， 61， 2252)。 Mosbach等人也描述了通過L-氨基氧化酶催化的甲硫氨酸的氧化反 應(yīng)來制備酮基甲硫氨酸。在這種情況下，釆用了固定的普羅威登斯菌 (Providencia sp). PCM 1298細(xì)胞(Mosbach等，Enzyme Microb. Technol. 1982， 4, 409)。
作為另一種可能的合成方法，Sakurai等人于1957年公開了合成a-酮 基甲硫氨酸的第一種化學(xué)合成路線。在這種情況下，作為關(guān)鍵步驟，甲基-a-甲草酰-Y-甲基巰基丙酸酯與稀鹽酸發(fā)生水解，得到酮基甲硫氨酸(Sakurai 等，丄of Biochemistiy 1957,44,9,557)?；旧吓c此同時(shí)，Yamada等人在首 先試圖通過作為中間體形成的a-躬基酯(a-oximo ester)來合成a-酮基甲硫氨 酸但僅給出較低的收率后，公開了相同的合成路線(Chibata等，Bull. Agr . Chem. Soc. Japan 1957， 21, 6， 336)。
1977年，在嚙齒動(dòng)物和家禽的飼養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，第一次確定了a-酮基甲硫 氨酸鈉鹽的生物值，該值顯著大于MHA的生物值(Baker und Harter,Proceedings for the Society for Experimental Biology and Medicine 1977, 156， 2001)。然而，在反芻動(dòng)物中，a-酮基甲硫氨酸及其鹽在瘤胃中分解，從而 也提供不了優(yōu)于HMB或甲硫氨酸的優(yōu)點(diǎn)。此外，作為游離a-酮基羧酸，a-酮基甲硫氨酸還有其它缺點(diǎn)，它會(huì)在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生二聚，隨后發(fā)生不可逆 環(huán)化，因此，a-酮基甲硫氨酸作為具有生物價(jià)值的單體是不穩(wěn)定的，并且在 直接用作飼料添加劑時(shí)是避免使用的。
發(fā)明目的
在現(xiàn)有技術(shù)存在上述缺點(diǎn)的背景下，本發(fā)明的目的是為反芻動(dòng)物，特 別是奶牛提供對(duì)瘤胃穩(wěn)定且經(jīng)過化學(xué)保護(hù)的甲硫氨酸產(chǎn)品，所述產(chǎn)品可用 作動(dòng)物的有效甲硫氨酸源，并且不具有已知產(chǎn)品的缺點(diǎn)，或者減弱了已知 產(chǎn)品的缺點(diǎn)。這就具有如下優(yōu)點(diǎn)，即由此增進(jìn)了牛奶生產(chǎn)并提高了牛奶質(zhì) 量，這會(huì)引起經(jīng)濟(jì)效率的顯著增長(zhǎng)。
另一個(gè)目的是發(fā)現(xiàn)一種具有高生物值的飼料和飼料添加劑，所述飼料 和飼料添加劑應(yīng)該具有良好的可操作性和儲(chǔ)存性，還應(yīng)該在對(duì)化合物飼料 進(jìn)行加工特別是造粒的通常條件下，具有良好的穩(wěn)定性。此外，所述產(chǎn)品 應(yīng)該可以作為飼料添加劑的通常最可能的方式用于動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)。

發(fā)明內(nèi)容
通過通式I的本發(fā)明的酮基甲硫氨酸縮酮及其衍生物，特別是將其用作 飼料，優(yōu)選用于反芻動(dòng)物，實(shí)現(xiàn)了上述目的和沒有明確提及的，但是可從 這里討論的內(nèi)容中容易地得到或推出的其它目的。因此，不僅克服了"物理 保護(hù)"的甲硫氨酸變體，例如Smartamhie的缺點(diǎn)，而且克服了"化學(xué)保護(hù)" 的變體，例如HMBi的缺點(diǎn)。
本發(fā)明涉及一種通式I的化合物
<formula>formula see original document page 12</formula>其中，A=R10 OR2
并且ROH、 OM、 OR'、 NH2、 NHR'或NR'R"，其中R1、 R2、 R'和R" 相同或不同，并且R1、 R2、 R鄰R"在各自情形中是枝化的或直鏈的C,-C,8
烷基或C3-C,8環(huán)烷基；烯丙基；芐基；苯基或d-C,8垸氧基甲基，優(yōu)選 C2H5OCH2; C2-C6羥基烷基，優(yōu)選HOC2H4-; C3-C6 二羥基烷基，優(yōu)選 (HO)2C3H5-;或者CVC,2糖基，其中所述糖的一個(gè)OH基團(tuán)在各自情形中被 縮酮-O原子、羧酸-O原子或者酰胺-N原子取代，并且
M是堿金屬離子或堿土金屬離子，優(yōu)選Na"、 K+、 M^+或C^+或者單 價(jià)或二價(jià)過渡金屬離子，優(yōu)選Zn"、 Mn2+、 012+或0"2+，
或者A=
并且R-OH、 OM、 OR'、 NH2、 NHR'或NR'R"，
其中R'和R"相同或不同并且在各自情形中是枝化的或直鏈的CrC18
烷基或C3-Qs環(huán)烷基；烯丙基；芐基；苯基或Crds烷氧基甲基，優(yōu)選
C2H5OCH2; C2-Q3羥基烷基，優(yōu)選HOC2H4-; C3-C6 二羥基烷基，優(yōu)選 (HO)2C3H5-;或者CrC,2糖基，其中所述糖的一個(gè)OH基團(tuán)被羧酸-0原子 或者酰胺-N原子取代，并且
M是堿金屬離子或堿土金屬離子，優(yōu)選Na+、 K+、 Mg"或Ca"或者單 價(jià)或二價(jià)過渡金屬離子，優(yōu)選Zn"、 Mn2+、 C或C一+，
并且RS是C2-C4亞烷基橋，優(yōu)選C2H4;或Crd2糖基，其中所述糖的 兩個(gè)OH基團(tuán)被兩個(gè)縮酮-O原子取代，
或者A-并且R"是C3-Q亞烷基，如果合適，所述QrC6亞烷基被羥基取代，
R4優(yōu)選是-CH2-C(CH3)2-CH2-和-CH2-C(CH20H)2-CH2-;或者C3-C,2糖基，其
中，所述糖的 個(gè)OH基被縮酮-O原子取代，還有 -個(gè)OH被羧酸-0原子
取代， 或者八=
并且RS是QrC6亞烷基，如果合適，所述C3-C6亞烷基被羥基取代，
RM尤選是-CH2-CH(-)-CH2-;或者C3-C,2糖基，其中，所述糖的三個(gè)OH基
被兩個(gè)縮酮-0原子和一個(gè)羧酸-o原子取代， 或者A=
并且W是C3-C6亞垸基，如果合適，所述C3-C6亞烷基被羥基取代，
RS優(yōu)選是-CH2-CH(-)-CH2-;或者CVd2糖基，其中，所述糖的兩個(gè)OH基 團(tuán)被兩個(gè)縮酮-O原子取代，并且其中X-H或M， M具有上面給出的含義。 在這種情況下，優(yōu)選式I,2的化合物，其中，R^羥基并且R^C2H4:
3在酸性催化劑的存在下，通過酮基甲硫氨酸與化學(xué)計(jì)算量的乙二醇的 縮酮化反應(yīng)，或者通過酮基甲硫氨酸與超化學(xué)計(jì)算量的乙二醇的縮酮化反 應(yīng)，以及隨后的所形成的作為中間體的酮基甲硫氨酸亞乙基縮酮乙二醇酯 與堿的皂化反應(yīng)，以及隨后的中和反應(yīng)，可以容易地制備通式I的其中A
為式2的化合物(參見實(shí)施例2)。
還優(yōu)選通式I的其中A為式2的化合物，其中，R=OR\ R'KVC,r垸 氧基并且R3=C2H4。在酸性催化劑的存在下，通過酮基甲硫氨酸與相應(yīng)的 CVC,8醇的酯化反應(yīng)，優(yōu)選通過隨后與乙二醇的縮酮化反應(yīng)，可以制備所述 化合物。
在這種情況下，特別優(yōu)選通式I的其中A為式2的化合物，其中， R'-C,-C4烷氧基。
進(jìn)一步優(yōu)選通式I的其中A為式2的化合物，其中，R=OR'， R'-羥基 乙氧基并且R3=C2H4:
再更優(yōu)選的是通式I的其中A為式3的化合物，其中114是C5H^基團(tuán) 或CsHu)02基團(tuán)。
在這種情況下，特別優(yōu)選下式表示的化合物
在酸性催化劑的存在下，可以由酮基甲硫氨酸和新戊二醇來制備上式 的化合物。同樣地，也優(yōu)選下式的類似化合物:
在酸性催化劑的存在下，可以由酮基甲硫氨酸和季戊四醇來制備上式 的化合物。
更優(yōu)選式1，4的化合物，其屮R5是C3H5基團(tuán)。 在這種情況下，特別優(yōu)選'F式表示的化合物(l,2-縮酮)
在酸性催化劑的存在下，優(yōu)選在脫水條件下，可以由酮基甲硫氨酸和
甘油來制備1，2-縮酮和1，3-縮酮這兩種化合物。
根據(jù)本發(fā)明，通式I的所有化合物都特別適合用于動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)，優(yōu)選用于
農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)。
在這種情況下，優(yōu)選用于反芻動(dòng)物，特別是奶牛的營(yíng)養(yǎng)。
為此，本發(fā)明的化合物可以用于生產(chǎn)飼料。
在這種情況下，再次優(yōu)選用于生產(chǎn)反芻動(dòng)物的飼料。
同樣地，本發(fā)明涉及詞料制品，所述飼料制品優(yōu)選用于反芻動(dòng)物的營(yíng)
養(yǎng)，并包含本發(fā)明上述化合物中的至少一種。
因此，可以制備本發(fā)明化合物與傳統(tǒng)飼料的混合物。
為此，將適當(dāng)量的本發(fā)明化合物與商購(gòu)的傳統(tǒng)類型的飼料混合，傳統(tǒng)
類型的飼料例如無機(jī)詞料、有機(jī)飼料例如豆粕(soybeanmeal))或乳制化合物
或下式表示的異構(gòu)體(l，3-縮酮)飼料。適當(dāng)量通常是0.1%-5%比例的以本發(fā)明化合物形式的甲硫氨酸等效物， 其中根據(jù)飼料類型的不同，所述比例也不同。乳制化合物飼料優(yōu)選與<0.5% 的甲硫氨酸等效物混合、無機(jī)飼料與不超過5%的甲硫氨酸等效物混合、和 有機(jī)飼料與0.5-3%優(yōu)選不超過1%的甲硫氮酸等效物混合。在本發(fā)明中，一 份甲硫氨酸等效物是相應(yīng)于基于摩爾的相同量的甲硫氨酸的本發(fā)明化合物 的重量份。
本發(fā)明還涉及制備通式I的其中A為式1-5的羧酸或酯化合物的方法， 其中，在為通式I的其中A為式l和2的情況下，R基團(tuán)不是OM、NH2、 NHR'或NR'R"，其特征在于，在酸性催化劑的存在下，酮基甲硫氨酸與相 應(yīng)的一元醇、二元醇、三元醇或CVd2糖反應(yīng)，得到A為式l-2的酯產(chǎn)品， 其中，R=OR';或者得到A為式3-4的酯產(chǎn)品，或者得到A為式1-2的酸 產(chǎn)品，其中I^OH;或者得到A為式5的酸產(chǎn)品，其中X-H。
相應(yīng)于所述優(yōu)選化合物，在這種情況下，優(yōu)選一種方法，其中，作為
醇，使用枝化的或直鏈的CrC,8垸基醇或CVd8環(huán)烷基醇；烯丙基醇；， 基醇；苯基醇；C2-C6羥基烷基醇，優(yōu)選HOC2H40H; (33-(:6二羥基烷基醇， 優(yōu)選甘油；或者C3-C,2糖，優(yōu)選甘油醛、二羥基丙酮、葡萄糖、果糖或蔗 糖。
在這種情況下，特別是通過適當(dāng)選擇縮酮化反應(yīng)所需醇或糖的摩爾當(dāng) 量的量，可以影響期望產(chǎn)品的形成。當(dāng)使用lmol當(dāng)量的d-dv烷基醇時(shí)， 優(yōu)選形成相應(yīng)的酯，該酯不是本發(fā)明的酯；當(dāng)使用2mol當(dāng)量時(shí)，優(yōu)選形成 通式I的其中A為式1的羧酸縮酮，其中R=OH;當(dāng)使用3 mol當(dāng)量時(shí)，優(yōu) 選形成通式I的其中A為式1的相應(yīng)的酯縮酮，其中R=OR'。相應(yīng)地，當(dāng) 使用1/2 mol當(dāng)量的C2-C6羥基垸基醇(例如HOC2H40H)時(shí)，相應(yīng)地，形成 通式I的其中A為式2的相應(yīng)的兩個(gè)羥基當(dāng)量的羧酸縮酮，其中R=OH并 且R =C2H4o
在溶劑的存在下，可以有利地進(jìn)行羧酸或酯化合物的制備。適當(dāng)?shù)娜?br> 劑是例如芳香烴，例如苯或甲苯；以及氯化烴，例如二氯甲烷或氯仿；和 醇。
為了期望的縮合產(chǎn)物的盡可能高的收率，在這種情況下，優(yōu)選如下方 法在所述方法中，將反應(yīng)過程中生成的水從平衡中除去。通過蒸餾，優(yōu)選通過采用溶劑和/或共沸劑，例如甲苯，可以實(shí)現(xiàn)所述目的。在這種情況 下，當(dāng)溶劑同時(shí)作為共沸劑，以及如果合適的話作為反應(yīng)物時(shí)，是有利的。 在這種情況下，用于酯化或縮酮化的醇也可以用作溶劑和/或共沸劑。
當(dāng)用作共沸劑時(shí)，溶劑應(yīng)該具有合適的沸點(diǎn)。這通常應(yīng)該不超過120°C。 適合用于此目的的醇是，例如CKV烷基醇，也就是說，甲醇、乙醇、1-丙 醇或2-丙醇，以及l(fā)-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔-丁醇。
除去水的另一種可能是使用脫水劑，例如原酸酯，例如三甲基原乙酸 酯或三乙基原乙酸酯。隨后，可以通過蒸餾從反應(yīng)混合物中很容易地除去 作為偶合產(chǎn)品形成的乙酸甲酯或乙酸乙酯，并將其重新利用。
在這種情況下，可以通過式通I的其中A為式1或2(其中R^OR')或通 式I的其中A為式4的羧酸酯產(chǎn)品與堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、 一價(jià)過渡金屬氫氧化物或二價(jià)過渡金屬氫氧化物的皂化反應(yīng)，將羧酸酯產(chǎn) 品轉(zhuǎn)化成通式I的其中A為式1或2(其中R-OM)或其中A為式5(其中X=M) 的相應(yīng)的羧酸鹽，并且，如果合適的話，在無機(jī)酸的存在下釋放出其中R=OH 或X=H的游離羧酸，來優(yōu)選地制備通式I的其中A為式1-2或5的羧酸或 羧酸鹽，其中，R基團(tuán)-OH或OM，并且X基團(tuán)-H或M。在這種情況下， 合適的無機(jī)酸特別是硫酸、鹽酸和磷酸。
本發(fā)明也涉及制備通式I的其中A為式1-2或5的羧酸鹽的方法，其中， R基團(tuán)-OM或者X基團(tuán)-M，其特征在于，用堿金屬、堿土金屬、 一價(jià)過 渡金屬或二價(jià)過渡金屬的氫氧化物或碳酸鹽來中和通式I的其中A為式1-2 的酸產(chǎn)品(其中R-OH)、或通式I的其中A為式5的酸產(chǎn)品(其中X-H)，得 到相應(yīng)的羧酸。
在這種情況下，為了通過皂化或中和來制備上述羧酸鹽，優(yōu)選采用 NaOH、 KOH、 Mg(OH)2、 Ca(OH)2、 Zn(OH)2或Mn(OH)2作為氫氧化物， 以及采用Na2C03、 K2C03、 MgC03、 CaC03、 ZnC03或MnC03作為碳酸鹽。
本發(fā)明還涉及制備通式I的其中A為式1-2的酰胺的方法，其中， R=NH2、 NHR'、 NR'R",其特征在于，通過與式NH3、 NH2R'或NHR'R"的 含氮堿反應(yīng)，將通式I的其中A為式1-2的酯產(chǎn)品(其中！^OR')轉(zhuǎn)化成相應(yīng) 的酰胺。
本發(fā)明還涉及制備通式I的其中A為式1-2的酯化合物的方法，其中，R=OR'，其特征在于，通過與堿金屬烷氧基化合物M'OR'(M^堿)的酯交換 反應(yīng)，將通式I的其中A為式1-2的酯產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成通式I的其中A為式1-2 的相應(yīng)的酯產(chǎn)品，前提是，所用的通式I的其中A為式l-2的酯產(chǎn)品中的 R'必須不同于所用的烷氧基化合物M'OR'中的R'基團(tuán)。酮基甲硫氨酸縮酮酯 一經(jīng)制備，就可以這種方式非常容易地將其轉(zhuǎn)化成其它期望的酮基甲硫氨 酸縮酮酯。
通式I的其中A為式1 、 2或5的酮基甲硫氨酸縮酮，其中，分別地， ROH或OM， X二H或M是極性非親脂性化合物。由于縮酮保護(hù)基團(tuán)，這 些化合物是瘤胃穩(wěn)定的，并且不會(huì)被微生物降解。然而，由于憎油的羧酸 基團(tuán)，它們不會(huì)象HMBi —樣被瘤胃壁吸收，而是穿過反芻動(dòng)物的皺胃而 不發(fā)生分解，在皺胃中，在強(qiáng)酸性條件下，這些化合物被水解。然后，釋 放出的酮基甲硫氨酸隨后在小腸中被吸收。
通式I的其中A為式1 、 2(其中R^O化)或通式I的其中A為式4的酮 基甲硫氨酸縮酮酯是親脂性非極性化合物。由于"縮酮"和"酯"這兩種化學(xué)保 護(hù)基團(tuán)，這些化合物是瘤胃穩(wěn)定的。與酮基甲硫氨酸縮酮不同，通過瘤胃 壁的吸收迅速并且有效地進(jìn)行，這與HMBi的機(jī)理類似。然后，在反芻動(dòng) 物的血液中進(jìn)行隨后的酶分裂，從而得到游離酮基甲硫氨酸。
因此，采用酮基甲硫氨酸縮酮或酮基甲硫氨酸縮酮酯使得首次可以主 動(dòng)控制"甲硫氨酸等效物"的吸收部位。
酮基甲硫氨酸縮酮或酮基甲硫氨酸縮酮酯及它們的衍生物具有優(yōu)于現(xiàn) 有技術(shù)中已知化合物的許多優(yōu)點(diǎn)。
與游離酮基甲硫氨酸不同，通式I的酮基甲硫氨酸縮酮、酮基甲硫氨酸 縮酮酯、酮基甲硫氨酸半縮酮酯和酮基甲硫氨酸縮酮酰胺對(duì)于二聚和環(huán)化 是化學(xué)穩(wěn)定的，而二聚和環(huán)化是對(duì)飼料添加劑的儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)念A(yù)處理。
采用通式I的化合物可以主動(dòng)控制反芻動(dòng)物體內(nèi)的吸收部位。在這種情 況下，在鈹胃中水解之后，通式I的其中A為式1、 2(其中RK)H、 OM)或 通式I的其中A為式5(其中X=H、 M)的親水性酮基甲硫氨酸縮酮在小腸中 被吸收，并且通式I的其中A為式1、 2(其中！^OR')或通式I的其中A為 式4的親脂性酮基甲硫氨酸縮酮酯的吸收通過瘤胃壁直接進(jìn)行。
在采用特定二醇，例如乙二醇；或優(yōu)選的三醇，例如甘油；或糖，例如葡萄糖作為與酮基甲硫氨酸形成縮酮或酯的構(gòu)建嵌段，從而得到通式I 的相應(yīng)的化合物的情況下，它們還具有提供營(yíng)養(yǎng)的作用，這是因?yàn)樵隗w內(nèi) 可以再次釋放出糖或醇構(gòu)建嵌段。
酮基甲硫氨酸縮酮和酮基甲硫氨酸縮酮酯具有非常高的生物值，這足 因?yàn)樗鼈冾栽谛輧?nèi)水解，從而符.到(X-酮基甲硫氨酸。在這種情況下，酮
基甲硫氨酸的生物值明顯比MHA的生物值高，這是因?yàn)?，與MHA不同的 是，酮基甲硫氨酸可以僅經(jīng)過一步就在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成L-甲硫氨酸。與之不同 的是，MHA需要兩步，并且HMBi甚.節(jié)需要三歩。
酮基'n硫氨酸縮酮和酮基n'硫氨酸縮酮酯的高生物位是顯著的經(jīng)濟(jì)優(yōu)
勢(shì)，1-A1為這就使得對(duì)飼料添加劑的需求較少。
山于化學(xué)保護(hù)，采用化學(xué)保護(hù)的產(chǎn)品以及瘤胃保護(hù)就不會(huì)被物理的力
例如摩擦破壞。因此，與采用物理保護(hù)的甲硫氨酸形式例如Smartamine相 比，可以對(duì)通式I的酮基甲硫氨酸縮酮、酮基甲硫氨酸縮酮酯、酮基甲硫氨 酸半縮酮酯以及酮基甲硫氨酸縮酮酰胺進(jìn)行造粒。這是非常顯著的優(yōu)點(diǎn)， 因?yàn)檫@就可以保證化合物飼料生產(chǎn)和最終加工的廣泛可用性。
此外，通式I的所述化合物通?？稍谵r(nóng)場(chǎng)畜牧業(yè)屮，也就是說也可在家 禽或豬的營(yíng)養(yǎng)中用作飼料添加劑。
特別地，可以較簡(jiǎn)單的方式制備酮基甲硫氨酸縮酮和酮基甲硫氨酸縮 酮酯，從而，與采用物理保護(hù)的甲硫氨酸形式相比，通?？梢暂^低的生產(chǎn) 成本進(jìn)行制備。
與MHA、 HMBi或D，L-甲硫氨酸不同，通式I的對(duì)稱的酮基甲硫氨酸 縮酮是非手性的。在動(dòng)物體內(nèi)，從這些非手性前體直接形成天然L-甲硫氨 酸。在這方面，省去非天然對(duì)映體的轉(zhuǎn)化。在這種情況下，后面給出的實(shí) 施例非限制性地顯示制備本發(fā)明化合物。
實(shí)施例
實(shí)施例1:從酮基甲硫氨酸的鹽中釋放出酮基甲硫氨酸(不是根據(jù)本發(fā)明的)在強(qiáng)烈的攪拌—F，于OC向43.3 g酮基甲硫氨酸鈣(M-334.42 g/mol， 純度98%，千質(zhì)量中21%的水含量)在120mlH2O和320ml乙醚中的懸浮 液中，緩慢逐滴加入10M濃度的鹽酸水溶液直至pH〈2。在相分離之后，將 水相洗滌三次，每次洗滌采用120 ml乙醚。隨后，用Na2S04將組合有機(jī) 相千燥。在將干燥劑過濾之后，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，于30i:和輕微的真空下 將乙醚蒸餾掉。在高真空下將最后的溶劑殘余物除去。剩余29.1 g游離酮 基甲硫氨酸淺黃色油狀物(收率=98%， M= 148.18 g/mol)。
酮基甲硫氨酸鈣的'H-NMR (500 MHz， DMSO-d6):
3 = 2.04 (s, 3H, CH3)， 2.62 (t, V= 7.3 Hz, 2H, CH2)， 2.82 (t， l/= 7.3 Hz, 2H, CH2)0
酮基甲硫氨酸的'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):
5 = 2.06 (s, 3H, CH3), 2.66 (t, V= 7.2 Hz， 2H, CH2), 3.09 (t, V= 7.2 Hz, 2H, CH2)。
酮基甲硫氨酸的13C-NMR (125.8 MHz, DMSO-d6): S = 14.7 (CH3)， 26.7 (CH2), 38.5 (CH2), 162.2 (COOH)， 194.9 (CO)。
實(shí)施例2:以酮基甲硫氨酸與乙二醇的反應(yīng)為例說明通式I的其中A為式2
的酮基甲硫氨酸縮酮的制備
(1,2)
(通式I的其中A為式2，其中R3=C2H4并且R=OC2H40H或R=OH)
在211內(nèi)，將酮基甲硫氨酸(17411111101,]^= 148.18 g/mol)在甲苯(100 ml) 中的溶液逐滴加入到lg( 3 Mol。/。)對(duì)-甲苯磺酸和乙二醇(335 mmol, ]V^62.07g/mol)在甲苯(250ml)中的溶液中，其中，對(duì)-甲苯磺酸用作催化劑， 并且將反應(yīng)保持在回流狀態(tài)下，直至在所連接的水分離器中不再有分離出 的水(約2小時(shí))。隨后，在真空下將甲苯除去，并且將粗產(chǎn)品與甲醇(200ml)混合，并且，在加入2M氫氧化鈉的水溶液(200ml)之后，在堿性條件 F皂 化約2小時(shí)。隨后，在搖動(dòng)下用乙醚來萃取反應(yīng)溶液，并且用稀鹽酸將水 相酸化。在pH 1-2 ' F，用乙醚萃取產(chǎn)品，用氷洗滌有機(jī)相，用Na2S04干 燥，并且用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。隨后，從二氯甲烷/正己烷中再結(jié)晶油狀 產(chǎn)品(1,2)，并且以白色結(jié)晶固體形式獲得(24.6 g，收率=74 %， M=192,23 g/mol，熔點(diǎn)74。C二氯甲烷/正己垸)。
2-(2-(甲硫基)乙基)-l,3-二氧戊環(huán)-2-羧酸(I,2)的H-NMR (500 MHz, CDC13): 5 = 2.11 (s, 3H, SCH3), 2.24-2.28 (m， 2H， CH2)， 2.58-2.61 (m, 2H， CH2), 4.07-4.14 (m， 4H， OCH2CH20)。
2-(2-(甲硫基)乙基)-l，3-二氧戊環(huán)-2-羧酸(I，2)的"C-NMR (125.8 MHz, CDC13): S = 15.5 (SCH3), 27.1 (CH2), 34.9 (CH2), 66.1 (2 OCH2)， 105.9 (C), 〗74.] (COO)。
C7Hl204S的元素分析(M = 192,24 g/mol): C 43.74; H 6.29; S 16.68實(shí)際 值C 43.80; H 6.25; S 16.61。
實(shí)施例3:通過中和來制備酮基甲硫氨酸鈣鹽 2 /S^^^C02H Ca(OAc):
(1,2)
于室溫下，向1.0 g (5.20 mmol) 4-(甲硫基)-2-酮基丁酸亞乙基縮酮在2.0 ml水和3.0 ml丙酮中的溶液中，緩慢逐滴加入0.44 g乙酸鈣(93%濃度)在2 ml水中的水溶液。
隨后加入3ml丙酮，并且在室溫下將混合物攪拌過夜。通過抽吸將形 成的白色固體過濾掉，并且用100 ml的1:10水/丙酮混合物充分洗滌。隨 后，在干燥箱內(nèi)于真空下將產(chǎn)品干燥(0.96g，收率=82%，&下.方法測(cè)得6.3% 的含水量).
2-(2-(甲硫基)乙基)-l,3-二氧戊環(huán)-2-羧酸鈣(I,2)的'H-NMR(500 MHz， DMSO畫D6): S = 1.98-2.00 (m, 2H, CH2)， 2.03 (s, 3H， SCH3), 2.44-2.47 (m, 2H, CH2), 3.81-3.84 (m， 2H, CH2), 3.95-4.00 (m， 2H, CH2)。2-(2-(甲硫基)乙基)-l,3-二氧戊環(huán)-2-羧酸鈣(I,2)的13C-NMR (125.8 MHz: DMSO陽D6/DCl): 5 = 15.1 (SCH3), 27.0 (CH2), 35.2 (CH2)， 65.7, 66.0 (2 OCH2), 105.6 (C), 171.0 (COO)。
實(shí)施例4:以酮基甲硫氣酸與2,2-二甲基-1,3-丙二醇的反應(yīng)為例說明酮基甲 硫氨酸半縮酮酯(通式I的其中A為式3)的制備
(工，3)
(通式I的其中A為式3，其中R4=-CH2C(CH3)2CH2-)
向1U g酮基甲硫氨酸(75 mmol, M=148.18 g/mol)在200 ml完全無乙 醇的氯仿中的溶液中，加入8.9 g的2,2-二甲基-1,3-丙二醇(85 mmol, M=104.15 g/mol)和0.8 g( 5 moin/。)作為催化劑的對(duì)甲苯磺酸，保持混合物在 回流狀態(tài)下，直至在所連接的水分離器中不再有分離出的水(約3.5小時(shí))。 冷卻后，用半飽和的NaHC03溶液洗滌所述溶液，用氯仿進(jìn)一步重新洗滌 水相，并且用Na2S04來千燥組合的有機(jī)相。過濾后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶 劑，并且采用二氯甲烷/正己垸將油狀粗產(chǎn)品再結(jié)晶。得到白色結(jié)晶固體形 式的產(chǎn)品(1,3) (10.8 g,收率=62%， M = 234,32 g/mo1,沸點(diǎn)=109。C(二氯甲 垸/正己烷))。
外消旋4,4-二甲基-7-羥基-7-(2-(甲硫基)-乙基)-6-氧雜己內(nèi)酯(I,3)的 'H畫NMR(500固z， CDC13): S = 0.92 (s， 3H, CH3), 0.99 (s， 3H, CH3)， 2,04-2.19 (m, 2H, CH2), 2.08 (s, 3H, SCH3) ,2.47-2.52 (m, 1H， SC朋),2.61-2.66 (m， 1H, SCH//) , 2.92 (d, 2J= 8.0 Hz， 1H, OC//H) , 3.25 (d, 2J = 8.0 Hz， 1H, OC朋)， 3.72 (d， 2〗=10.4 Hz, 1H， COOC7/H) ， 4.30 (d， 2J= 10.4 Hz, 1H， COOC//), 4.50 (s, 1H， OH)。
外消旋4，4-二甲基-7-羥基-7-(2-(甲硫基)-乙基)-6-氧雜己內(nèi)酯(1,3)的 13C-NMR (125.8 MHz, CDC13): S = 15.7 (SCH3), 21.9, 21.3 (2 CH3), 27.7(CH2)， 37.7 (CH2)， 66.0 (OCH2), 70.9 (OCH2), 96.5 (COH)， 172.5 (COO)。
Cl0H18O4S的元素分析(M = 234，32 g/mol): C 51.26; H 7.74; S 13.68實(shí) 際值C 50.82; H 7.73; S 13.52。
實(shí)施例5:以酮基甲硫氨酸與甘油的反應(yīng)為例說明酮基甲硫氨酸縮酮酯(通 式I的其中A為式4)的制備
1,3-縮酮 1,2-縮酮 (I, 4，其中R、 c3Hs〉
向12.0g酮基甲硫氨酸(81 mmol，M= 148.18 g/mol)在120 ml無水甲苯 中的溶液中，加入7.8 g甘油(1, 2， 3-丙三醇)(85 mmol, M = 92.09 g/mol)和 0.8g( 5mol。/。)作為催化劑的對(duì)甲苯磺酸，將混合物保持在回流狀態(tài)下，直 至在所裝的水分離器中不再有分離出來的水(約2.5 h)。冷卻后，用半飽和 的NaHC03溶液洗漆所述溶液，用氯仿進(jìn)一步重新洗滌水相，并且用Na2S04 來干燥組合的有機(jī)相。過濾后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，并且用色譜法(乙 醚征己烷l:l)來分析油狀粗產(chǎn)品(比例(l,3-縮酮1，2-縮酮=70:30)。這樣， 將所述兩種化合物彼此分離。主要產(chǎn)品(l，3-縮酮)以無色針狀的形式從二氯 甲垸/正己垸中結(jié)晶出來(8.8 g,收率=53%， M=204,25 g/mol，熔點(diǎn)=39.51: (二氯甲烷/正己垸))。
4-(2陽(甲硫基)乙基)-2，5，8-三氧雜二環(huán)[2.2.2]-辛-3-酮(1,3-縮酮)的 'H-NMR(500 MHz， CDC13): S = 2.13 (s, 3H, SCH3), 2.17-2.20 (m， 2H, CH2)， 2.65-2.68 (m, 2H， CH2)， 4.12-4.13 (m， 4H, 2 CH2), 4.76 (s, 1H， CH)。
4-(2-(甲硫基)乙基)-2,5,8-三氧雜二環(huán)[2.2.2]-辛-3-酮(1,3-縮酮)的 13C-NMR (125.8 MHz， CDC13): 5 = 15.4 (SCH3), 26.9 (CH2), 33.2 (CH2), 66.5 (2 OCH2)， 70.9 (CH)， 92.9 (C)， 166.2 (COO)。
C8H1204S的元素分析(M = 204，25 g/mol): C 47.04; H 5.92; S 15.70實(shí)際 值C 47.21; H 5.93; S 15.69。實(shí)施例6:以實(shí)施例5的1,2-縮酮或1，3-縮酮的皂化為例來說明通式I的其 中A為式5的酮基甲硫氨酸縮酮鹽的制備
1,3-縮酮
<工，5》
于室溫F，向50 mg (0.24 mmol)實(shí)施例5的1,3-縮酮在1.0 ml甲醇和 1.5ml水中的懸浮液中，加入〗5mg氫氧化鉀，在室溫下將溶液攪拌30分 鐘。在真空—F除去溶劑并千燥后，得到白色固體形式的產(chǎn)品(0.60 g,收率 =96%)。
5-羥基-2-(2-(甲硫基)乙基)-l,3-二噁垸-2-羧酸鉀的'H-NMR(500 MHz， D20/TSP): 5 = 1.96-2.02 (m， 2H， CH2), 2.10 (t， 3H, CH3), 2.51,2.54 (m, 2H， CH2), 3.48- 3.52 (m， 2H， CH2), 3.81-3.87 (m, 1H, CH), 3.98-4.01 (m， 2H， CH2)。
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物其中，A＝并且R＝OH、OM、OR′、NH2、NHR′或NR′R″，其中R1、R2、R′和R″相同或不同，并且R1、R2、R′和R″在各自情形中是枝化的或直鏈的C1-C18烷基或C3-C18環(huán)烷基；烯丙基；芐基；苯基或C1-C18烷氧基甲基，優(yōu)選C2H5OCH2；C2-C6羥基烷基，優(yōu)選HOC2H4-；C3-C6二羥基烷基，優(yōu)選(HO)2C3H5-；或者C3-C12糖基，其中所述糖的一個(gè)OH基團(tuán)在各自情形中被縮酮-O原子、羧酸-O原子或者酰胺-N原子取代，并且M是堿金屬離子或堿土金屬離子，優(yōu)選Na+、K+、Mg2+或Ca2+或者單價(jià)或二價(jià)的過渡金屬離子，優(yōu)選Zn2+、Mn2+、Cu2+或Cr2+，或者A＝并且R＝OH、OM、OR′、NH2、NHR′或NR′R″，其中R′和R″相同或不同并且在各自情形中是枝化的或直鏈的C1-C18烷基或C3-C18環(huán)烷基；烯丙基；芐基；苯基或C1-C18烷氧基甲基，優(yōu)選C2H5OCH2；C2-C6羥基烷基，優(yōu)選HOC2H4-；C3-C6二羥基烷基，優(yōu)選(HO)2C3H5-；或者C3-C12糖基，其中所述糖的一個(gè)OH基團(tuán)被羧酸-O原子或者酰胺-N原子取代，并且M是堿金屬離子或堿土金屬離子，優(yōu)選Na+、K+、Mg2+或Ca2+或者單價(jià)或二價(jià)的過渡金屬離子，優(yōu)選Zn2+、Mn2+、Cu2+或Cr2+，并且R3是C2-C4亞烷基橋，優(yōu)選C2H4；或C3-C12糖基，其中所述糖的兩個(gè)OH基團(tuán)被兩個(gè)縮酮-O原子取代，或者A＝并且R4是C3-C6亞烷基，如果合適，所述C3-C6亞烷基被羥基取代，R4優(yōu)選是-CH2-C(CH3)2-CH2-和-CH2-C(CH2OH)2-CH2-；或者C3-C12糖基，其中，所述糖的一個(gè)OH基被縮酮-O原子取代，還有一個(gè)OH被羧酸-O原子取代，或者A＝并且R5是C3-C6亞烷基，如果合適，所述C3-C6亞烷基被羥基取代，R5優(yōu)選是-CH2-CH(-)-CH2-；或者C3-C12糖基，其中，所述糖的三個(gè)OH基被兩個(gè)縮酮-O原子和一個(gè)羧酸-O原子取代，或者A＝并且R5是C3-C6亞烷基，如果合適，所述C3-C6亞烷基被羥基取代，R5優(yōu)選是-CH2-CH(-)-CH2-；或者C3-C12糖基，其中，所述糖的兩個(gè)OH基團(tuán)被兩個(gè)縮酮-O原子取代，并且其中X＝H或M。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R-羥基并且R^C2H4。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，RK)R'， R'KVC^烷 氧基并且R3=C2H4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在亍，R'《rC4垸氧基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R=OR'，化=羥基乙氧 基并且1^=(:2114。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，W是C5H川基團(tuán)或C5Hu,02基團(tuán)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物是—F式的 化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下式的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
9. 根據(jù)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，RS是C3Hs基團(tuán)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在于，所述化合物是下式的化合物
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其特征在亍，所述化合物是下式的 化合物
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11所述的化合物用于動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)的用途。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的用途，所述用途用于反芻動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13的化合物的用途，所述用途用于制備飼料。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的用途，所述用途用于制備反芻動(dòng)物的飼料。
16. —種飼料制品，其包含根據(jù)權(quán)利要求l-15所述的至少一種化合物， 所述飼料制品優(yōu)選用于反芻動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)。
17. --種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的其中A為式1-5的羧酸或 酯化合物的方法，其中，在A為式1和2的情況下，R基團(tuán)不是OM、NH2、 NHR'或NR'R"，其特征在于，在酸性催化劑的存在下，酮基甲硫氨酸與相 應(yīng)的一元醇、二元醇、三元醇或C3-C，2糖反應(yīng)，得到A為式l-2的酯產(chǎn)品， 其中，ROR';或者得到A為式3-4的酯產(chǎn)品，或者得到A為式l-2的酸 產(chǎn)品，其中I^OH;或者得到A為式5的酸產(chǎn)品，其中X-H。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，釆用以下化合物作為醇枝化的或直鏈的C,-C,8烷基醇或C3-C,8環(huán)烷基醇；烯丙基醇；芐基醇； 苯基醇；C2-C6羥基垸基醇，優(yōu)選HOC2H4OH; CrC6二羥基烷基醇，優(yōu)選 甘油；或者QrC,2糖，優(yōu)選lt油醛、二羥基丙酮、葡萄糖、果糖或蔗糖。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17-18任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，將所述反應(yīng) 過程中生成的水除去。
20. -.種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的其中A為式1-2或5的羧 酸或羧酸鹽的方法，其中，R基團(tuán)^OH或OM，并且X基團(tuán)-H或M，其 特征在于，通過與堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、 一價(jià)過渡金屬氫 氧化物或二價(jià)過渡金屬氫氧化物的皂化反應(yīng)，將A為式1或2、或式4的 酯產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成A為式1或2、或式5的相應(yīng)的羧酸鹽，其中，在A為式1 和2的酯產(chǎn)品中，R=OR'，在A為式]或2的羧酸鹽中，R=OM，以及在A 為式5的羧酸鹽中，X=M，并且，如果合適，采用無機(jī)酸釋放出其中R-OH 或X:H的游離羧酸。
21. —種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的其中A為式1-2或5的羧 酸鹽的方法，其中，R基團(tuán)OM或者X基團(tuán)-M，其特征在于，用堿金屬、 堿土金屬、 --價(jià)過渡金屬或二價(jià)過渡金屬的氫氧化物或碳酸鹽來中和通式I 的其中A為式l-2的酸產(chǎn)品、或通式I的其中A為式5的酸產(chǎn)品，得到相 應(yīng)的羧酸，其中，在通式I的其中A為式l-2的酸產(chǎn)品中，R=OH，以及在 通式I的其中A為式5的酸產(chǎn)品中，X=H。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20或21的方法，其特征在于，采用NaOH、 KOH、 Mg(OH)2、 Ca(OH)2、 Zn(OH)2或Mn(OH)2作為氫氧化物。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20或21的方法，其特征在于，采用Na2C03、 K2C03、 MgC03、 CaC03、 ZnC03或MnC03作為碳酸鹽。
24. —種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的其中A為式1-2的酰胺的方法，其中，R=NH2、 NHR'、 NR'R"，其特征在于，通過與NH3、 NH2R' 或NHR'R"反應(yīng)，將通式I的其中A為式1-2的酯產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺， 其中，在通式I的其中A為式-2的酯產(chǎn)品中，R=OR'。
25. —種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I的其中A為式1-2的酯化合 物的方法，其中，R=OR'，其特征在于，通過與堿金屬烷氧基化合物M'OR' 的酯交換反應(yīng)，將通式I的其中A為式1-2的酯產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成通式I的其中A 為式1-2的相應(yīng)的酯產(chǎn)品，前提是，所用的A為式1-2的酯產(chǎn)品中的R'必 須不同于所用的垸氧基化合物M'OR'中的R'基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及酮基甲硫氨酸縮酮或半縮酮以及它們的衍生物，還涉及它們的制備方法，以及它們用作飼料添加劑的用途，特別是用于反芻動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)的用途。
文檔編號(hào)C07D317/20GK101541777SQ200780043186
公開日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2007年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月24日
發(fā)明者B·耶格, C·科布勒, C·韋克貝克, K·胡特馬赫爾, M·哈特利, P·羅特, R·彼得 申請(qǐng)人:贏創(chuàng)德固賽有限責(zé)任公司