專利名稱：：作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用作治療劑的四氫環(huán)戊二烯并[b丐l哚化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、包含所述化合物或鹽的藥物組合物、使用所述化合物或鹽治療患者中的疾病的方法、以及用于合成所述化合物的中間體和方法。
背景技術(shù)：
：內(nèi)源性甾體雄激素對(duì)很多生理功能有顯著影響。甾體雄激素(例如睪酮和5a-二氫睪酮(DHT))的作用受雄激素受體(AR)調(diào)節(jié)，其可表征為合成代謝或促雄(androgenic)性質(zhì)。與雄激素結(jié)合后，AR經(jīng)歷構(gòu)象變化然后移位到細(xì)胞核中，在那里它與稱為雄激素反應(yīng)元件(AREs)的特定DNA序列結(jié)合，啟動(dòng)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。雄激素的合成代謝(即組織構(gòu)建)效應(yīng)包括增加肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度以及骨質(zhì)量，而促雄(即雄性化)效應(yīng)包括雄性副性征的發(fā)育，比如內(nèi)部生殖組織(即前列腺和精嚢腺)、外部生殖器(genetalia)(陰莖和陰嚢)、性欲和毛發(fā)生長(zhǎng)模式。隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)生的雄激素水平的減少對(duì)男性和女性的很多嚴(yán)重后果均相關(guān)。例如，隨著男性年齡增長(zhǎng)和睪酮水平下降，骨弱化、糖尿病和心血管疾病發(fā)生率增加，肌肉質(zhì)量和脂肪的比率減少。在女性中，血漿中較低的循環(huán)睪酮水平與性欲減退、原因不明的疲勞、普遍缺乏健康、以及絕經(jīng)后女性中的骨礦物質(zhì)密度損失有關(guān)。臨床上，雄激素療法主要用于治療男性性腺機(jī)能減退。值得注意的是，雄激素替代療法在性腺機(jī)能減退的男性中還已顯示減少骨吸收和增加骨質(zhì)量。臨床上使用雄激素的其它適應(yīng)癥包括男孩青春期延遲、貧血、原發(fā)性骨質(zhì)疏松和肌肉消耗疾病(musclewastingdiseases)。此外，雄激素替代療法最近已用于老年男性并用于調(diào)節(jié)男性生殖力。在女性中，臨床上已使用雄激素療法來(lái)治療性功能障礙或性欲減退。但是，雄激素療法有其限制性。例如，甾體雄激素療法的不良副作用包括對(duì)前列腺和精嚢的生長(zhǎng)刺激。此外，雄激素的使用與刺激前列腺腫瘤以及升高前列腺特異性抗原(PSA)(前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加的指征)有關(guān)。而且，已發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)修飾和經(jīng)修飾的甾體雄激素制劑在肝臟中快速降解，導(dǎo)致口服生物利用度差，胃腸外給藥后活性持續(xù)時(shí)間短，血漿水平變化，肝毒性，或與其它甾體激素受體(例如，糖皮質(zhì)激素受體(GR)、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)和孕酮受體(PR)有交叉反應(yīng)。此外，在女性中，使用甾體雄激素可能會(huì)造成多毛癥或男性化。因此，本領(lǐng)域仍然需要甾體雄激素療法的替代治療方法，其具有甾體雄激素的有益藥理特性，但是與甾體雄激素療法相關(guān)的典型限制的發(fā)生率或可能性減小。近來(lái)，鑒定甾體雄激素的合適替代療法的努力集中于鑒定組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)，其在促雄組織中顯示出差異活性特征。具性，但在其它促雄組織例如前列腺或精嚢中只顯示部分激動(dòng)劑活性，甚至顯示拮抗劑活性。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有雄激素激動(dòng)劑活性的非甾體AR配體。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供非甾體雄激素激動(dòng)劑，相對(duì)于其它甾體激素受體，所述雄激素受體激動(dòng)劑以較大的親和力結(jié)合AR。甚至更具體地說(shuō)，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs),其在肌肉或骨中顯示雄激素激動(dòng)劑活性，但在促雄組織例如前列腺或精嚢中只顯示部分激動(dòng)劑活性、部分拮抗劑活性或拮抗劑活性。以下參考文獻(xiàn)提供了與本發(fā)明相關(guān)的本領(lǐng)域當(dāng)前狀況的實(shí)例Brown，E"rfocW朋to^v(2004);145(12):5417-5419提供了非甾體選捧性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的綜述。Cadilla等，C"/r.rop.C7^附(2006);6(3):245-270提供了雄激素受體調(diào)節(jié)劑的綜述。Segal等，Ea:/^"0/;z"./m^W/g.Drw^(2006);15(4);377-387提供了雄激素受體調(diào)節(jié)劑的綜述。共同未決申請(qǐng)的(Co-pending)國(guó)際申請(qǐng)PCT/US2006/024122公開了作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的四氫啼唑化合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及以下發(fā)現(xiàn)由下式(I)所定義的某些四氫環(huán)戊二烯并[b丐l咮化合物具有特定的活性特征(profilesofactivity),這些特征提示，它們有用于治療響應(yīng)于甾體雄激素療法的疾病。因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式(I)其中，"C*，，碳中心可以是及、S或i/S"構(gòu)型；W代表氰基、-CH=NOCH3、-OCHF2或-OCF3;R2代表-COR2a或-SO;jR2b;R2a代表(C廣C4)烷基、(d-CO烷氧基、環(huán)丙基或-NRaRb;R2b代表(d-C4)烷基、環(huán)丙基或-NRaRb;Ra和Rb每次出現(xiàn)時(shí)各自獨(dú)立地代表H或(d-Ct)烷基;和R3代表選自以下的雜芳基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基，各基團(tuán)任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代甲基、乙基、溴、氯、氟、-CHF2、-CF3、羥基、氨基和-NHCH;jC02H。另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療以下疾病的方法性腺功能減退、骨質(zhì)量或密度減少、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度降低、老年性肌肉萎縮、年齡相關(guān)的機(jī)能衰退、男孩青春期延遲、貧血、男性或女性性功能障礙、勃起功能障礙、性欲減退、抑郁或嗜睡，所述方法包括對(duì)需要其的患者給予有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供治療以下疾病的方法骨質(zhì)量或密度減少、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、或肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度降低。此外，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為治療以下疾病的藥劑的用途性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)量或密度減少、骨質(zhì)疏+〉、骨質(zhì)減少、肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度降低、老年性肌肉萎縮、年齡相關(guān)的機(jī)能衰退、男孩青春期延遲、貧血、男性或女性性功能障礙、勃起功能障礙、性欲減退、抑郁或嗜睡。更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為治療以下疾病的藥劑劑的用途骨質(zhì)量或密度減少、骨質(zhì)疏^s骨質(zhì)減少、或肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度降低。此外，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)量或密度減少、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度降低、老年性肌肉萎縮、年齡相關(guān)的機(jī)能衰退、男孩青春期延遲、貧血、男性或女性性功能障礙、勃起功能障礙、性欲減退、抑郁或嗜睡。更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供式(I)化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途骨質(zhì)量或密度減少、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、或肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度降低。此外，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供用于治療骨質(zhì)量或密度減少、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、或肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度降低的藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明還包括有用于合成式(I)化合物的新穎中間體和方法。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及如這里式(I)所示的新穎四氫-環(huán)戊二烯并吲哚(cyclopentaindole)化合物。經(jīng)體外和體內(nèi)檢測(cè)證明，式(I)所示的化合物所具有的活性特征顯示它們可用于治療響應(yīng)于甾體雄激素療法的疾病。尤其，式(I)所示的化合物是強(qiáng)效的AR配體，其對(duì)雄激素受體具有激動(dòng)作用(agonize).此外，相對(duì)于MR、GR或PR中的每一種，式(I)所示化合物選擇性地結(jié)合于AR。式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽據(jù)信有用于治療通常用雄激素療法治療的疾病。因此，對(duì)響應(yīng)于雄激素療法的疾病的治療方法構(gòu)成了本發(fā)明的重要實(shí)施方式。此類疾病包括性腺機(jī)能減退、骨質(zhì)量或密度減少、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度減少、老年性肌肉萎縮、年齡相關(guān)的機(jī)能衰退、男孩青春期延遲、貧血、男性或女性性功能障礙、勃起功能障礙、性欲減退、抑郁或嗜睡。更具體地說(shuō)，據(jù)信式(I)化合物可用于治療骨質(zhì)量或密度減少、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度降低等疾病。本發(fā)明還涉及式(I)化合物或式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物。這樣，本文所用的術(shù)語(yǔ)"式(I)"或式(I)的任何具體化合物的含義包括任何藥學(xué)上可接受的鹽和所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的任何溶劑合物。藥學(xué)上可接受的鹽的例子及其制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。參見例如Stahl等，"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse",VCHA/Wiley-VCH,(2002);Gould,P丄.，"Saltselectionforbasicdrugs,，，//1,mmft》廂//o/7ifl/0//^flr麵ceM"cs，33:201-217(1986);Berge等，"PharmaceuticalSalts,"/o/7ifl/0/i^fl/7Mflc^/"c"/Sc/e/ices,66,No.1，(1977年1月)；和Bastin等,"SaltSelectionandOptimizationProceduresforPharmaceuticalNewChemicalEntities,"尸/w柳及麼a/r/rZ)ev鄉(xiāng)艦w"4:427-435(2000)。本發(fā)明化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可存在各種立體異構(gòu)構(gòu)型。由于存在這些手性中心，本發(fā)明化合物可以是外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體混合物、單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體以及非對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物。除了本文所說(shuō)明的，所有此類外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體均在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明所提供的化合物的對(duì)映異構(gòu)體可被拆分，例如由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如J.Jacques等，"Enantiomers,RacematesandResolutions",JohnWileyandSons、Inc.,1981中所述的那些技術(shù))以及本文"方案"和"實(shí)施例"中提供的那些技術(shù)進(jìn)行拆分。本文所用的術(shù)語(yǔ)"R"和"S"如同有機(jī)化學(xué)中通常使用的那樣，指手性中心的特定構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)"(士)"或"RS"指包含外消旋體的手性中心的構(gòu)型。部分優(yōu)先級(jí)列表和立體化學(xué)討論見"NomenclatureofOrganicCompounds:PrinciplesandPractice"(J.H.Fletcher等編，1974)中。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可采用眾所周知的技術(shù)和方法制備式I化合物的特定立體異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，所述技術(shù)和方法例如為Eliel和Wilen，"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons，Inc.,1994，第7章；SeparationofStereoisomers,Resolution,Racemizati0n5ColletandWile，"Enantiomers,RacematesandResolutions",JohnWiley&Sons,Inc.,1981中所乂>開的那些。例如，可4吏用純對(duì)映體(enantiomericallypure)和純幾何異構(gòu)體(geometricallypure)或?qū)τ丑w富集或幾何異構(gòu)體富集的原料，通過(guò)立體特異性合成來(lái)制備特定的立體異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。此外，可通過(guò)諸如手性固定相色譜、酶促拆分或用于該目的的試劑形成的加成鹽的分級(jí)重結(jié)晶之類的技術(shù)來(lái)拆分和回收特定的立體異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。本文所用的術(shù)語(yǔ)"(d-C4)烷基"指1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的單價(jià)飽和脂族鏈。本文所用的術(shù)語(yǔ)"(d-C4)烷氧基"指連接有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈單價(jià)飽和脂族鏈的氧原子。除非本文另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素(halo或Hal)"或"鹵化物(halide)"指氯、溴、碘或氟原子。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，式(I)化合物的某些雜芳基部分可以位置異構(gòu)體和互變異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涵蓋式I化合物雜芳基部分的所有位置異構(gòu)體、單獨(dú)的互變異構(gòu)體形式以及它們的任何組合。符號(hào)"^^"代表向前伸出紙頁(yè)平面的鍵。符號(hào)"…'"HH"代表向后伸出紙頁(yè)平面的鍵。符號(hào)"一A/V"代表以向前和向后伸出紙頁(yè)平面的鍵的混合形式存在的鍵。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，生理疾病可以是"慢性"病癥或"急性"發(fā)作。本文所用的術(shù)語(yǔ)"慢性"指病癥緩慢發(fā)展并長(zhǎng)期持續(xù)。因此，當(dāng)慢性病癥被診斷時(shí)給予治療，并且在整個(gè)疾病過(guò)程中持續(xù)治療。相反，術(shù)語(yǔ)"急性"表示短時(shí)期內(nèi)的惡化事件或發(fā)作，隨后為緩解期。因此，疾病治療考慮急性事件和慢性病癥。在急性事件中，在癥狀出現(xiàn)時(shí)給予化合物，癥狀消失時(shí)停止。如上所述，慢性病癥的治療貫穿整個(gè)病程。本文所用的術(shù)語(yǔ)"患者"指人或非人哺乳動(dòng)物，如狗、貓、牛、猴、馬、豬或羊。但是應(yīng)理解，給予式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的優(yōu)選患者是人。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療"包括抑制、防止、限制、減慢、停止或逆轉(zhuǎn)癥狀或疾病的進(jìn)展或嚴(yán)重性。因此，本發(fā)明的方法包括治療性使用和預(yù)防性使用。本發(fā)明化合物可配制為藥物組合物的一部分。由此，包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物是本發(fā)明的重要實(shí)施方式。藥物組合物的例子及其制備方法是本領(lǐng)域熟知的。參見例如，REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY(A.Gennaro等編，第19版，MackPublishing(1995))。包含式(1)化合物的示例性組合物包括例如含式(1)化合物和1%羧甲基纖維素鈉、0.25%聚山梨酯80和0.05%消泡劑(Antifoam)1510(DowCorning)的懸浮液;含式(I)化合物和0.5%甲基纖維素、0.5%月桂基硫酸鈉和0.1%消泡劑1510在0.01NHC1中的懸浮液(最終pH為約2.5-3)。優(yōu)選的本發(fā)明組合物包含配制在膠嚢或片劑中的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽式(I)化合物給藥，包括口服和胃腸外途徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，粒徑可影響藥劑的體內(nèi)溶解，進(jìn)而影響藥劑的吸收。本文所用的"粒徑"指通過(guò)常規(guī)技術(shù)測(cè)定的藥劑顆粒的直徑，所述技術(shù)例如激光散射、激光衍射、Mie散射、沉降場(chǎng)流分離(sedimentationfieldflowfractionation)、光子相關(guān)光譜等。藥劑溶解性差時(shí)，小的或減小的粒徑可有助于溶解，從而增加藥劑的吸收。Amidon等，/^"r附.i"eflrd12;413-420(1995)。用于減小或控制粒徑的方法是本領(lǐng)域常規(guī)方法，包括粉碎、濕法研磨、微粉化等。控制粒徑的其它方法包括在納米懸浮液中制備藥劑。本發(fā)明的一種具體實(shí)施方式包括式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物，其中所述化合物的平均粒徑小于約20pm或d90粒徑(即，90%的顆粒的最大尺寸)小于約5(Hrni。一種更優(yōu)選的實(shí)施方式包括平均粒徑小于約10pm或d90粒徑小于約30nm的式I化合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)"有效量，，指式(I)化合物的量或劑量，當(dāng)以單劑或多劑給予患者時(shí)，該量或劑量為診斷或治療中的患者提供所需效果。作為本領(lǐng)域技術(shù)人員，主治診斷醫(yī)師通過(guò)考慮多種因素容易地確定有效量，所述因素例如哺乳動(dòng)物物種；其體型大小(size)、年齡和總體健康狀況；所涉及的具體疾病；疾病的程度和嚴(yán)重性；個(gè)體患者的反應(yīng)；給予的具體化合物；給藥方式；所給予的制劑的生物利用度特征；所選擇的劑量方案；以及同時(shí)采用的任何藥物治療。當(dāng)與本發(fā)明的方法和用途聯(lián)合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物和組合物可單獨(dú)施用或與用于治療特定疾病或病癥的常規(guī)治療劑聯(lián)合施用。當(dāng)本發(fā)明的化合物或組合物用作聯(lián)合給藥的一部分時(shí)，所述化合物或包含式(I)化合物的組合物可獨(dú)立施用或作為包含與其聯(lián)合的治療劑的制劑的一部分施用。用于骨質(zhì)喪失(boneloss)、骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)減少的聯(lián)合治療用于治療骨質(zhì)疏松的常規(guī)治療劑可有利地與式(I)化合物或包含式(I)化合物的組合物聯(lián)合。用于治療骨質(zhì)疏松的常規(guī)治療劑包括激素替代治療劑，如綴合馬雌激素(Premarin，)、合成綴合雌激素(CenestinM)、酯化雌激素(Estratab或Menest)、雌酮硫酸酯旅,(estropiate)(Ogen或Ortho-est);以及透皮雌二醇制劑，如Alora、Climara、Estraderm和Vivelle。組合的雌激素-孕激素制劑也可用于治療骨質(zhì)疏術(shù)>，所述制劑包括Prempro(綴合馬雌激素和醋酸曱羥孕酮)、Premphase(綴合馬雌激素和諾孕酯(norgestimate))、Ortho-Prefest(雌二醇和諾孕酯)、Femhrt(乙炔雌二醇和醋酸炔諾酮)和Combipatch，(透皮雌二醇和醋酸炔諾酮)。可與本發(fā)明化合物或組合物聯(lián)合的其它常規(guī)骨質(zhì)疏松療法包括雙膦酸酯，如阿侖膦酸(alendronate)(Fosamax)、利塞膦酸鈉(risedronate)(Actonel)和帕米膦酸(pamidronate)(Aredia);選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)例如雷洛昔芬(raloxifene)(Evista);降鈣素(Calcimar加或Miacalcin);甲狀旁腺激素(Forteo^);鈣；維生素D;利尿劑(減少Ca"排泄)；氟化物；以及雄激素(例如睪酮或5a-二氫睪酮)。因此，用于治療骨質(zhì)疏松的聯(lián)合治療制劑包含成分(A1):式(I)化合物；成分(A2):常規(guī)用于治療骨質(zhì)疏松的一種或多種共用藥劑，其選自Premarin、Cenestin.Estratab、Menest、Ogen、Ortho-est、Alora、Climara、Estraderm、Vivelle、Prempro、Premphase、Ortho-Prefest、Femhrt、Combipatch、Fosamax)、Actonel、Aredia);Evista;Calcimar、Miacalcin、Forteo、鈣、維生素D、利尿劑、氟化物、睪酮和5a-二氫睪酮;和任選的成分(A3):藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的具體方面以下列出了關(guān)于式(I)化合物的幾組具體取代基和具體變量。應(yīng)理解，具有此類具體取M或變量的式(I)化合物以及采用此類化合物的方法和用途代表了本發(fā)明的具體方面。因此，本發(fā)明的一個(gè)具體方面是式(I)化合物是其中W和113具有本文所定義的任何含義的化合物，且(a)W代表氰基、-CH=NOCH3、-OCHF2或國(guó)OCF3;或(b)!^代表氰基或-CH-NOCH3;或(c)Ri代表f^;或(d)Ri代表-CH-NOCH3。本發(fā)明的另外具體方面是那些方面其中式(I)化合物是其中W和F^具有本文所定義的任何含義的化合物，且(a)R2代表-COR2a或-S02R215，其中R2a代表(C廣C4)烷基、(Q-C4)烷氧基、環(huán)丙基或-N(CH3)2,R2b代表(d-d)烷基、環(huán)丙基、-1\((:113)2或-1\((:2115)2;或(b)W代表-CORh或-S02R^其中Rh代表乙基、異丙基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙基或-N(CH3)2,R2b代表甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、-1\((:113)2或-]\(<:2115)2;或(c)W代表-COR23，其中Rh代表乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙基或-N(CH3)2;或(d)W代表-CORh,其中Rh代表異丙基、乙氧基、異丙氧基或環(huán)丙基；或(e)W代表-COR2、其中Rh代表異丙氧基；或(f)R2代表-SO;jR2b，其中R2b代表甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、-N(CH3)2或-N(C2Hs)2;或(g)!^代表-S02R215,其中R"代表環(huán)丙基或-N(CH3)2;或(h)112代表-8021^，其中R2b代表-N(CH;j)2。本發(fā)明的另外具體方面是那些方面其中式(I)化合物是其中W和I^具有本文所定義的任何含義的化合物，且(a)r2代表-COR23,"0"碳中心為51構(gòu)型；或(b)R2代表-S02R215，"O，，碳中心為及構(gòu)型。本發(fā)明的另外具體方面是那些方面其中式(I)化合物是其中Ri和R"具有本文所定義的任何含義的化合物，且(a)W選自以下的雜芳基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、異噻唑基和噢二唑基，各基團(tuán)任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代甲基、溴、氯、氟、-CHF2、羥基、氨基和-NHCH2CO:jH;或(b)W代表6-氟-吡啶-2-基、吡啶-2-基、3-鞋基-吡啶-2-基、6-二氟甲基-吡啶-2-基、2-氨基-吡啶-3-基、2-羧曱基氨基-吡啶-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、2-氯畫嘧啶國(guó)4-基、噻唑-4誦基、2-甲基-噻唑-4-基、2-氯-嚷喳-4國(guó)基、噻唑-2國(guó)基、噻唑-5-基、4-氨基-噻唑-5-基、吡溱-2-基、5-甲基-吡溱-2-基、3-氯-吡溱-2-基、6-曱基-吡溱-2-基、3-氨基-吡溱-2-基、3-曱基-p比溱-2-基、噠溱-3-基、5-溴-異噻唑-3-基、異噻唑-3-基、4，5-二氯-異噻唑-3-基或[1,2,51噻二唑-3-基;(c)113代表6-氟-吡啶-2-基、吡啶-2-基、3-羥基-吡啶-2-基、6-二氟曱基-吡啶-2-基、2-氨基-吡啶-3-基、2-羧甲基氨基-吡啶-3-基、噻唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-氯-瘞峻-4-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、4-氨基-噻唑-5-基、吡溱-2-基、5-甲基-吡溱-2-基、3-氯-吡嗪-2-基、6-曱基-吡嗪-2-基、3-氨基-吡秦-2-基或3-曱基-吡嗪-2-基；(d)W代表6-氟-吡啶-2-基、吡啶-2-基、2-氨基-吡啶-3-基、噻唑-5-基或4-氨基-噻唑-5-基；或(e)R3代表吡啶-2-基、2-氨基-吡啶-3-基、噻唑-5-基或4-氨基-噻唑-5-基。本發(fā)明的一個(gè)更具體方面是其中式(I)化合物中，當(dāng)R2代表-COR2a時(shí)，"O，，碳中心為S構(gòu)型，當(dāng)R2代表-SO;jR2b時(shí)，"O"碳中心為及構(gòu)型；R1代表氰基或-CH-NOCH3;R2代表-COR2a或-S02R215，其中R2a代表(d-C4)烷基、(C廣C4)烷氧基、環(huán)丙基或-N(CH3)2，R2b代表(d-C4)烷基、環(huán)丙基、->^((:113)2或^(<:2115)2;和W選自以下的雜芳基吡咬基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、異蓉唑基和瘞二唑基，各基團(tuán)任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代甲基、溴、氯、氟、-CHF2、羥基、氨基和-NHCH:jC02H;本發(fā)明的一個(gè)甚至更具體方面是其中式(I)化合物中，當(dāng)R2代表-COR2a時(shí)，"O"碳中心為5*構(gòu)型，當(dāng)R2代表-SO;jR2b時(shí)，"0"碳中心為及構(gòu)型；R1代表氰基或-CH-NOCH3;W代表-CORh或-S02R215，其中Rh代表乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙基或-N(CH3)2，R"代表曱基、乙基、丙基、環(huán)丙基、-]\(<:113)2或^(0:2115)2;和W代表6-氟-吡啶-2-基、吡啶-2-基、3-羥基-吡啶-2-基、6-二氟甲基-吡啶-2-基、2-氨基-吡啶-3-基、2-羧甲基氨基-吡啶-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、2-氯-嗜咬-4-基、噢唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-氯-噢唾-4-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、4-氨基-噻唑-5-基、吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、3-氯-吡嗪-2-基、6-曱基-吡溱-2-基、3-氨基-吡溱-2-基、3-甲基-吡溱-2-基、噠嗪-3-基、5-溴-異噻唑-3-基、異噢哇-3-基、4，5-二氯-異噻唑-3-基或[l，2，5]噻二唑-3-基;本發(fā)明的一個(gè)甚至更具體方面是其中式(I)化合物中，當(dāng)R2代表-COR2a時(shí)，"C"，碳中心為S構(gòu)型，當(dāng)R2代表-S02R2b時(shí)，"0"碳中心為及構(gòu)型；R1代表氰基；W代表-CORh或-S02R215,其中Rh代表異丙基、乙氧基、異丙氧基或環(huán)丙基，R2b代表環(huán)丙基或-N(CH3)2;和R3代表6-氟-吡啶-2-基、吡啶-2-基、2-氨基-吡啶-3-基、噻唑-5-基或4-氨基-噻唑-5-基。本發(fā)明的一個(gè)甚至更具體方面是其中式(I)化合物中，當(dāng)R2代表-COR2a時(shí)，"O"碳中心為S構(gòu)型，當(dāng)R2代表-S02R2b時(shí)，"O"碳中心為及構(gòu)型；R1代表氰基；R2代表-COR2a或-S02R2b，其中1^代表異丙氧基，代表-1\(013)2;和W代表吡啶-2-基、2-氨基-吡啶-3-基、噻唑-5-基或4-氨基-噻唑-5-基。是通過(guò)下式I(a)和I(b)的化合物提供本發(fā)明的其它具體方面。應(yīng)理解，它具體方面。因此，由式I(a)的化合物提供本發(fā)明的一個(gè)具體方面<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中，W代表氰基、國(guó)CH-NOCH3或誦OCF3;R2a代表(CrCt)烷基、(d-Ct)烷氧基、環(huán)丙基或-N(CH3)2;R3代表選自以下的雜芳基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、異噢唑基和噢二唑基，各基團(tuán)任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代曱基、溴、氯、氟、-CHF2、羥基、氨基和-NHCH2C02H。甚至更具體的是式I(a)的化合物，其中R1代表氰基或-CH-NOCH3;Rh代表乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙基或-N(CH3)2;R3代表6-氟-吡啶-2-基、吡啶-2-基、3-羥基-吡啶-2-基、6-二氟甲基^比咬-2-基、2-氨基-吡啶-3-基、2-羧甲基氨基-吡啶-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、2-氯-嘧啶-4-基、噻唑-4-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-氯-噻唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、4-氨基-噻唑-5-基、吡嗪-2-基、5-曱基-吡嗪-2-基、3-氯-吡溱-2-基、6-甲基-吡溱-2-基、3-氨基-吡溱-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、噠嗪-3-基、5-溴-異噻唑-3-基、異噻唑-3-基、4，5-二氯-異噻唑-3-基或[1，2,51噻二唑-3-基。由式I(a)提供更具體的方面，其中R1代表氰基；Rh代表異丙基、異丙氧基、乙氧基或環(huán)丙基；W代表6-氟-吡啶-2-基、吡啶-2-基、2-氨基-吡啶-3-基、噻唑-5-基或4-氨基-噻唑-5-基。如述，由式I(b)提供本發(fā)明的另一具體方面，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中，R1代表氰基或-CH-NOCH3;R2b代表(d-C4)烷基、環(huán)丙基、誦N(CH3)2或-N(C2Hs)2;W代表選自以下的雜芳基吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基，各基團(tuán)任選被1或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代甲基、溴、氯、氟、-CHF2、羥基、氨基和-NHCH2C02H。甚至更具體的是式I(b)的化合物，其中R1代表氰基或-CH-NOCH3;R化代表曱基、乙基、丙基、環(huán)丙基、-((:113)2或^(<:2115)2;R3代表異噢唑-3-基、6-氟-吡啶-2-基、吡啶-2-基、2-氨基-吡啶-3-基、吡溱-2-基、噻唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、4-氨基-噻唑-5-基或[l,2，51噻二唑-3-基。由式I(b)提供更具體的方面，其中R1代表氰基；R2b代表環(huán)丙基或-N(CH;j)2;W代表噻唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基或4-氨基-噻唑-5-基。此外，應(yīng)理解由本文所例舉的式(I)的那些化合物提供本發(fā)明一個(gè)最具體的方面，最更具體地，化合物(5)-(7-氰基-4-吡啶-2-基曱基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6]吲哚-2-基)-氨基甲酸異丙酯；(5)-(7-氰基-4-噻唑-5-基甲基-1，2,3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[6]吲哚-2-基)-氨基甲酸異丙酯；(5>[4-(2-氨基-吡啶-3-基曱基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基-氨基甲酸異丙酯；(i)-N'-[4-(4-氨基-噻唑-5-基甲基)-7-氰基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基I-N，N-二甲基硫酰胺(sulfamide);或(S)-[4-(4-氨基-噻唑-5-基甲基)-7-氰基-1，2,3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基-氨基甲酸異丙酯?？赏ㄟ^(guò)化學(xué)方法制備本發(fā)明化合物，例如按照以下"方案"、"中間體"和"實(shí)施例"中所述的合成路線制備。但是，以下討論并無(wú)意以任何方式限制本發(fā)明的范圍。例如，每一所述路線的具體合成步驟可以不同的方式組合，或可與不同方案中的步驟聯(lián)合來(lái)制備其它的式(I)化合物。除非另有說(shuō)明，所述取代基如前所定義。試劑和原料是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的。其它必需的試劑和原料可通過(guò)選自有機(jī)和雜環(huán)化學(xué)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法、與已知的結(jié)構(gòu)類似的化合物的合成類似的技術(shù)、和以下實(shí)施例中所述方法(包括任何新方法)的方法來(lái)制備。方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>方案I描述了R3-CH2-X或R3-CH2-OMs的制備方法，所述化合物用于隨后的四氫環(huán)戊二烯并[b吲哚化合物的烷基化。方案I步驟A中，通過(guò)還原式(1)的酯得到式(2)的醇。必要時(shí)，利用本領(lǐng)域熟知的方法從羧酸經(jīng)由?；?例如草酰氯)獲得所述酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知眾多將羧酸酯還原為醇的方法，可參見R.C.Larock的i果文("ComprehensiveOrganicTransformations",VCHPublishers,1989,p.549-551)。優(yōu)選方法是在非質(zhì)子溶劑(例如四氫呋喃)中于室溫至回流溫度下，用硼氫化鋰還原約1-48小時(shí)。方案I步驟B中，將式(2)的醇轉(zhuǎn)化為式(3)的曱磺酸酯。將醇與有機(jī)堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)混合，在惰性溶劑(例如二氯曱烷)中用甲烷磺酰氯處理。將反應(yīng)物在0'C至室溫下保持15分鐘至4小時(shí)。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的萃取技術(shù)分離產(chǎn)物。方案I步驟C中，將其中W是雜芳基的式(4)化合物鹵化，以提供式(5)的烷基卣。在用或不用紫外光照射的情況下，在溶有N-氯代琥珀酰亞胺或N-溴代琥珀酰亞胺的四氯化碳或乙酸乙酯中用自由基引發(fā)劑(例如過(guò)氧化苯甲酰或l，l，-偶氮二異丁腈或1，1，-偶氮二(環(huán)己烷腈)處理式(4)化合物。優(yōu)選方法是在約室溫至四氯化碳的回流溫度下，用l，l，-偶氮二(環(huán)己烷腈)或l，l，-偶氮二異丁腈和N-溴代琥珀酰亞胺處理4-48小時(shí)。然后可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如不溶性成分的過(guò)濾和隨后的硅膠色鐠)來(lái)純化產(chǎn)物?；蛘撸桨窱步驟C中，使用三氯異氰尿酸將其中X是C1的式(4)的雜芳基甲基氯化，得到烷基氯。在惰性溶劑(例如氯仿)中進(jìn)行反應(yīng)，回流4-72小時(shí)。通過(guò)二氧化硅墊過(guò)濾，然后進(jìn)行色譜來(lái)分離產(chǎn)物。方案I步驟D中，使用雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫?qū)⑹?6)的曱酰吡啶轉(zhuǎn)化為式(7)的二氟曱基吡啶。反應(yīng)在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中進(jìn)行4-24小時(shí)，然后用飽和NaHC03溶液猝滅。用常規(guī)的萃取技術(shù)分離產(chǎn)物。方案I步驟E中，如先前在方案I步驟C中所述，將式(7)的二氟曱基吡啶轉(zhuǎn)化為式(5)的烷基溴(X是Br)。方案II方案II步驟A中，使環(huán)戊烯酮(8)與鄰苯二甲酰亞胺發(fā)生邁克爾(Michael)加成反應(yīng)，產(chǎn)生(±)-2-(3-氧代-環(huán)戊基)-異吲哚-1，3-二酮(9)。在體積比為10/1的甲醇/2NNa2C03中于室溫進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)條件類似于O.Nowitzki等，rCni/^/fWi1996，52,11799-11810中所述的那些。通過(guò)加入水來(lái)分離產(chǎn)物，得到白色固體狀的(9)。方案II步驟B中，在典型的費(fèi)希爾(Fischer)吲哚合成中使(±)-2-(3-氧代-環(huán)戊基)-異吲哚-l,3-二酮(9)與式(10)的苯基肼發(fā)生反應(yīng)，得到式(ll)的四氫環(huán)戊二烯并[W丐I哚。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，各種酸性條件可實(shí)現(xiàn)費(fèi)希爾吲咮合成，包括質(zhì)子酸和路易斯(Lewis)酸。優(yōu)選的條件使用冰醋酸和4NHC1在二噁烷中的混合物，在50。C至溶劑回流溫度下反應(yīng)4-24小時(shí)。通過(guò)加入水，然后將所得固體過(guò)濾來(lái)分離產(chǎn)物。在甲醇中對(duì)固體進(jìn)行聲處理，得到足夠純的物質(zhì)?；蛘?，使用約2-4當(dāng)量的路易斯酸(例如氯化鋅)進(jìn)行反應(yīng)。步驟B的其它優(yōu)選條件使用乙醇在回流溫度下反應(yīng)4-24小時(shí)。分離產(chǎn)物，并可通過(guò)過(guò)濾反應(yīng)混合物，然后對(duì)濾液進(jìn)行硅膠色譜來(lái)純化。方案II步驟C中，使用M.Alajarin等(五wr./Org.2002，4222-4227)所描述的條件，用肼或水合肼使式(ll)的鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)斷裂，以得到式(12)的氨基四氫環(huán)戊二烯并[b丐l哚。優(yōu)選的條件使用體積比約5.5/1的四氬呋喃/乙醇混合物，在0-50r的溫度，優(yōu)選約室溫下，反應(yīng)4-72小時(shí)。過(guò)濾除去所得的鄰苯二曱酰肼，濃縮濾液來(lái)分離產(chǎn)物，然后可以用本領(lǐng)域已知的技術(shù)通過(guò)色譜純化產(chǎn)物。方案II步驟D中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件，用合適的?；取⒙葧跛狨?、二碳酸二烷基酯或曱氨酰氯將式(12)的胺?；?，得到式(13)的酰胺、氨基甲酸酯或脲，其中RS是C(0)R23。胺與過(guò)量的有機(jī)胺堿(例如三乙胺或二異丙基乙胺)在惰性溶劑(例如四氫呋喃、二氯乙烷或二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺或它們的混合物)中混合。優(yōu)選的條件是在例如氯曱酸異丙酯的存在下，使用二氯甲烷中的二異丙基乙胺在0-40匸的溫度下反應(yīng)1-72小時(shí)。通過(guò)加入水和二乙醚，然后攪拌并收集所得的固體來(lái)分離產(chǎn)物。如果產(chǎn)物在合適的有機(jī)溶劑中的溶解度足夠大，則可用萃取技術(shù)分離該產(chǎn)物，然后在合適的有機(jī)溶劑(例如庚烷)中形成漿液，然后通過(guò)過(guò)濾分離。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，諸如式(12)的那些的胺通常更適于以式(13)的中間體形式存儲(chǔ)和處理，在該中間體中，胺被適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)，例如用叔丁氧羰基(BOC)基團(tuán)(其中R2a是O-叔丁基)保護(hù)或通過(guò)形成酸加成鹽而得到保護(hù)。隨后除去BOC基團(tuán)，并使胺?；缘玫剿璧谋景l(fā)明化合物的酰胺或氨基曱酸酯。方案II步驟E中，用R3CH2-X(其中X是Cl或Br)或R3CH2OS02Me(見方案1)將式(13)的四氫環(huán)戊二烯并[b丐l哚烷基化，得到式(14)的四氫環(huán)戊二烯并[b]巧l哚。優(yōu)選的條件使用Cs2C03，在惰性溶劑(例如DMF、DMSO或7V-甲基吡咯烷酮)中，于20-100'C(優(yōu)選45-60°C)的溫度反應(yīng)2-24小時(shí)。用本領(lǐng)域已知的萃取技術(shù)分離產(chǎn)物，通過(guò)硅膠色鐠純化。或者，可使用強(qiáng)堿(例如氫化鈉、氫化鉀、雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀或雙(三甲基曱硅烷基)酰胺鈉)在惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺、JV-曱基吡咯烷酮或四氫呋喃)中進(jìn)行烷基化反應(yīng)。優(yōu)選的條件使用氫化鈉，在二甲基曱酰胺中于0-80。C的溫度下反應(yīng)4-48小時(shí)。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的萃取和色譜技術(shù)分離式(14)的烷基化產(chǎn)物。方案III<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>方案III步驟A中，如方案II步驟E所述，用F^CH2X(其中X是C1、Br)或用RSCH20S02Me將式(15)或式(17)的四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚烷基化，得到式(16)或(18)的四氬環(huán)戊烷吲咮(tetrahydrocyclopentaneindole)。方案III步驟B中，如方案II步驟C所述，用水合肼或肼使式(16)的鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)斷裂，得到式(19)的氨基四氫環(huán)戊二烯并[bl-引哚?；蛘?，方案III步驟C中，可使式(18)的叔丁氧羰基(BOC)保護(hù)的胺脫保護(hù)，產(chǎn)生式(19)的氨基四氫環(huán)戊二烯并[b吲哚。用于脫除BOC基團(tuán)的常規(guī)脫保護(hù)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，可參見T.W.Green和P.G.M.Wuts的文章("ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，JohnWiley&Sons、Inc.,1991，328-330)。優(yōu)選的條件使用二噁烷中的4M氯化氫，于約0-50。C的溫度下，反應(yīng)約10分鐘-24小時(shí)。方案HI步驟D中，于50-60'C在合適的溶劑(例如氯仿或二氯甲烷)中，使用堿(如三乙胺、Hunig，s堿或1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2-辛烷(DABCO))，通過(guò)分別與相應(yīng)的氨磺酰氯或磺酰氯反應(yīng)將式(19)的胺轉(zhuǎn)化為式(20)的硫酰胺(sulfamide)或磺酰胺(sulfonamide)。優(yōu)選的條件使用氯仿，以DABCO作為堿。或者，可如方案III步驟E中所示，通過(guò)使合適的?；?、氯甲酸酯或氨基甲酰氯與式(19)的胺反應(yīng)，基本如方案II步驟D所述制備(14)。方案IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>方案IV步驟A中，如方案II步驟E所述，使式(21)的四氫環(huán)戊二烯并[b吲哚烷基化，產(chǎn)生式(22)的取代的四氫-環(huán)戊二烯并[b丐l哚。方案IV步驟B中，將式(21)或(22)的腈還原成式(23)或(24)的醛。在比例為1/10-1/2的水/甲酸溶劑混合物中用鋁-鎳催化劑處理腈。所用的甲酸可以是98%、96%或88%。在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)約2-48小時(shí)。通過(guò)加入質(zhì)子溶劑(如甲醇)，然后過(guò)濾并濃縮濾液來(lái)分離產(chǎn)物。用常規(guī)萃取技術(shù)(如用碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯)進(jìn)一步純化殘留物，獲得醛，或者在乙醇中進(jìn)行聲處理，未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。或者，方案IV步驟B中，當(dāng)W是叔丁氧羰基(BOC)時(shí)，使用非酸性條件(如用金屬氫化物還原劑，例如二異丁基氫化鋁)還原式(21)或(22)的腈。反應(yīng)在惰性溶劑(如二氯曱烷)中進(jìn)行，先后加入二異丁基氫化鋁和乙酸乙酯，室溫?cái)嚢?0分鐘至2小時(shí)。反應(yīng)物與20%的酒石酸鈉水溶液一起攪拌l小時(shí)，然后用萃取技術(shù)分離。方案IV步驟D中，分別將式(23)或(25)的醛轉(zhuǎn)化為式(25)或(26)的甲肟(methoxime)。在堿(如碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鈉)的存在下，在乙醇或甲醇中，用甲氡基胺的鹽酸鹽于0-100。C處理醛2-24小時(shí)(優(yōu)選在室溫下處理l小時(shí))。濃縮并在水中研制產(chǎn)物，從而分離產(chǎn)物。或者，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用萃取技術(shù)進(jìn)行分離，然后可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(如色語(yǔ))進(jìn)行純化。方案IV步驟E中，如方案II步驟E所述，使式(25)的甲肟四氫環(huán)戊烷吲哚烷基化，得到式(26)的N-取代的甲肝四氬環(huán)戊烷丐l咮。生物學(xué)活性測(cè)定本文使用的"Kd"指配體-受體復(fù)合物的平衡解離常數(shù)；"Ki"指藥物-受體復(fù)合物的平衡解離常數(shù)，指示平衡時(shí)結(jié)合于一半的結(jié)合位點(diǎn)的藥物濃度；"IC50"指產(chǎn)生某試劑可能產(chǎn)生的最大抑制反應(yīng)的50%時(shí)的該試劑濃度，或者指取代50%的結(jié)合于受體的配體時(shí)的試劑濃度；"EC50"指產(chǎn)生某試劑可能產(chǎn)生的最大反應(yīng)的50%時(shí)的該試劑濃度；"ED50"指產(chǎn)生對(duì)所施用的某治療劑的最大反應(yīng)的50%時(shí)的該治療劑的劑量。甾體激素核受體結(jié)合試驗(yàn)用過(guò)度表達(dá)人GR(糖皮質(zhì)激素受體)、AR(雄激素受體)、MR(鹽皮質(zhì)激素受體)或PR(孕酮受體)的人胚胎腎HEK293細(xì)胞的細(xì)胞裂解物進(jìn)行受體-配體竟?fàn)幗Y(jié)合試驗(yàn)，以測(cè)定Ki值。簡(jiǎn)言之，在含有以下成分的緩沖液中進(jìn)行甾體受體竟?fàn)幗Y(jié)合試驗(yàn):20mMHepes緩沖液(pH-7.6)、0.2mMEDTA、75mMNaCl、1.5mMMgCl2、20%甘油、20mM鉬酸鈉、0.2mMDTT(二硫蘇糖醇)、2(Hig/mL抑蛋白酶肽和2(Hig/mL亮抑酶肽。通常，甾體受體結(jié)合試驗(yàn)包括放射性標(biāo)記的配體，如用于結(jié)合GR的0.3nM卩H卜地塞米松、用于結(jié)合AR的0.36nM卩H卜甲雌三烯醇酮、用于結(jié)合MR的0.25nM卩H]-醛固酮和用于結(jié)合PR的0.29nM卩H卜甲雌三蹄醇酮，并且每孔包括20ng293-GR裂解物、22pg293-AR裂解物、20pg293-MR裂解物或40pg293-PR裂解物。通常以96孔形式進(jìn)行試驗(yàn)。加入范圍約在0.01nM-lOnM的各種濃度的竟?fàn)幮詼y(cè)試化合物。在存在500nM地塞米松(用于GR結(jié)合)、500nM醛固酮(用于MR結(jié)合)或500nM甲雌三烯醇酮(用于AR和PR結(jié)合)的情況下測(cè)定非特異性結(jié)合。將結(jié)合反應(yīng)物(140inL)在4t:下孵育過(guò)夜，然后向各反應(yīng)物中加入70pL冷的炭-葡聚糖緩沖液(每50mL試驗(yàn)緩沖液含有0.75g炭和0.25g葡聚糖)。4X:下，將各板在定軌振蕩器(orbitalshaker)上混合8分鐘。然后將板于4X:，以3,000rpm離心10分鐘。然后將結(jié)合反應(yīng)混合物的120^L等分試樣轉(zhuǎn)移到另一個(gè)96孔板上，在各孔中加入175^LWallacOptiphaseHisafe3閃爍液。將板密封，在定軌振蕩器上劇烈振蕩。孵育2小時(shí)后，在WallacMkrobeta計(jì)數(shù)器上讀板。數(shù)據(jù)用于計(jì)算估測(cè)的IC50和10iaM時(shí)的抑制百分比。通過(guò)飽和結(jié)合來(lái)測(cè)定[3111-地塞米松(用于GR結(jié)合)、卩H卜甲雌三烯醇酮(用于AR結(jié)合)、卩H]-醛固酮(用于MR結(jié)合)或卩H-曱雌三烯醇酮(用于PR結(jié)合)的Kd。用Cheng-Prusoff方程將化合物的IC50值轉(zhuǎn)化為Ki值。按照基本如上所述的規(guī)程，本發(fā)明示例性化合物在AR結(jié)合試驗(yàn)中的Ki《500nM。優(yōu)選本發(fā)明化合物AR結(jié)合試驗(yàn)中的KiSlOOnM，更優(yōu)選Ki《50nM。此外，相對(duì)于人MR、人GR和PR，本發(fā)明示例性化合物選擇性地結(jié)合于AR(Ki較低)。為證明本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)(即，激動(dòng)、部分激動(dòng)、部分拮抗或拮抗)甾體激素受體活性的能力，進(jìn)行生物試驗(yàn)，以檢測(cè)在用核受體蛋白和激素響應(yīng)元件-報(bào)道基因構(gòu)建物瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中靶基因表達(dá)的功能性調(diào)控。容易通過(guò)商業(yè)途徑獲得功能性試驗(yàn)中所用的溶劑、試劑和配體，或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。甾體激素核受體調(diào)節(jié)的功能性試驗(yàn)使用Fugene(RocheDiganostics)轉(zhuǎn)染試劑將甾體激素受體和報(bào)道基因質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到人胚胎腎HEK293細(xì)胞中。簡(jiǎn)言之，使用病毒CMV(巨細(xì)胞病毒)啟動(dòng)子，將含有兩拷貝probasinARE(雄激素響應(yīng)元件5'GGTTCTTGGAGTACT3，(SEQIDNO:l))和位于熒光素酶報(bào)道基因cDNA上游的TK(胸苷激酶)啟動(dòng)子的報(bào)道質(zhì)粒，用組成型表達(dá)人雄激素受體(AR)的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到HEK293細(xì)胞中。使用病毒CMV啟動(dòng)子，將含有兩拷貝GRE(糖皮質(zhì)激素響應(yīng)元件5，TGTACAGGATGTTCT，3(SEQIDNO:2))和位于熒光素酶報(bào)道基因cDNA上游的TK啟動(dòng)子的報(bào)道質(zhì)粒用組成型表達(dá)人糖皮質(zhì)激素受體(GR)、人鹽皮質(zhì)激素受體(MR)或人孕酮受體(PR)的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染。在T150cm燒瓶中，在含有5%炭吸附的(charcoal-stripped)胎牛血清(FBS)DMEM培養(yǎng)基中轉(zhuǎn)染細(xì)胞。孵育過(guò)夜后，轉(zhuǎn)染的細(xì)胞用胰蛋白酶消化，接種于96孔皿中含5%炭吸附的FBS的DMEM培養(yǎng)基中，孵育4小時(shí)，然后暴露于約O.OlnM-10pM的各種濃度的測(cè)試化合物。在拮抗劑模式測(cè)試中，將針對(duì)各受體的低濃度激動(dòng)劑(對(duì)于GR為0.25nM地塞米松；對(duì)于AR為0.3nM甲雌三烯醇酮；對(duì)于PR為0.05nM普美孕酮(promegestone);對(duì)于MR為0.05nM醛固酮)加入培養(yǎng)基中。與測(cè)試化合物孵育24小時(shí)后，用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)裂解細(xì)胞，測(cè)定營(yíng)光素酶活性。將數(shù)據(jù)擬合于四參數(shù)-擬合對(duì)數(shù)曲線(fourparameter-fitlogisticcurvefit)以確定EC50值。相對(duì)于用下列參照激動(dòng)劑獲得的最大刺激來(lái)確定效力百分比(具有飽和的最大響應(yīng)的化合物)或最大刺激百分比(具有不飽和的最大響應(yīng)的化合物)100nM甲雌三烯醇酮(對(duì)于AR試驗(yàn))、30nM普美孕酮(對(duì)于PR試驗(yàn))、30nM醛固酮(對(duì)于MR試驗(yàn))，100nM地塞米松(對(duì)于GR試驗(yàn))?？捎棉卓箘┠Ｊ皆囼?yàn)數(shù)據(jù)類似地確定IC50值。在拮抗劑模式中，通過(guò)將存在低濃度激動(dòng)劑(對(duì)于GR為0.25nM地塞米松；對(duì)于AR為0.3nM甲雌三烯醇酮；對(duì)于PR為t).05nM普美孕酮；對(duì)于MR為0.05nM醛固酮)時(shí)測(cè)試化合物的活性與不存在測(cè)試化合物時(shí)相同的低濃度激動(dòng)劑產(chǎn)生的響應(yīng)進(jìn)行比較來(lái)確定抑制百分比。C2C12AR/ARE報(bào)道基因試驗(yàn)作為肌肉組織中的激動(dòng)劑活性的指示，進(jìn)行C2C12AR/ARE報(bào)道基因試驗(yàn)。簡(jiǎn)言之，用Fugene^試劑共轉(zhuǎn)染小鼠成肌C2C12細(xì)胞。使用病毒CMV啟動(dòng)子，將含有GRE/ARE(糖皮質(zhì)激素響應(yīng)元件/雄激素響應(yīng)元件5，TGTACAGGATGTTCT，3(SEQIDNO:3)和位于萸光素酶報(bào)道基因cDNA上游的TK啟動(dòng)子的報(bào)道質(zhì)粒，用組成型表達(dá)人雄激素受體(AR)的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染。在T150cn^燒瓶中，在含有4%或1(T/。胎牛血清(FBS)的DMEM培養(yǎng)基中轉(zhuǎn)染細(xì)胞。孵育5小時(shí)后，轉(zhuǎn)染的細(xì)胞用胰蛋白酶消化，接種于96孔皿中的含有10%炭吸附的FBS的DMEM培養(yǎng)基中，孵育2小時(shí)，然后暴露于約O.OlnM-lO^M范圍內(nèi)的各種濃度的測(cè)試化合物。與測(cè)試化合物孵育48小時(shí)后，用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)裂解細(xì)胞，測(cè)定螢光素酶活性。將數(shù)據(jù)擬合于四參數(shù)-擬合對(duì)數(shù)曲線以確定EC50值。相對(duì)于用10nM曱雌三烯醇酮獲得的最大刺激確定效力百分比。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易設(shè)計(jì)與上述甾體激素核激素受體調(diào)節(jié)功能試驗(yàn)類似的試驗(yàn)。按照基本如上所述的規(guī)程，本發(fā)明示例性化合物在C2C12AR/ARE報(bào)道基因試驗(yàn)中顯示的EC50值《1000nM。優(yōu)選本發(fā)明化合物在C2C12AR/ARE報(bào)道基因試驗(yàn)中顯示的EC50值《100nM，更優(yōu)選《50nM。體內(nèi)效力和選擇性模型根據(jù)批準(zhǔn)的程序(CharlesRiverLabs)將雄性Wistar大鼠(12周齡)閹割(性腺切除或"GDX")，使其消耗(waste)8周。還準(zhǔn)備了年齡匹配的假手術(shù)鼠(假手術(shù)鼠是暴露于與閹割的動(dòng)物相同的手術(shù)程序，但它們的睪丸沒(méi)有移除的動(dòng)物)。將動(dòng)物養(yǎng)于溫控室(241C)、顛倒的12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)(黑暗10:00/22:00)中，自由飲水和采食。為證明體內(nèi)效力，每日通過(guò)管飼或皮下注射對(duì)閹割的20周齡大鼠(體重約400-450g)給予本發(fā)明化合物。在劃歸testslot之前根據(jù)動(dòng)物體重隨機(jī)分組，以使所有處理組的起始體重彼此差別在5%之內(nèi)。使用常規(guī)載體將測(cè)試化合物給予這些動(dòng)物。例如，無(wú)菌水中的1。/。羧甲基纖維素鈉(CMC)+0.25%Tween80可用于口服給藥，6。/。乙醇(EtOH)+94%環(huán)右旋糖酐(cyclodexitrane)(CDX)可用于皮下注射。僅用栽體處理的假手術(shù)大鼠用作治療陽(yáng)性對(duì)照，而僅用載體處理的閹割大鼠用作治療陰性對(duì)照。經(jīng)2周的時(shí)間，對(duì)測(cè)試動(dòng)物口服或皮下給予例如0.3、1、3、10或30mg/kg/天的本發(fā)明化合物。治療兩周后，作為活性的指示，測(cè)定測(cè)試組中的LevatorAni(LA)肌肉濕重，并與閹割的、僅用載體處理的對(duì)照組的濕重進(jìn)行比較。相對(duì)于總體重將測(cè)試組和僅載體組獲得的肌肉濕重歸一化(normalized)。作為組織選擇性的指示，類似地將測(cè)試動(dòng)物的精嚢(SV)濕重與假手術(shù)、僅載體處理組的精嚢濕重比較。同樣，相對(duì)于總體重將測(cè)試組和僅栽體組獲得的精嚢濕重歸一化。除了測(cè)定LevatorAni濕重，尸檢時(shí)分離大鼠的左脛骨，打開骺(epiphysis)之后，小心地除去骨周圍的軟組織。然后將該樣品置于含有0.2%膠原酶的Tris緩沖溶液(pH7.5)中。酶法切除得到的外骨膜層立即進(jìn)行試驗(yàn)以測(cè)定堿性磷酸酶活性(成骨細(xì)胞/骨合成代謝活性的指標(biāo))。簡(jiǎn)言之，將30jiL樣品置于含有200pL磷酸對(duì)硝基苯酯(PNPP)底物緩沖液(PierceCat#37621)的移液管(epitube)中。用純化的堿性磷酸酶(SigmaCat.#P4252)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，在讀板儀中于AbS405處閱讀各樣本，以確定骨膜堿性磷酸酶(PALP)活性。相對(duì)于總體重可將測(cè)試組和僅載體組獲得的結(jié)果歸一化?？扇缦聹y(cè)定效力百分比(％Eff.):%Eff.=《測(cè)試動(dòng)物的LA濕重或SV濕重或PALP活性/測(cè)試動(dòng)物總體重)/(對(duì)照動(dòng)物的LA濕重或SV濕重或PALP活性/對(duì)照動(dòng)物總體重))X100。按照基本如上所述的方法，實(shí)施例74的化合物在上述大鼠體內(nèi)效力和選擇性模型中顯示以下活性<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>p.o.=口服給藥途徑LA=leviatorani肌肉；SV=精嚢GDX=性腺切除骨喪失相關(guān)疾病的體內(nèi)模型為證明本發(fā)明化合物具有治療骨喪失相關(guān)疾病例如骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)減少的能力，可使用本領(lǐng)域熟知的其他動(dòng)物模型。此類模型的實(shí)例提供于Y.L.Ma等,/"/;fl&ye23(增刊)62-68(2005);Y.L.Ma等，五"^cW"0/tf5j144:2008-2015(2003);和K.Hanada等，iV^m26(11):1563-1569(2003)中。特別提到卵巢切除引起的雌激素缺乏性骨質(zhì)減少雌性大鼠模型和睪丸切除引起的雄激素缺乏性骨質(zhì)減少雄性大鼠模型。卵巢切除引起的雌激素缺乏性骨質(zhì)減少模型以自由釆食(含0.5%鈞和0.4%磷的TD89222，Teklad，Madison,WI)和飲水方式飼養(yǎng)體重約220g的六月齡未交配SpragueDawley雌性大鼠(HarlanIndustries,IndianapolisIN)。對(duì)動(dòng)物進(jìn)行雙邊卵巢切除(Ovx)(假手術(shù)對(duì)照除外)，然后隨機(jī)分為幾個(gè)處理組，每組7-8只大鼠。各試驗(yàn)通常包括至少2組對(duì)照，包括假卵巢切除(假手術(shù))和僅用載體處理的卵巢切除對(duì)照(Ovx)。允許Ovx大鼠骨質(zhì)損失l個(gè)月，以產(chǎn)生骨質(zhì)減少，然后用測(cè)試化合物治療。通過(guò)管飼將測(cè)試化合物口服給予Ovx動(dòng)物，持續(xù)8周。作為陽(yáng)性對(duì)照，可將重組人PTH(1-38)(約10ug/kg/d，皮下)給予一個(gè)亞組(subset)的Ovx動(dòng)物。測(cè)試步驟完成之后，用定量計(jì)算層析成像(QCT，Norland/Stratec，F(xiàn)ortAtkinson,WI)分析腰推L-5和股骨的容積骨礦物質(zhì)密度(BMD，mg/cc)。使用材料機(jī)械測(cè)試機(jī)(型號(hào)661.18c-01，MTSCorp，Minneapolis,MN)進(jìn)行股骨中間層(femoralmidshaft)的三點(diǎn)彎曲(threepointbending)和近端股骨的荷載破壞(loadtofailure)的生物機(jī)械分才斤，用TestWorks4⑧軟件(MTSCorp.)進(jìn)行分析。睪丸切除引起的雄激素缺乏性骨質(zhì)減少模型以自由采食(含0.5°/。鈣和0.4%磷的TD89222，Teklad，Madison,WI)和飲水方式飼養(yǎng)體重約485g的六月齡SpragueDawley雄性大鼠(HarlanIndustries,IndianapolisIN)。對(duì)動(dòng)物進(jìn)行雙邊睪丸切除(Orx)(假手術(shù)對(duì)照除外)，然后隨機(jī)分為幾個(gè)處理組，每組7-8只大鼠。各試驗(yàn)通常包括至少2組對(duì)照，包括假睪丸切除(假手術(shù))和僅用栽體處理的睪丸切除對(duì)照(Orx)。允許Orx大鼠骨質(zhì)損失2個(gè)月，以產(chǎn)生骨質(zhì)減少，然后開始用測(cè)試化合物治療。通過(guò)管飼將測(cè)試化合物口服給予Orx動(dòng)物，持續(xù)8周。作為陽(yáng)性對(duì)照，可將重組人PTH(1-38)(約10ug/kg/d，皮下)給予一個(gè)亞組的Orx動(dòng)物。測(cè)試步驟完成之后，可用如上文針對(duì)卵巢切除的雌性大鼠模型所述進(jìn)行脊推和股骨的BMD以及股骨的生物機(jī)械分析。(參見Ma等，/5M及17:2256-2264(2002)和Turner等，[綜述J14:595-608(1993))。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解，可容易地改變上述動(dòng)物模型方案使其適于和本發(fā)明化合物及方法聯(lián)合使用。以下制備例和實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明，代表了如上所一般描述的式(I)化合物(包括任何新穎化合物)的典型合成方法。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到或者容易合成試劑和原料。應(yīng)理解，這些制備例和實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，并非限制本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可進(jìn)行各種改變。本文所用的"TLC"指薄層色鐠；"HPLC"指高效液相色譜；"GC/MS"指氣相色譜-質(zhì)鐠；"LC-ES/MS"指液相色譜-電噴霧質(zhì)譜；"Rf"指保留因子;"Rt"或"TR"指保留時(shí)間；"5"指從四甲基硅烷的百萬(wàn)分之低磁場(chǎng)(down-field)移動(dòng)；"TFA，，指三氟乙酸；"THF"指四氫呋喃；"DMF"指N，N-二曱基曱酰胺；"DMSO"指二甲基亞砜；"MTBE"指叔丁基甲基醚；"PPh3"指三苯基膦；"DEAD"指偶氮二羧酸二乙酯；"Pd-C"指碳載鈀；NaBH(OAc)3指三乙酸基硼氫化鈉；"Bn"指卡基；"BnNH2"指節(jié)胺；"MeOH"指甲醇；"EtOH"指乙醇；"EtOAc"指乙酸乙酯；"NBS"指N-溴代琥珀酰亞胺；AIBN指2，2，-偶氮二異丁腈；"ee"指對(duì)映體過(guò)量。用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如使用旋光計(jì))來(lái)測(cè)定旋光度。可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如X-射線分析以及與手性-HPLC保留時(shí)間的相關(guān)性)來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物的R或S構(gòu)型。本發(fā)明化合物的命名一般由ChemDraw⑧第7.0.1版提供。中間體1(±)-2-(3-氧代-環(huán)戊基)-異吲哚-l，3-二酮將環(huán)戊烯酮(100g，1.2mol)和鄰苯二甲酰亞胺(170g，1.2mmol)在甲醇(900mL)中混合，并室溫?cái)嚢?8小時(shí)。用機(jī)械攪拌器劇烈攪拌，加入2MNa2CO3水溶液(80mL)。約2小時(shí)后，形成粘稠的白色沉淀物。室溫?cái)嚢?8小時(shí)。通過(guò)真空過(guò)濾收集白色固體，并用曱醇洗滌。將固體懸浮在水(300mL)中，攪拌3小時(shí)。收集固體，在真空烘箱中于40'C干燥過(guò)夜，得到195g(71%)標(biāo)題化合物，為白色固體。力NMR(DMSO-A)57.85-7.77(m，4H)，4.90(m，1H),2.67(ddd，1H，/=18.5，6,2,1.3Hz)，2.54(dd，1H,/=18.5,9.2Hz)，2.45(m，1H)，2.32-2.21(m,3H);MS(m/z):230(M+1,弱)。中間體2(±)-2-(1，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-7-腈將(±)-2-(3-氧代-環(huán)戊基)-異吲咮-1，3-二酮(12.7g,55.3mmol)和4-氰基苯肼-HCl(8.53g，50.3mmo1)在HOAc(200mL)和4NHC1二噁烷(50mL)中混合。機(jī)械攪拌下將反應(yīng)物加熱至卯。C，保持18h,然后加入另外的4NHC1二噁烷(20mL)。加熱反應(yīng)物至100。C，保持18小時(shí)。用水(600mL)稀釋反應(yīng)混合物，真空過(guò)濾收集黑色固體。在MeOH(200mL)中聲處理該固體，然后收集并在真空烘箱中干燥，得到10.94g(66。/。)灰褐色固體。MS(m/z):328(M+l),326(M-l)。中間體3(±)-2-(7-三氟曱氧基-l,2，3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[A]吲哚-2-基)-異吲哚-1，3-二烯酮(dionene)將(4-三氟甲氧基-苯基)-肼鹽酸鹽(1.5g,6.56mmol)和(土)-2-(3-氧代-環(huán)戊基)-異吲哚-l，3-二酮在EtOH(20mL)中混合，加熱至回流保持14小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，用Et2O(150mL)稀釋殘留物。將混合物置于超聲波浴中10分鐘，然后濾除固體。濃縮濾出液得到粗產(chǎn)物。使用10-60%EtOAc/己烷下，在硅膠(120g)上純化該物質(zhì)，得到520mg(22。/。)標(biāo)題化合物，為黃色固體。^-NMR(DMSO-A)S11.22(s,1H)，7.85(m，4H)，7.38(d，1H，/=8.8Hz),7.28(d,1H，/=1.3Hz)，6.96(dd，1H，/=8.8，1.3Hz),5.41(m,1H)，3.38-3.11(m，4H)。中間體4(±)-2-氨基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6]吲哚-7-腈在配備有機(jī)械攪拌器的三頸圓底燒瓶中制備THF(3100ml)和乙醇(550ml)的混合物。向該混合物中加入粗的2-(1，3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-7-腈(170g，t).52mo1)，攪拌15分鐘。加入水合肼(90ml，1.9mol),室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。用LC/MS檢測(cè)，以確定無(wú)原料殘余。真空過(guò)濾粗反應(yīng)物，用THF(2x200mL)洗滌該固體。收集母液，真空下除去溶劑。使用(2MNH3/MeOH)/CH2Cl2(3-10。/。)下，通過(guò)硅膠(1.5，，高，很寬的Si02墊)過(guò)濾進(jìn)行純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分，去除溶劑。加入乙腈(180ml)，回流該混合物15分鐘，然后冷卻到室溫。過(guò)濾收集褐色固體，于40'C真空干燥過(guò)夜，得到外消旋的標(biāo)題化合物55g(60%)。GC國(guó)MS:198(M+)，196(M國(guó))；注意在此時(shí)刻，分離外消旋胺的對(duì)映異構(gòu)體，或繼續(xù)用外消旋物質(zhì)進(jìn)行合成反應(yīng)并對(duì)最終的化合物進(jìn)行手性制備HPLC分離。中間體4aCy)-2-氨基-l,2，3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[6]吲哚-7-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在配備有機(jī)械攪拌器和冷凝器的2L燒瓶中加入乙醇(945ml)和(土)-2-氨基-l，2，3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-7-腈(40g，0.203mmo1)。攪拌該混合物，加熱至60-65'C，直到達(dá)到完全溶解。加入D-焦谷氨酸(28.4g,0.192mmo1)和水(55ml)。加熱該混合物至回流，保持20分鐘。經(jīng)卯分鐘冷卻至40-45'C。在40-45。C攪拌1小時(shí)，然后經(jīng)2小時(shí)冷卻至24。C，在該溫度下攪拌另外2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離結(jié)晶固體，用EtOH/水(95:5)(3x50mL)混合物洗滌。于50'C真空干燥固體過(guò)夜，得到23g焦谷氨酸鹽。Specificrotation:游離堿的分離在水(150mL)中加入焦谷氨酸鹽，攪拌直到達(dá)到完全溶解。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。收集水溶液，調(diào)節(jié)pH至9，加入濃氨水。過(guò)濾收集灰白色固體，于50'C真空干燥過(guò)夜，得到13.5§(35%)(5)-2-氨基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-7-腈，294%ee(柱,ChiracelOJ(4.6x250mm;10Jim);溶劑，20。/。EtOH/(0.2。/。二曱基乙基胺/己烷)，相對(duì)外消旋混合物檢測(cè))。比旋光度(Specificrotation):[a]D25-68.30(MeOH)。中間體4b(及)-2-氨基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-7-腈使用L-焦谷氨酸，基本如針對(duì)中間體4a所述制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)物(97%ee)的比旋光度[aD25+63°(EtOH)。中間體5(±)-7-三氟甲氧基-l，2，3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲咮-2-基胺使用(±)-2-(7-三氟曱氧基-l，2，3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基)-異吲哚-1,3-二烯酮，基本如針對(duì)中間體4所述進(jìn)行制備。MS(m/z):257(M+l)，255(M陽(yáng)l)。中間體6(±)-(7-氰基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6]吲哚-2-基)-氨基甲酸異丙酯氮?dú)庀?，?±)-2-氨基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并問(wèn)吲哚-7-腈(7.0g,35.5mmol)和二異丙基乙基胺(7.4mL,42.6mmol)在CH2C12(70mL)中混合。加入氯甲酸異丙醋(1.0M甲苯溶液，42.6mL，42.6mmo1)，室溫下攪拌過(guò)夜。用水(100mL)和乙醚(50mL)稀釋，攪拌10分鐘，收集固體。干燥后，獲得7.42g(6r/。)標(biāo)題化合物，為棕黃色(tan)固體。MS(m/z):284(M+l)，282(M-l)。PreparetheintermediatesinTable1essentiallyasdescribedforthepreparationofIntermediate6使用合適的?；?、氯甲酸酯或二碳酸二烷基酯，三乙基胺與二異丙基乙基胺可互換地作為堿，基本如針對(duì)中間體6所述，制備表l中的中間體。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>*或者，通過(guò)對(duì)中間體9的手性色譜獲得中間體17。中間體18(±)_N-[7-(甲氧基亞氨基-曱基)-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-2-基卜異丁酰胺在水/96%甲酸(1/10，110mL)中混合(土)-N-7-氰基-l，2，3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基卜異丁酰胺(5g，18.7mmol)和Al-Ni催化劑(15g)?；亓?8小時(shí)，加入Al-Ni催化劑(13g),另外回流5小時(shí)。冷卻，用MeOH稀釋，濾除無(wú)機(jī)物。濃縮濾液，加入EtOH(200mL),聲處理15分鐘。過(guò)濾不溶物，向粗制的醛溶液中加入溶于水(25mL)的O-甲氧基胺-HCl(120mmo1),用5.0NNaOH使該混合物呈堿性(pH=9-12)。室溫?cái)嚢?8小時(shí)，減壓下除去大多數(shù)溶劑。將殘留物與水混合，聲處理30分鐘。分離褐色固體4.39g。使用30-100%EtOAc/己烷，在硅膠上純化該物質(zhì)，得到530mg(10%)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。MS(m/z):300(M+l),298(M-l)。中間體19(及)-N-[7-(曱氧基亞氨基-甲基)-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2國(guó)基-2，2-二甲基-丙酰胺在氮?dú)庀?，于室溫混合二氯甲?15ml)和(及)-[7-氰基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-2-基-氨基甲酸叔丁酯(2g，6.73mmo1),攪拌10分鐘。經(jīng)15分鐘滴加二異丁基氫化鋁(1M二氯曱烷溶液，14.1ml;14.1mmo1)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(30mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入20%酒石酸鈉水溶液(30mL),室溫?cái)嚢鑜h。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯(2x15mL)萃取水層?；旌喜⒏稍?Na;jS04)有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮，得到2.2g[(及)-7-甲?；?1，2,3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-2-基l-氨基甲酸叔丁酯。通過(guò)硅膠色譜(使用二氯曱烷/丙酮(95/5))純化，得到1.3g(64。/。)。MS(m/z):301(M+l)。在100mL圓底燒瓶中加入[(及)-7-曱?；?l,2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.00g;3.33mmo1)、乙醇(10ml)、碳酸鉀(552mg,4mmol)和鹽酸0-甲基羥胺(334mg;4.0mmo1)。室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。真空除去溶劑，加入水(15mL)。攪拌該混合物30分鐘，過(guò)濾得到7卯mg(720/))。MS(m/z):330(M+l).中間體202-溴甲基-6-氟-吡啶室溫下，向6-氟-2-曱基吡咬(20mL，0.19摩爾)的EtOAc(400mL)溶液中加入NBS(35.6g，0.20摩爾)。溫度達(dá)到45。C時(shí)，加入AIBN(400mg，2.4mmol)。于65'C加熱該混合物6小時(shí)，然后冷卻至室溫，加入己烷(lL)。過(guò)濾移出白色沉淀物，用己烷/EtOAc(l:l)洗滌固體。用少量Na;jS203水溶液、NaHCO;j水溶液和鹽水洗滌濾液。室溫下，干燥有機(jī)物(Na;jS04),過(guò)濾，然后真空除去大多數(shù)溶劑。將剩余溶液轉(zhuǎn)移到蒸餾裝置上。通過(guò)常壓蒸餾移出剩余的溶劑，接著于80mm移出未反應(yīng)的原料(熔點(diǎn)約70'C;11.2g)，然后于lmm移出標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)約75°C;12.1g，32%)。NMR(300MHz;CDC13):7.82(1H;dd);7.35(1H;dd);6.90(1H;dd);4.50(2H;s)。中間體212-(3-溴曱基-吡啶-2-基)-異吲哚-1，3-二酮使用Goswami，S.等，/.爿附.1989，"7，3425-3426所描述的，Graczyk，P.WO2004013139,2004所例舉的方法制備標(biāo)題化合物，以2-氨基-3-甲基吡啶和鄰苯二甲酸酐為原料，然后用NBS溴化，得到白色固體狀產(chǎn)物，產(chǎn)率為33%。MS(m/z):317，319(M+l)。中間體223-溴甲基-異噻唑按照Buttimore,D.等，/.1963，2032-2039的步驟，從可商購(gòu)的鹽酸5-氨基-3-甲基異噻唑制備3-甲基異噻唑。將3-甲基異噻唑(3.61g，36.6mmo1)、N-溴代琥珀酰亞胺(6.8g,38.2mmol)和l，l-偶氮雙(環(huán)己烷腈)(0.18g，0.73mmol)在CCl4(100mL)中的混合物回流18小時(shí)。冷卻并過(guò)濾除去琥珀酰亞胺副產(chǎn)物。濃縮濾液，用硅膠色鐠(使用EtOAc/己烷(1/5))純化，獲得2.78g(42.9%)產(chǎn)物。丄HNMR(400MHz,CDC13)S8.63(d，/=5.1Hz，1H),7.34(d，/=5.1Hz，1H)，4.59(s，2H)。中間體235-溴-3-溴甲基-異噻唑按照Adams,A.;Slack,R./.Ck柳.1959，3061-3072的方法制備5-溴-3-曱基異噻唑?；救玑槍?duì)中間體22所述，使用NBS和5-溴-3-甲基異噻唑制備標(biāo)題化合物。中間體242-溴甲基-6-二氟甲基-吡啶向6-曱基-2-吡啶羧基醛(carboxaldehyde)(2.6g，21.5mmol)的CH2C12(25mL)溶液中緩慢加入雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(9.2mL,50mmo1)。18小時(shí)后，小心地倒入容納飽和NaHC03(300mL)的燒瓶中。與水/CH2Cl;j一起震蕩并分離。干燥有機(jī)層(Na2S04)并濃縮，得到2.11g褐色油。在硅膠(50。/。EtOAc/己烷)上純化，得到1.16g(38。/。)黃褐色油狀的2-曱基-6-二氟甲基國(guó)吡啶。溶解(1.0g,7mmol)在CCl4(30mL)中，加入NBS(1.2g，6.8mmo1)和AIBN(100mg)。回流4小時(shí)，過(guò)濾并濃縮。在珪膠上(使用5-10%EtOAc/己烷)經(jīng)30分鐘純化所得的殘留物，獲得670mg(43%)。GC/MS221+223。中間體252-氯甲基-3-氯p比嗪按照基本如Jeromin，G.E.等，DE3519364，1986和Russell,M.G.N.等，/.2005,1367-1383所述的氯化操作制備標(biāo)題化合物。將2-甲基-3-氯吡溱(24.3g,189mmol)溶解在CHCb(100mL)中。加入苯甲酰胺(100mg，0.8mmol)，加熱至回流?；亓飨拢尤牍腆w三氯異氰尿酸(17.6g,75.6mmo1)，繼續(xù)回流96小時(shí)。冷卻并過(guò)濾通過(guò)200g硅膠(用二氯曱烷洗脫)。通過(guò)硅膠色譜(使用35%氯仿/己烷至60%氯仿/己烷的梯度，歷時(shí)1小時(shí))純化。獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物，5.39g純標(biāo)題化合物和9.4g純度>70%的所需產(chǎn)物。衛(wèi)H-醒R(CDCb)58.50(d，1H，/=2.2Hz)，8.37(d，1H，/=2.6Hz),4.80(s，2H)，2.50(s，3H);GC/MSM=162+164。按照基本如針對(duì)中間體25所述，使用2,3-二曱基吡嗪、2-氯-4-甲基吡啶、2-曱基噻唑和3-甲基噠溱制備中間體26-29。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>基本按照Newkome，G.R.等，1984,676-679所述，使用2國(guó)甲基吡嗪、2，5-二甲基吡嗪和N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)制備中間體30和31。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>中間體32吲哚誦2-基異丁酰胺將(土)-N-(7-氰基-l，2，3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基)-異丁酰胺(&28g，18.8mmol)、6-氟-2-溴甲基吡啶(3.93g,20.7mmol)和Cs2C03(12.25g，37.6mmol)在DMF(25mL)中混合。50。C加熱反應(yīng)物18小時(shí)。冷卻，用EtOAc稀釋，用水(3x200mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)，濃縮得到7.1g粗物質(zhì)。經(jīng)硅膠色語(yǔ)(5-20%EtOAc/CH2Cl2)純化。獲得4.0g(56%)黃褐色固體。MS(m/z):377(M+1)，375(M-l)。實(shí)施例la&lb(R)-和(S)-N-[7-氰基-4-(6-氟-吡啶-2-基甲基)-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基卜異丁酰胺通過(guò)手性色鐠(使用ChiralpakAD-H(MeOH))分離實(shí)施例1的對(duì)映異構(gòu)體。異構(gòu)體1(R):1.67g99。/。ee，HPLC:Rt=3.44(96.5%)，ifl-NMR(DMSO-A)S8.22(d,1H，/=7.5Hz),7.96-7.88(m，2H)，7.62(d，1H，/=8.3Hz)，7.38(dd，1H，/=8.4,1.8Hz),7.07(td，2H，/=10.9，3.9Hz)，5.44(dd，2H，/=19.2，16.5Hz)，4.86(m，1H)，3.28-3.12(m，2H)，2.69-2.61(m,2H)，2.32(m，1H)，0.97(t，6H,/=6.4Hz)。異構(gòu)體2(S):1.45g98.9%ee，HPLC:Rt=3.44分鐘(100%),力-NMR(DMSO-rf6)與異構(gòu)體l的相同。(土)-(7-氰基-4-嘧啶-4-基甲基-l，2，3,4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氨基甲酸異丙酯氮?dú)庀拢蜞滓?4-基曱醇(250mg，2.27mmol)的CH2C12(12mL)懸浮液實(shí)施例2中加入N，N-二異丙基乙基胺(475mg，640nL,3.68mmo1)，冷卻至(TC。加入甲磺酰氯(275mg,186jiL、2.40mmo1),升至室溫。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物載至已用水(2mL)預(yù)處理的VarianChemElutCE1005固相萃取柱(Varian批次(part)編號(hào)12198006)。用CH2C12(30mL)洗脫通過(guò)該柱，收集并濃縮有機(jī)洗脫液。向洗脫液中加入DMF,真空濃縮得到甲磺酸鹽的DMF溶液。向該溶液中加入(±)-(7-氰基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[1)1吲哚-2-基)-氨基甲酸異丙酯(495mg，1.75mmol)、Cs2C03(1.14g、3.5mmol)和DMF(10mL)。在密封的小瓶中加熱該混合物至50。C,保持18小時(shí)。用EtOAc(100mL)稀釋反應(yīng)物，用水(3x60mL)洗滌有機(jī)物。用MgS04干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮，得到631mg紅色油狀粗產(chǎn)物。硅膠(40g)[40-90%EtOAc/(l:lCH2Cl2/己烷)]上純化該油狀物，得到487mg(74%)標(biāo)題化合物，為白色固體。LCMS92%@4.34分鐘(m/z):376(M+1)，374(M-1)，420(M+HC(V)。(S)-7-(氰基-4-噻唑-5-基甲基-l,2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6]吲哚-2-基)-氨基甲酸異丙酯在氮?dú)庀拢瑢，N-二異丙基乙基胺(2.39g,3.2mL,18.5mmol)和曱磺酰氯(1.27g,864jiL,11.1mmol)加入到冰冷(0。C)的5-(羥甲基)噻唑(1.22g，10.6mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)。加入水(30mL)，分離各層，用MgS04干燥有機(jī)物。過(guò)濾，向有機(jī)層加入DMF(IOmL)。真空濃縮，得到甲磺酸鹽的DMF溶液。向該溶液中另外加入DMF(40mL)、(5>7-(氰基-1,2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-2-基)-氨基曱酸異丙酯(2.50g，8.82mmol)和Cs2C03(5.57g，17.6mmo1)。室溫?cái)嚢?2小時(shí)。用EtOAc(300mL)稀釋反應(yīng)混合物，先后用水(3x130mL)和鹽水(100mL)洗滌有機(jī)物。干燥(MgS04)、過(guò)濾并濃縮有機(jī)物，得到3.8g黃色油狀粗產(chǎn)物。硅膠[120g,30-60%EtOAc/(l:l012<:12/己烷)1上純化得到2.22g(66%)標(biāo)題化合物，為白色固體。LCMS100%@4.46分鐘(m/z)381(M+H),425(M+HC02)。實(shí)施例3使用以上實(shí)施例2或3中所述方法，將下述醇轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽2-羥甲基嘧啶、3-羥曱基-4，5-二氯異噻唑、2-氯-4-羥甲基噻唑、2-羥曱基噻唑和5-羥曱基噻唑。使用以上所述或可商購(gòu)的合適的雜芳基甲基卣化物或雜芳基甲基甲磺酸酯，基本按照實(shí)施例1和實(shí)施例2中所述的方法，用合適的取代1,2,3,4-四氫環(huán)戊二烯并[bp引咮制備表2中的實(shí)施例4-53和中間體40-41。從上述制備的相應(yīng)的手性1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯[6吲咮制備手性物質(zhì)，或基本如實(shí)施例la和lb中所述分離外消旋物。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>'2-溴曱基-3-羥基吡啶氫溴酸鹽可購(gòu)自LancasterSynthesis,"按照實(shí)施例la、lb所一般概述的方法，通過(guò)外消旋產(chǎn)物的手性分離來(lái)獲得所示實(shí)施例。m室溫下進(jìn)行反應(yīng)。中間體40的另選方法{05)-7-氰基-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基卜1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基}-氨基曱酸異丙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>將(5)-(7-^J^-l,2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-2-基)-氣基甲酸異丙酯(20g，70.59毫摩爾；ee>98%，ChiracelOJ上的第2種異構(gòu)體，己烷/EtOH[80:20]中的0.2%DMEA)溶解在二曱基亞砜(160mL)中，加入2-(3-溴曱基-吡啶-2-基)-異>I引咮-l，3-二酮(29.8g，84.71mmo1)。攪拌該混合物直到獲得澄清溶液。一次性加入碳酸銫(46.4g，141.18毫摩爾)和二曱基氨基吡啶(875.5mg，7.06mmo1)。22/24。C下攪拌所得混合物2小時(shí)。將該混合物加到水(1.4L)上。攪拌所得的懸浮液30分鐘并過(guò)濾。用水(10ml)洗滌所得的餅狀物。將分離的濕固體溶解在二氯曱烷(750mL)中，分離有機(jī)層。用鹽水洗滌有機(jī)層，蒸發(fā)有機(jī)溶劑。通過(guò)硅膠色譜(以己烷/丙酮/CH2Gb(3/1/1)洗脫)純化所得的物質(zhì)，獲得24g(58%)。MS(m/z):520(M+l)。實(shí)施例54(S)-[4-(2-氨基-吡啶-3-基曱基)-7-氰基-l，2，3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-2-基-氨基甲酸異丙酯在THF(22mL)和乙醇(4mL)的混合物中混入粗制的(^-{7-氰基-4-[2-(1，3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基曱基1-1,2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基卜氨基曱酸異丙酯(2.12mmo1，1100mg粗物質(zhì))，攪拌15分鐘。加入水合肼(0.5mL，lOmmol)，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?8小時(shí)。真空過(guò)濾該粗反應(yīng)物，用THF(50mL)洗滌固體。收集濾液，真空除去溶劑。所得的殘留物經(jīng)硅膠色譜(50-100。/。乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，獲得110mg(13%)標(biāo)題化合物。MS(m/z):3卯(M+l)。另選方法將(5)-{7-氰基-4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基曱基]-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-2-基}-氨基曱酸異丙酯(20g;34.64毫摩爾)溶解于四氫呋喃(170mL)和乙醇(30mL)中。經(jīng)30分鐘用注射泵加入一水合肼(3.37mL,69.29毫摩爾)。22/24。C下攪拌該混合物3小時(shí)，然后過(guò)濾。用另外的四氫呋喃(50ml)洗滌所得的餅狀物。蒸發(fā)合并的母液，通過(guò)硅膠色i普(用二氯甲烷/(2MNH3的曱醇溶液/)(98:2)洗脫)純化所得的殘留物。合并含有純產(chǎn)物的級(jí)分，蒸發(fā)溶劑。干燥固體至恒重，然后加到乙醇(50mL)上。加熱該混合物至回流，直至完全溶解，然后允許冷卻至室溫過(guò)夜。過(guò)濾固體，真空干燥至恒重，獲得11.45g(84。/。)標(biāo)題化合物。MS(m/z):390(M+l)。手性HPLC:ee>98%(異構(gòu)體1，ChiralpakAD,EtOH/0.2。/o二甲基乙胺)。中間體42(±)-2-(1，3國(guó)二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)國(guó)4國(guó)(6國(guó)氟-吡啶-2-基甲基)-l，2,3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-7-腈將(±)-2-(1,3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-7-腈(6.88g,21.0mmol)和2-溴甲基-6-氟-吡啶(3.99g,21.0mmol)溶解在DMF(80mL)中。加入碳酸銫(7.51g,23.1mmo1,1.10當(dāng)量)，在室溫、氮?dú)庀聰嚢璺磻?yīng)混合物48小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用水(3x)洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得半固體(8.10g)。在120g硅膠柱(用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脫)上純化粗產(chǎn)物，獲得6.7g棕黃色/褐色固體。室溫下，將產(chǎn)物懸浮在醚(100mL)中過(guò)夜。過(guò)濾固體，用醚沖洗，在高度真空下干燥，獲得標(biāo)題化合物，為棕黃色固體(5.70g，62%)。LCMS437.1(M+l)。中間體43(±)-2-(1，3誦二氧代國(guó)1，3-二氫-異吲哚國(guó)2國(guó)基)國(guó)4國(guó)吡啶-2國(guó)基甲基畫1，2,3,4-四氫國(guó)環(huán)戊二烯并[6吲哚-7-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將2-(l，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-7-腈(5g，15.3mmol)在DMF(25ml)中的混合物加熱至40。C。加入碳酸銫(10.4g,32.4mmol)和2-溴曱基吡啶氫溴酸鹽(4.05g,16mmo1)。于40。C攪拌該混合物24小時(shí)，將該混合物加到水(250mL)中，攪拌1小時(shí)。過(guò)濾固體，將收集到的物質(zhì)真空干燥。將固體加入到乙醇(25mL)中，回流30分鐘。冷卻混合物至22'C并過(guò)濾。真空干燥該固體至恒重，獲得4.8g(75W)標(biāo)題化合物。MS(m/z):419(M+l)。中間體44(±)-2-氨基-4-(6-氟-吡啶-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6j吲哚-7-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>將(±)-2隱(1，3國(guó)二氧代畫1，3-二氫-異吲哚-2-基)-4-(6-氟-吡啶-2-基甲基)-l，2，3,4-四氫-環(huán)戊二烯并W吲哚-7-腈(5.31g,12.2mmol)溶解在乙醇(15mL)/四氫呋喃(85mL)中。于室溫在氮?dú)庀?，加入一水合?4.43ml，91.2mmo1，7.50當(dāng)量)并攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯(150ml)稀釋，濾除白色固體，用10°/。碳酸鉀洗滌有機(jī)層兩次，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉過(guò)濾，過(guò)濾并濃縮，獲得橙色油狀標(biāo)題化合物(3.42g，91%)。LCMS307.0(M+l),305.0(M誦l)。中間體45(土)-2-氨基-4-吡啶-2-基甲基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-7-腈鹽酸鹽將2-(l，3-二氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-4-吡啶-2-基甲基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲咮-7-腈(77g，184mmol)加到THF(1.3L)和乙醇(230mL)中。攪拌混合物10分鐘，然后加入一水合肼(20mL,400mmo1)。于22。C攪拌混合物16小時(shí)。過(guò)濾混合物，蒸發(fā)母液。將殘留物溶解在二氯甲烷(300mL)中。加入4M氯化氫的二噁烷(50mL)溶液，攪拌混合物2小時(shí)。過(guò)濾，將所分離的固體真空干燥至恒重，獲得54g(90。/。)標(biāo)題化合物。MS(m/z):289(M+l)?；景凑諏?shí)施例1和實(shí)施例2中所述方法，使用中間體16，并用合適的雜芳基曱基鹵化物或甲磺酸雜芳基甲酯烷基化來(lái)制備以下手性氨基甲酸叔丁酯，即表3中的中間體46-51。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>室溫下，將(及)-(7-氰基-4-異噻唑-3-基曱基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.16g，3,19mmol)在4MHC1的二噁烷(20mL)溶液中的懸浮液攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。于40'C真空干燥殘留物過(guò)夜。MS(m/z):295(M+l)?；景从糜谥虚g體52的方法中所述，使用合適的7-氰基-4-雜芳基曱基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[61吲哚-2-基)-氨基甲酸叔丁酯制備下列胺，即表4中列舉的中間體53-59。分離胺的鹽酸鹽或二鹽酸鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>中間體52(及)-2-氨基-4-異噻唑-3-基甲基-1，2，3，4-鹽酸鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>實(shí)施例55(±)-3-[7-氰基-4-(6-氟-吡啶-2-基曱基)-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6]吲哚-2-基卜1，1-二甲基-脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>向(±)-2-氨基-4-(6-氟-吡啶-2-基甲基)-l，2,3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-7-腈(70mg，0.23mmol)和二異丙基乙胺(0.35mmo1,61pL)的二氯甲烷(lmL)溶液中加入N，N-二甲基氨甲酰氯(0.35mmol、32jiL),室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將溶液加載在硅膠上，并通過(guò)柱色譜(0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，獲得標(biāo)題化合物。LCMS378.1(M+l)'實(shí)施例56(±)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并6吲哚-2-基)-氨基曱酸異丙酯向(±)_2-氨基-4-吡啶-2-基甲基-l，2,3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-7-腈(2.32g,8.05mmol)和二異丙基乙胺(9.65mmo1,1.68mL)的二氯曱烷(10mL)溶液中加入氯曱酸異丙酯(8.86mmo1，8.9mL)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋，用10%K2C03溶液(2x)洗滌。用Na;jS04干燥有機(jī)部分，過(guò)濾并濃縮，獲得3.3g產(chǎn)物。經(jīng)柱色語(yǔ)(0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，獲得2.48g(82%)外消旋產(chǎn)物。LCMS375.2(M+l)。另選方法將(±)2-氨基-4-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6p51哚-7-腈鹽酸鹽(35g,108mmol)加至二氯甲烷(350mL)和吡啶(70mL)的混合物中。氮?dú)庀聰嚢杌旌衔铮⒗鋮s至5。C。加入氯甲酸異丙酯(甲苯中的1M溶液，162mL，162mmo1)。移除水浴，于22。C攪拌該混合物。16小時(shí)后蒸發(fā)溶劑。將所得的殘留物加入水(350mL)中，攪拌2小時(shí)。過(guò)濾，并于45'C真空干燥所收集的固體。將固體加至乙酸乙酯(400mL)中，加熱混合物至回流。然后冷卻至22。C,過(guò)濾固體。將濕固體加入到乙酸乙酯(200mL)中，加熱至回流，保持30分鐘。經(jīng)1小時(shí)將混合物冷卻至22'C，然后經(jīng)5分鐘冷卻至0-5'C。過(guò)濾該混合物，真空干燥所分離的固體至恒重，獲得23g(62。/。)標(biāo)題化合物。MS(m/z):374(M+l)。實(shí)施例56a&56b(及)誦和(5)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基國(guó)l,2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚誦2國(guó)基)-氨基甲酸異丙酯用制備型手性色鐠(preparativechiralchromatography)分離實(shí)施例56的對(duì)映異構(gòu)體，其中使用ChiralpakAD柱(8x33cm),用100%EtOH以375mL/min于250nm洗脫。異構(gòu)體l(R):1.14g，99.9%ee(分析條件ChiralpakAD-H柱，用100%EtOH/0.2。/。二甲基乙胺洗脫；LCMS375.2(M+l)。異構(gòu)體2(S):1.67g，99.4%ee;LCMS375.2(M+l)。制備56(b):0S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并W吲哚-2-基)-氨基甲酸異丙酯的第一種備選路線在DMF(100mL)中加入Oy)陽(yáng)7國(guó)氰基國(guó)l，2，3，4曙四氫-環(huán)戊二烯并問(wèn)吲哚-2陽(yáng)基)-氨基甲酸異丙酯(中間體15)(13g，41.3邁mo1),使該溶液溫?zé)嶂?0'C。一次性加入碳酸銫(42g，129mmo1),于40'C攪拌該混合物30分鐘。經(jīng)4小時(shí)分批加入2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(21g，83mmo1)。40'C下攪拌混合物18小時(shí)。0-5'C下加入混合物至冷水(lL)中，攪拌30分鐘。過(guò)濾分離固體，真空干燥至恒重。CH2Cl2/EtOAc(7/3)洗脫下，使物質(zhì)通過(guò)硅膠墊。合并含有產(chǎn)物的級(jí)分，蒸發(fā)溶劑，得到灰褐色固體。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到15.3g(77%)標(biāo)題化合物。LC/MS(m/z)375(M+l)。制備56b的第二種備選路線(HPLC條件-柱ZorbaxSB-苯基，快速拆分(Resolution)，4.6x75mm，3.5微米;溶劑10%乙腈/90%水(含0.05%TFA);UV230nm)步驟1:(土)-(7-氰基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基)-氨基曱酸叔丁酯12L的三頸圓底燒瓶配備有頂架式攪拌器(overheadagitation)、熱電偶、加料漏斗、氮?dú)膺M(jìn)口和冷卻浴。向該燒瓶中加入(±)-2-(1,3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-l,2，3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-7-腈(500g,l.53摩爾)和THF(5L)。室溫下攪拌所得的漿液。經(jīng)10分鐘從加料漏斗緩慢加入一水合肼(185.6mL，3.82摩爾)。室溫下攪拌所得的混合物過(guò)夜(約18小時(shí))。向浴中加入冷卻水，使加料漏斗裝有二碳酸酸二叔丁酯(875.1g,4.01摩爾；提前融化為液體)。經(jīng)2小時(shí)加入反應(yīng)混合物，保持反應(yīng)釜溫度低于30'C。15分鐘后，用HPLC分析，發(fā)現(xiàn)中間體胺已完全消耗。將反應(yīng)混合物過(guò)濾在不銹鋼臺(tái)式過(guò)濾器中的聚丙烯填料上，所得的餅狀物用乙酸乙酯(2xlL)洗滌。真空濃縮濾液，以除去大部分THF。所得混合物(約1L)經(jīng)硅膠塞(4KgKieselgel-60)純化，其中用乙酸乙酯洗脫。將回收的洗脫液真空濃縮至黑色油狀物。加入庚烷(2L)和乙酸乙酯(350mL)，室溫下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上使內(nèi)容物旋轉(zhuǎn)2小時(shí)。向浴中加入水，所得漿液于5'C另外旋轉(zhuǎn)2小時(shí)。過(guò)濾固體，用90/10庚烷/乙酸乙酯(2x500mL)沖洗，35'C真空干燥。獲得淺棕黃色固體狀標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為91.6%。步驟2:(±)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-l,2，3，4-四氫-環(huán)戊二蜂并[6]吲哚-2-基)-氨基甲酸叔丁酯20L的底部出口(bottomoutlet)燒瓶配備有頂架式攪拌器、熱電偶和氮?dú)膺M(jìn)口。該燒瓶裝有(±)-(7-氰基-1，2，3,4-四氫-環(huán)戊二烯并61吲哚-2-基)-氨基曱酸叔丁酯(500g，1.68摩爾)和二氯曱烷(5L)。開始攪拌并先后加入四正丁基硫酸氳銨(58.9g，0.168mol)和2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(510.4g，2.02摩爾)。先后加入去離子水(2L)和50%NaOH溶液(445.3mL,8.41摩爾)。將所得的混合物劇烈攪拌過(guò)夜(約21小時(shí))。停止攪拌，使各層分離，棄去水層(上層)。用去離子水(3x4L)洗滌有機(jī)物，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮至約500mL。硅膠塞(7KgKeiselgel60，使用1:1乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑)上純化粗產(chǎn)物。真空濃縮洗脫液，獲得560克標(biāo)題化合物，為灰白色固體(81.4%)。步驟3:(R)-和C)-(7-氰基-4-吡啶-2-基曱基-l,2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-2-基)-氨基曱酸叔丁酯寸吏用以下手性分析HPLC方法分析對(duì)映異構(gòu)體4.6x150mmChiralpakAD-H柱(ChiralTechnologies),20:80:0.2乙腈/3A級(jí)變性乙醇/二甲基乙胺流動(dòng)相，0.6mL/分鐘流速，255nm處UV檢測(cè)。對(duì)映異構(gòu)體1在4.0分鐘洗脫，對(duì)映異構(gòu)體2在5.2分鐘洗脫。8。/。的雜質(zhì)(255nm)在3.6分鐘洗脫。通過(guò)使用以下條件的手性制備HPLC純化(±)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲咮-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(528g):8x33cmChiralpakAD柱，與分析時(shí)所用流動(dòng)相相同，375mL/分鐘流速，270nm處UV檢測(cè)。將108g樣品溶解在流動(dòng)相中，終濃度為75mg/niL。上樣4.0g/注射，對(duì)映異構(gòu)體1級(jí)分在3.5-5.5分鐘之間洗脫。對(duì)映異構(gòu)體2在6-10分鐘之間洗脫。設(shè)定最終的跑樣時(shí)間為7.5分鐘/注射，部分對(duì)映異構(gòu)體2在每次注射后即可洗脫，從而減少了溶劑消耗。硅膠塞純化剩余的420g產(chǎn)物，其中使用Merck938560Angstrom230-400目硅膠，用1:2:7二氯甲烷/庚烷/甲基叔丁基瞇溶劑系統(tǒng)洗脫。使用3.5kg硅膠墊，以140g樣品/塞進(jìn)行真空過(guò)濾。在5個(gè)柱體積后開始出現(xiàn)外消旋體。先后使用100%甲基叔丁基醚和100%丙酮將其余的外消旋體推離塞。以這種方式獲得總共358.5g的98+。/。純度的外消旋體。如上所述用手性制備HPLC拆分該物質(zhì)。獲得208.8g(99.9%ee)外消旋體1(R異構(gòu)體)和197g(99.6%ee)外消旋體2(S異構(gòu)體)。步驟4:CS")-2-氨基-4-吡啶-2-基甲基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二蜂并[6吲哚-7-腈鹽酸鹽3L三頸圓底燒瓶配備有加熱罩(heatingmantle)、空氣攪拌器、溫度探測(cè)器、氮?dú)膺M(jìn)口和加料漏斗。在燒瓶中裝有(5)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[61吲哚-2-基)-氨基曱酸叔丁酯(85.(^，0.22摩爾)和EtOH(850mL)。一次性加入濃HC1(180mL、2.20摩爾)。將所得溶液加熱至45-50°C，攪拌90分鐘，然后通過(guò)HPLC分析，顯示原料完全消耗。將混合物轉(zhuǎn)移到Buchi燒瓶，用去離子水(595mL)稀釋，真空濃縮以除去EtOH。分兩次加入EtOAc(2x170mL)，再汽提(re-strip)以除去EtOAc和殘留的EtOH。將含水濃縮物轉(zhuǎn)移到5L反應(yīng)燒瓶中，冷卻至10-15'C。將反應(yīng)溫度維持在<30°C，同時(shí)通過(guò)滴加5MNaOH(950mL)來(lái)調(diào)節(jié)該溶液的pH至11-12所得混合物用CH2Cl2(1300mL,800mL)萃取。合并的012<:12萃取物用去離子水(500mL)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，真空濃縮獲得標(biāo)題化合物，為淺綠色固體(65.0g,103%)。步驟5:(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基)-氨基甲酸異丙酯2L反應(yīng)燒瓶配備有冷卻浴、空氣攪拌器、溫度探測(cè)器和加料漏斗。該燒瓶中裝有(5)-2-氨基-4-吡啶-2-基曱基-1,2,3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6]吲哚-7-腈鹽酸鹽(62.8g，0.218摩爾)、DMF(188mL)和三乙胺(33.4mL、0.240mol)。用水/丙酮浴將所得的溶液冷卻至0'C。維持溫度〈10'C，同時(shí)經(jīng)由加料漏斗滴加氯甲酸異丙酯(218mL，0.218mol，1M,甲苯溶液)。加料完成時(shí)，移除冷卻浴，使混合物回暖至室溫。l小時(shí)后，HPLC分析表明反應(yīng)完全，將該混合物倒入去離子水(1256mL)和EtOAc(1884mL)的溶液中。分層，過(guò)濾有機(jī)層，并用1:1水:鹽水溶液再洗涂，然后經(jīng)Na2S04干燥。55'C下真空濃縮至約15體積，使所得產(chǎn)物冷卻至室溫，獲得白色沉淀。加入庚烷(628mL),攪拌20分鐘。將混合物濃縮回到約15體積。過(guò)濾固體，用庚烷洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物，為蓬松的白色固體(68.9g，84.5%)。&NMR(500MHz，DMSO-A)，S8.49(dd，1H),7.86(d，1H,/=1.5)，7.71-7.75(m,1H)，7.60(d，1H,/=9.0)，7.57(d,1H，/=9.0)，7.36(dd，1H)，7.28-7.26(m,1H)，7.14(d，1H，/=7.5)，5.44(s，2H)，4.79-4.72(m，1H)，4.71-4.66(m，1H)，3.22-3.20(m，1H)，3.16-3.12(m，1H),2.73-2.66(m，2H)，1.16(dd，6H)。實(shí)施例57(及)-N'-[7-氰基-4-(異噻唑-3-基甲基)-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚畫2畫基-N，N-二曱基硫酰胺將(及)-2-氨基-4-異噻唑-3-基甲基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并W吲哚-7-腈二鹽酸鹽(1.0g，2.72mmo1)、三乙胺(0.76mL,5.44mmol)和1，4-二氮雜二環(huán)[2,2，2辛烷(0.52g，4.63mmol)在CHCb(80mL)中混合，在油浴中加熱，直到內(nèi)部溫度達(dá)到54X:。在氮?dú)夥障?，?jīng)30分鐘經(jīng)由加料漏斗向該反應(yīng)混合物中滴加二曱基氨磺酰氯(0.35mL，3.26mmol)的CHCl3(10mL)溶液。將所得的混合物于54'C另外攪拌1小時(shí)，然后冷卻到室溫。用CH2Cl2(150mL)稀釋，用飽和NaHC03洗滌有機(jī)層，經(jīng)干燥(Na2S04)，過(guò)濾并真空濃縮。用硅膠色譜(使用EtOAc/己烷(8/2))純化，獲得0.82g(75。/。)標(biāo)題化合物。力NMR(400MHz，DMSO-d6)S9.03(s，1H),7.88(s，1H),7.74(d，/=5.0Hz,1H)，7.64(d，/=5.1Hz，1H)，7.38(d,/=5.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，5.52(s，2H)，4.52-4.40(m，2H)，3.31-3.18(m，2H)，2.62(s，6H)。使用合適的氯甲酸酯或?；?基本按照實(shí)施例56中所述方法)或合適的磺酰氯或氨磺酰氯(基本按照實(shí)施例57中所述方法)，用合適的外消旋或手性4-(雜芳基甲基)-l，2，3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基胺，制備表5中的實(shí)施例58-89和中間體60-61。<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>基本按照關(guān)于實(shí)施例56a、56b所述的方法，通過(guò)外消旋產(chǎn)物的手性拆分來(lái)獲得所示實(shí)施例。實(shí)施例90(if)-N'-[4-(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-7-氰基-l,2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并6吲咮-2-基]-N，N-二甲基硫酰胺使用基本如實(shí)施例54中所述的方法，用(及)-N'-(7-氰基-4-[2-(l，3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基卜l，2，3,4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基)-N，N-二曱基硫酰胺制備標(biāo)題化合物，獲得0.13g(61%)產(chǎn)物。MS(m/z):411.0(M+l)。中間體625-((5)-7-氰基-2-異丙氧羰基氨基-2，3-二氫-lH-環(huán)戊二晞并[W吲哚-4-基甲基)-噢唑-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>用5MLiOH(8.3mL,41.4mmol)處理5-((5)-7-氰基-2-異丙氧基羰基氨基-2,3-二氫-lH-環(huán)戊二埽并[6吲咮-4-基曱基)-噻唑-4-羧酸乙酯(3.745g，8.28mmol)在EtOH(100mL)和THF(40mL)中的混合物，室溫下攪拌18小時(shí)。加入5NHC1(9mL),使pH達(dá)到2。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮反應(yīng)混合物，萃取入EtOAc(3x330mL),將有機(jī)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮，得到3.86g(>100%)5-((^)-7-氰基-2-異丙氧羰基氨基-2，3-二氫-lH-環(huán)戊二烯并W吲哚-4-基甲基)-噻唑-4-羧酸，為淺黃色固體。LC-ES/MSm/z425(M+l),423(M-H),TR=2.3分鐘?；救玑槍?duì)中間體62所述制備下列化合物。中間體63(及)-5-{2-[(二曱基氡基)-磺酰基j-氨基-7-氰基-2,3-二氫-1丑-環(huán)戊二烯并[61吲哚-4-基甲基}-噻唑-4-羧酸MSm/z446(M+l)中間體64{(5)-7-氰基-4-[4-(2-三甲基硅烷基(silanyl)-乙氧羰基氨基)-噻唑-5-基甲基卜l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6]吲哚-2-基卜氨基甲酸異丙酯向5-((5)-7-氰基-2-異丙氧羰基氨基-2，3-二氫-lH-環(huán)戊二烯并[W吲哚-4-基曱基)-噻唑-4國(guó)羧酸(3.82g，9.00mmo1)、Et3N(2.00g，2.76mL，19.8mmo1)和2-(三甲基甲硅烷基)-乙醇(10mL,8.25g，69.8mmol)在曱苯(270mL)中的回流混合物中緩慢加入疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide)(5.45g,4.27mL，19.8mmo1)。繼續(xù)回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。濃縮反應(yīng)混合物得到14.85g粗品。硅膠(115g,使用20-60。/。EtOAc/己烷)上純化得到4.06g(84%)產(chǎn)物，為黃色固體。LC-ES/MSm/z562(M+Na)，538(M-H),TR=3.1分鐘?；救玑槍?duì)中間體64所述制備以下化合物。中間體65(及H5-[2-(二甲基氨基)磺酰基-氨基-7-氰基-2，3-二氫-Lff-環(huán)戊二烯并問(wèn)吲哚-4-基甲基-噻唑-4-基}-氨基甲酸-2-三甲基硅烷基-乙酯MSm/z559(M-l)實(shí)施例91吲咮-2-基卜氨基甲酸異丙酯用四丁基氟化銨(1.0MTHF溶液，14.74mL，14.74mmol)處理{(5)畫7-氰基_4-[4-(2-三甲基硅烷基-乙氧羰基氨基)-噻唑-5-基甲基1-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[^吲哚-2-基卜氨基甲酸異丙酯(3.98g,7.37mmol)在THF(40mL)中的混合物，加熱至50。C。40分鐘后冷卻至室溫，用水(40mL)稀釋，真空蒸發(fā)THF。濾除所得含水漿液中的固體，于4(TC真空干燥，得到2.43g棕黃色固體狀產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶解在250mL沸騰的EtOAc中，然后濃縮至體積約為100mL。加入50mL己烷，然后在冷凍器中冷卻該混合物至-26。C過(guò)夜。收集固體并于40'C真空干燥，得到1.74g(60y。)褐色固體狀產(chǎn)物。LC-ES/MS396(M+l)，Tr-2.2分奸。實(shí)施例92(及)-N，-[4-(4-氨基-噻唑-5-基曱基)-7-氰基-l，2,3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲咮-2-基l-N，N-二曱基硫酰胺/_N\手性H2N基本如針對(duì)實(shí)施例91所述，使用(及)-{5-[2-(二甲基氨基)磺?；?氨基-7-氰基-2，3-二氫-lH-環(huán)戊二烯并[6]吲哚-4-基甲基]-噻唑-4-基卜氨基甲酸-2-三曱基硅烷基-乙酯制備標(biāo)題化合物，加熱反應(yīng)物至60'C，保持3小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物(200mL)，用水和鹽水洗滌。有機(jī)部分(organicportion)經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)珪膠色鐠(100%EtOAc至5。/。MeOH/EtOAc)純化，獲得0.94g(60。/o)產(chǎn)物。LCMS417.0(M+l)。o=s=o中間體66(^)-(7-曱酰基-4-吡啶-2-基甲基-l，2,3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基)-氨基曱酸異丙酯將("-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基)-氨基甲酸異丙酯(200mg，0.53mmol)溶解在88%甲酸(10ml)和水(lmL)中。加入鋁-鎳催化劑(50/50wt。/。)，90。C下加熱24小時(shí)。加入水(lmL),加熱另外24小時(shí)。冷卻至室溫后，加入甲醇，通過(guò)Celite⑧濾除催化劑。用乙酸乙酯稀釋，用10%碳酸鉀堿化至pH=10。分離各相，用10%碳酸鉀洗滌有機(jī)相。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)部分，過(guò)濾并濃縮，獲得橙色油狀標(biāo)題化合物(181mg，91%)。粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步處理而使用。MS(m/z):378.2(M+l)。(5)-[7-(甲氧基亞氨基-甲基)-4-吡啶-2-基曱基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基-氨基甲酸異丙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將(5)_(7-曱?；?4-吡啶-2-基曱基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基)-氨基甲酸異丙酯(181mg,0.48mmol)溶解在曱醇(10mL)和l.ON氫氧化鈉(2.4ml，2.4mmol)中。加入鹽酸曱氧基胺(methoxyaminehydrochloride)(120mg,1.44mmol)，室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋，用10%碳酸鉀洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。在12g硅膠柱(用30%乙酸乙酯/二氯曱烷洗脫)上純化粗產(chǎn)物，獲得純的標(biāo)題化合物(53mg,27%)。LCMS407.1(M+l)。基本按照針對(duì)中間體66和實(shí)施例93所述，用合適的腈制備肟，即表6中的實(shí)施例94-101。實(shí)施例93表6<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>實(shí)施例102(±)-[4-(3-氨基-吡嗪-2-基甲基)-7-氰基-l,2,3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6]吲哚-2-基卜氨基甲酸異丙酯在帶有螺紋帽(screw-cap)的小瓶中，將(±)-[4-(3-氯-吡溱-2-基甲基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基卜氨基曱酸異丙酯(30mL，0.073mmol)溶解在l-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(0.5mL)中，冷卻至-78'C。使NH3冷凝到反應(yīng)混合物(lmL)中，密封反應(yīng)容器，經(jīng)24小時(shí)溫?zé)嶂潦覝?。加熱反?yīng)物至50'C，保持18小時(shí)，然后在80'C保持72小時(shí)。在干冰浴中冷卻反應(yīng)物。小心地打開反應(yīng)容器，使液氨蒸發(fā)。將殘留物溶解在EtOAc(50mL)中，用水(3x20mL)洗滌有機(jī)物。將有機(jī)物干燥(MgS04),過(guò)濾并濃縮，得27mg粗產(chǎn)物，為無(wú)色膜。在4g硅膠[50-100%EtOAc/(l:lCH2CV己烷)上純化，得到8mg(28。/。)標(biāo)題化合物，為無(wú)色膜。LCMS100%@4.23分鐘m/z391(M+H)，389(M-H)。實(shí)施例103(S)-4-(3-氨基-吡嗪-2-基甲基)-7-氰基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[W吲哚-2-基卜氨基甲酸異丙酯將(5>[4-(3-氯-吡嗪-2-基甲基)-7-氰基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6吲哚-2-基1-氨基甲酸異丙酯(8.898,21.7mmol)溶解在NMP(36mL)中，將該混合物均勻分配到三個(gè)10-20mL的微波反應(yīng)容器中。冷卻各反應(yīng)容器至0'C，噴灑無(wú)水NH315分鐘。密封各容器，在微波反應(yīng)器中加熱至20(TC，保持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水(500mL)中合并在一起，聲處理20分鐘。濾出棕黃色固體，然后將固體溶解在EtOAc(500mL)中。將有機(jī)物干燥(MgS04)，過(guò)濾并濃縮至體積為10mL。用MeOH(20mL)和CH2Cl2(10mL)稀釋有機(jī)物，并真空吸收至硅膠上。在硅膠(340g)(使用1-10%(2MNH3/MeOH)/(l:lCH2Cl2/己烷))上純化，獲得1.50g(18%)標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(m/z)391(M+1)，389(M-l)。匯集并濃縮含有不純產(chǎn)物的級(jí)分(1.2g),在硅膠(80g)上再次純化(使用3-8%(2MNH3/MeOH)/(l:lCH2Ch/己烷))，獲得第二批(503mg，6%)標(biāo)題化合物，為黃色固體。實(shí)施例104吲哚-4-基甲基)-吡啶-2-基氨基-乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>將吲哚-2-基)-氨基甲酸異丙酯;(S)-4-(2-氨基-吡啶-3-基曱基)-7-氰基-l,2,3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基l-氨基甲酸異丙酯；(/)-^-[4-(4-氨基-噻唑-5-基甲基)-7-氰基-1，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[6]吲哚-2-基卜N，N-二甲基硫酰胺;和(S)-[4-(4-氨基-噻唑-5-基甲基)-7-氰基-l，2，3，4-四氫-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-2-基卜氨基曱酸異丙酯。17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽，其用于治療。18.治療性腺功能減退、骨質(zhì)量或密度減少、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度降低、老年性肌肉萎縮、年齡相關(guān)的機(jī)能衰退、男孩青春期延遲、貧血、男性或女性性功能障礙、勃起功能障礙、性欲減退、抑郁或嗜睡的方法，所述方法包括對(duì)需要其的患者給予權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療骨質(zhì)量或密度減少、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少或肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度降低。20.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療性腺功能減退、骨質(zhì)量或密度減少、骨質(zhì)疏^K骨質(zhì)減少、肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度降低、老年性肌肉萎縮、年齡相關(guān)的機(jī)能衰退、男孩青春期延遲、貧血、男性或女性性功能障礙、勃起功能障礙、性欲減退、抑郁或嗜睡。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療骨質(zhì)量或密度減少、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少或肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度降低。22.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物或鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。全文摘要本發(fā)明提供右式化合物，式(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽；包含式(I)化合物以及合適的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物；以及治療生理疾病，尤其是骨質(zhì)量減少、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少或肌肉質(zhì)量或強(qiáng)度降低的方法，該方法包括給予式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。文檔編號(hào)C07D209/58GK101541749SQ200780043038公開日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年11月6日優(yōu)先權(quán)日2006年11月20日發(fā)明者D·P·梅休斯,J·E·格林,K·加瓦迪納斯,P·K·賈哈夫申請(qǐng)人:伊萊利利公司