專利名稱：：用作血管升壓素拮抗劑的螺環(huán)苯并氮雜的制作方法用作血管升壓素拮抗劑的螺環(huán)苯并氮雜草發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用作例如血管升壓素受體拮抗劑的新型非肽類的取代螺環(huán)苯并氮雜蕈。
背景技術(shù)：
：血管升壓素為主要由垂體后葉腺分泌的九肽激素。該激素通過(guò)血管V-1和腎V-2受體亞型起作用。血管升壓素的功能包括收縮子宮、膀胱和平滑??；刺激肝內(nèi)的糖原分解；誘導(dǎo)血小板聚集；從垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素和刺激腎的水重吸收。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，血管升壓素能影響攻擊性行為、性行為、應(yīng)激反應(yīng)、社會(huì)行為和記憶。V-la受體介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)、收縮平滑肌和血管升壓素的肝糖原分解效應(yīng)，而V-lb受體介導(dǎo)血管升壓素的垂體前葉效應(yīng)。V-2受體(大概僅存在于腎臟)通過(guò)刺激腺苷酸環(huán)化酶影響血管升壓素的抗利尿作用(Liebsch，G等，Afewrascz'.1996,"7，101)。高血漿血管升壓素水平似乎在充血性心力衰竭的發(fā)病機(jī)理中起作用(P.A.VanZwieten,尸/zarmaco/.C7/".尸/2arwac0/.1990，7,49)。由于充血性心力衰竭的治療*，非肽類血管升壓素V-2受體拮抗劑已在患有充血性心力衰竭的清醒的狗中誘導(dǎo)低摩爾滲透壓濃度排尿并降低外周阻力(H.Ogawa,/^fe/.CTzew.1996,39,3547)。在特定的病理狀態(tài)下，對(duì)于給定的摩爾滲透壓濃度，血漿血管升壓素水平可不適當(dāng)?shù)厣?，因此?dǎo)致腎水潴留和低鈉血癥。與水肺性病癥(硬化、充血性心力衰竭、腎衰竭)相關(guān)的低鈉血癥可伴隨有抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征(syndromeofinappropriatesecretionofantidiuretichormone,SIADH)。4吏用血管升壓素V-2拮抗劑治療罹患SIADH(SIADH-compromised)的大鼠，已治愈了它們患有的低鈉血癥(G.Fujisawa,i^^2w/W.1993,W(l)，19)。部分地由于血管升壓素對(duì)其在脈管系統(tǒng)中的V-l受體的收縮作用，作為高血壓的潛在療法，血管升壓素V-l拮抗劑還降^ii壓。已知的血管升壓素受體拮抗劑包括YM-087(Yamanouchi);VPA-985、WAY-140288和CL-385004(AmericanHomeProducts);SR-121463(Sanofi-Synthelabo);和OPC31260、OPC41061和OPC21268(Otsuka)。因此，將血管升壓素受體拮抗劑用于如下疾病的治療藥內(nèi)耳病癥、高血壓、充血性心力衰竭、心機(jī)能不全、低鈉血癥、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腎機(jī)能不全、糖尿病性腎病、腦水腫和腦缺血、中風(fēng)、血栓形成和水潴留。其它疾病可包括腎病綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、痛經(jīng)、攻擊、焦慮癥和強(qiáng)迫癥。發(fā)明概述在本發(fā)明的眾多實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用作例如血管升壓素受體拮抗劑的新型化合物，該化合物的制備方法，包含l種以上該化合物的藥用組合物，包含l種以上該化合物的藥用組合物的制備方法，和使用該化合物或藥用組合物來(lái)治療、預(yù)防、抑制或改善一種以上與血管升壓素受體相關(guān)的疾病的方法。一方面，本申請(qǐng)公開具有式I的共同結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、酯、酰胺、外消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>X和Y中的一個(gè)為C(O)，而另一個(gè)為NRj;Z為CH或N;V為H、d.3垸基、C,.3烷氧基或卣素；n=1或2，W為H、Cw烷氧基或羥基；R,為H、d.3烷基、(C3.5環(huán)烷基)(Cw亞環(huán)烷基)、-(CH2)m-N(R6)(R6)或-CH2-C(0)OR5，其中Rs為H或d.3烷基，m為1-3;前提條件為當(dāng)n-2且Y為C(O)時(shí)，R!為H;R2為H、鹵素、Cw烷基、C"3烷氧基或芳基；R3為H、卣素、Cu5烷基、Cw烷氧基或芳基；前提條件是Rj、R2和R3中的至少一個(gè)不是H;以及Re部分可相同或不同，各自獨(dú)立選自H或d_6烷基或C3_5環(huán)烷基；或者兩個(gè)Re部分可與它們所連的N—起結(jié)合形成5-6元雜環(huán)基。本發(fā)明化合物為血管升壓素受體拮抗劑，其通?？捎糜谝韵录膊顟B(tài)內(nèi)耳病癥、高血壓、充血性心力衰竭、心機(jī)能不全、低鈉血癥、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎機(jī)能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫和腦缺血、中風(fēng)、血栓形成、水潴留、攻擊、強(qiáng)迫癥、痛經(jīng)、腎病綜合征、焦慮癥和中樞神經(jīng)損傷。本發(fā)明的特征還在于包含可藥用載體和任何上述式I化合物的藥用組合物，和通過(guò)將1種以上的式I化合物與可藥用載體混合而制備的藥用組合物。本發(fā)明的特征還在于用于制備藥用組合物的方法，該方法包括將任何上述化合物與可藥用載體混合。本發(fā)明還提供使用本發(fā)明的化合物或組合物的方法。例如，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式為用于治療需要治療的受試者的與血管升壓素受體活性相關(guān)之疾病(諸如血管升壓素受體拮抗作用所介導(dǎo)的疾病)的方法，所述方法包括給予所述受試者治療有效量的任何的已公開化合物或已公開藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式為抑制受試者的與血管升壓素受體活性相關(guān)之疾病的發(fā)作或發(fā)展的方法，所述方法包括給予所述受試者預(yù)防有效量的式I化合物的藥用組合物。本發(fā)明的其它實(shí)施方式和特征公開于如下發(fā)明詳述、實(shí)施例和所附權(quán)利要求書中。發(fā)明詳述本發(fā)明提供非肽類的取代螺環(huán)苯并氮雜草化合物，該化合物用作血管升壓素受體拮抗劑。具體而言，這些取代螺環(huán)苯并氮雜草化合物抑制血管升壓素與V-la和/或V-2受體的結(jié)合，并且優(yōu)選抑制血管升壓素與V_ia和v-2受體的結(jié)合。本發(fā)明化合物還通過(guò)其能力而顯示功能活性，所述能力在分別表iiAV-la和V-2受體的轉(zhuǎn)染HEK-293細(xì)胞內(nèi)抑制精氨酸血管升壓素(AVP)所誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鉤動(dòng)員和cAMP蓄積。本發(fā)明的非肽類的取代螺環(huán)苯并氮雜萆化合物為血管升壓素受體拮抗劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述化合物口服有效。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述化合物具有阻斷血管升壓素結(jié)合至V-la和V-2的能力。下文所述的藥理學(xué)研究結(jié)果證明所述化合物顯示阻斷血管升壓素結(jié)合至重組V-la和/或V-2的能力，并因此用作諸如以下疾病的治療藥或預(yù)防藥攻擊、強(qiáng)迫癥、高血壓、痛經(jīng)、#<鈉血癥、充血性心力衰竭、心才幾能不全、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腎機(jī)能不全、水腫、缺血、中風(fēng)、血栓形成、水潴留、腎病綜合征、焦慮癥和中樞神經(jīng)損傷。術(shù)語(yǔ)下述術(shù)語(yǔ)通過(guò)下文以及它們?cè)诒竟_中的^f吏用而定義。"烷基"包括脂族烴，其可為直鏈或支鏈，并在鏈中包含約l個(gè)至約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1個(gè)至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中含有約1個(gè)至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵?個(gè)以上諸如曱基、乙基或丙基的低級(jí)烷基連接至線性烷基鏈。"低級(jí)烷基"是指在鏈上具有約1個(gè)至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，所述鏈可為直鏈或支鏈。烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、l-甲基丙基、正戊基、異戊基、仲戊基、己基、庚基、壬基、癸基、辛基、氟代曱基和三氟曱基。例如，Q烷基包括但不限于正丁基、異丁基和叔丁基。在一些實(shí)施方式中，烷基被l-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)基團(tuán)獨(dú)立取代，所述基團(tuán)包括但不限于氧代、氨基、烷氧基、羧基、環(huán)烷基、硝基、羥基和鹵素(F、Cl、Br或I)。"烷氧基"包括具有將烷基與分子的其余部分連接的末端氧的直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基。烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、^又丁氧基、戊氧基等。"烷氨基"、"烷硫基"和"烷基(亞)磺酰基"類似于烷氧基，分別用NH(或NR)、S、SO和so2替換烷氧基的末端氧原子。無(wú)論單獨(dú)使用還是作為取代基的組成部分使用，本文使用的"芳基"或"Ar"包括諸如苯基和萘基的芳族基團(tuán)。當(dāng)Ar或芳基被取代時(shí)，其可具有l(wèi)-3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立選自d-Q烷基；CrQ烷氧基；芳烷氧基；取代CrCs烷基(例如三氟曱基)；氟代CrCs烷氧基(例如三氟甲氧基)；鹵素；氰基；羥基；硝基；任選取代的氨基；羧基；烷基羧基；烷氧基羰基；烷基羰基；芳基羰基；CrQ烷基氨基(即，-NH-d-Q烷基)；C,-C4二烷基氨基(即，-N-[d-C4烷基]2，其中所述烷基可相同或不同)；-O(CO)O-烷基；被烷基或烷基羰基任選取代的-O-雜環(huán)基(即，任選取代的雜芳基(即，其被選自以下的基團(tuán)任選取代烷基、取代烷基、醛基、烷基羰基、羧基、烷基羧基和烷氧基羰基；和未被取代、單取代、二取代或三取代苯基，其中所述苯基上的取代基獨(dú)立選自芳基、d-Cs烷基、d-Q烷氧基、取代C廣Cs烷基、氟代d-Q烷氧基、鹵素、氰基、羥基、氨基、硝基、羧基、烷基羧基、烷基氨基、二烷基氨基和雜芳基。"Ph"或"PH"代表苯基。"環(huán)烷基"包括含有約3個(gè)至約10個(gè)碳原子、優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5個(gè)至約7個(gè)環(huán)原子。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括l-十氫萘、降冰片烷基、金剛烷基等。"囟素"包括氟、氯、溴和碟，并優(yōu)選氟或氯。作為烷基的取代基，卣素可使用1個(gè)以上卣原子提供單、二和三取代基團(tuán)，諸如三氟曱基、三氟曱氧基、三氟曱硫基、二氟曱氧基或氟代曱硫基。"雜芳基"代表含有約5個(gè)至約14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5個(gè)至約10個(gè)環(huán)原子的穩(wěn)定的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)體系，其中所述環(huán)原子中的l個(gè)以上為單獨(dú)的或組合的、不是碳的元素，例如氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基包含1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子。優(yōu)選的雜芳基包含約5個(gè)至約6個(gè)環(huán)原子。雜芳基可在任何雜原子或碳原子上被連接，這導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡吱基、吡嗪基、p達(dá)噪基、嘧咬基、p塞吩基、呋喃基、咪唑基、異嗯唑基、嚼、唑基、p比峻基、p比咯基、漆唑基、漆二哇基、四唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異嗨唑基、苯并嚼唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并瘞二唑基、苯并三唑基或喹啉基。優(yōu)選的雜芳基包括吡咬基、瘞吩基、呋喃基和壹啉基。當(dāng)雜芳基被取代時(shí)，所述雜芳基可具有1-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基d-Cs烷基、被取代的CVCs烷基、卣素、醛基、烷基羰基、芳基羰基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硝基、羧基、烷基羧基和羥基。"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"為3-8元飽和或部分飽和單環(huán)或稠合環(huán)體系，該體系由碳原子和1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子構(gòu)成。雜環(huán)基可在任何雜原子或碳原子上被連接，這導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生。雜環(huán)基的實(shí)例包括4旦不限于吡啶、嘧啶、嗨唑啉、吡咯、咪唑、嗎淋、呋喃、p引咮、苯并呋喃、吡唑、吡咯烷、哌啶和苯并咪唑。"雜環(huán)基，，或"雜環(huán)，，可被l個(gè)以上獨(dú)立的基團(tuán)取代，所述基團(tuán)包括但不限于H、卣素、氧代、OH、烷基、取代烷基、氨基、雜芳基、醛基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、烷基羧基和烷氧基。"芳基烷基"或"芳烷基"包括芳基-烷基，其中所述芳基和烷基如上所述。優(yōu)選的芳烷基包括CL6烷基。合適的芳烷基的非限制性實(shí)例包括千基、2-苯乙基和萘?xí)趸?芳烷氧基"包括被芳基取代的烷氧基，例如千氧基。無(wú)論單獨(dú)使用還是作為取代基的組成部分使用，本文使用的"酰基"表示通過(guò)移除羥基而衍生自有機(jī)酸的具有1-6個(gè)碳原子的有機(jī)基團(tuán)(支鏈或直鏈)。無(wú)論單獨(dú)使用還是作為取代基的組成部分使用，本文使用的"Ac"表示乙?；?。術(shù)語(yǔ)"取代烷基羧基"表示所述基團(tuán)的取代使用選自卣素、烷基、取代烷基、芳基、烷氧基、氨基和取代氨基的至少1種。術(shù)語(yǔ)"取代氨基"和"取代氨基羰基"表示所述基團(tuán)的取代使用選自烷基、取代烷基、芳基的至少l種。不論是術(shù)語(yǔ)"烷基"、"?；?或"芳基"、亦或是它們的任何出現(xiàn)在取代基(例如芳烷基、二烷基氨基)中的詞根，均應(yīng)被理解為包含上文對(duì)"烷基"、"酰基"和"芳基"限定?！酚言拥闹付〝?shù)值(例如CrQ)應(yīng)獨(dú)立地涉及烷基或環(huán)烷基部分的碳原子數(shù)值、或涉及更大的取代基的烷基部分的碳原子數(shù)值，所述取代基中烷基為其詞根。"可藥用鹽、酯和酰胺"包括羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯和酰胺，其在合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比的范圍內(nèi)，藥理學(xué)上有效地、合適地接觸患者組織而無(wú)異常的毒性、刺激性或過(guò)敏反應(yīng)。這些鹽、酯和酰胺可為例如C^烷基、C3—8環(huán)烷基、芳基、C2-H)雜芳基或C2.H)非芳族雜環(huán)基的鹽、酯和酰胺。本發(fā)明的代表性的可藥用酯包括Cw烷基酯、Cw環(huán)烷基酯、苯基酯和苯基(d.s)烷基酯。優(yōu)選的酯包括曱基酯和乙基酯。其它實(shí)例包括d.e烷基酯、Cw烷基酯、CM烷基酯或d.3烷基酯。代表性的鹽包括氳溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、高氯酸鹽、疏酸鹽、^琉酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽(borate)、硼酸鹽(boronate)、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘?xí)跛猁}(naphthylate)、曱磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽(lactiobionate)、甲磺酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、水楊酸鹽、糖精酸鹽(saccharinnic)和月桂基磺酸鹽。這些鹽可包含堿金屬和堿土金屬陽(yáng)離子，諸如鈉、鉀、鈣和鎂、鋅；以及無(wú)毒的銨、季銨和胺陽(yáng)離子，諸如四曱基銨、曱胺、三曱胺和乙胺。參見實(shí)例，S.M.Berge等，"藥用鹽(PharmaceuticalSalts)"J.Pharm.Sci.,1977，66:1誦19;"藥用鹽手冊(cè)-性質(zhì)、選擇和應(yīng)用(HandbookofPharmaceuticalSalts-Properties,Selection,andUse)"P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth編著，Wiley-VCH出版社，Zurich,Switzerland,將其通過(guò)引用結(jié)合到本文中。代表性的本發(fā)明的可藥用酰胺包括衍生自氨、Ci.6烷基伯胺和二(C"烷基)仲胺的那些酰胺。二烷基酰胺具有2個(gè)可獨(dú)立選擇的烷基(例如甲基丙基酰胺)。仲胺包括諸如嗎啉基的5元或6元雜環(huán)或雜芳環(huán)部分，所述部分含有至少1個(gè)氮原子和任選的l-2個(gè)額外的雜原子。優(yōu)選的酰胺衍生自氨、Q.3烷基伯胺和二(d.2烷基)胺。"患者"或"受試者"包括哺乳動(dòng)物諸如人和動(dòng)物(狗、貓、馬、大鼠、兔、小鼠、非人類的靈長(zhǎng)類)，需要與相關(guān)疾病或病癥有關(guān)的觀察、實(shí)驗(yàn)、治療或預(yù)防。優(yōu)選患者或受試者是人。"組合物"包括包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品、以及通過(guò)將規(guī)定量的規(guī)定成分組合而獲得的任何產(chǎn)品。"治療有效量"或"有效量"(或"預(yù)防有效量")是指由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床工作者研究發(fā)現(xiàn)的可在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引發(fā)生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥用藥劑的量，所述反應(yīng)包括緩解(或預(yù)防或延纟爰或抑制發(fā)作)所治療病癥或疾病的癥狀。"預(yù)防有效量"是指由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床工作者研究發(fā)現(xiàn)的可在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中引發(fā)生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥用藥劑的量，所述反應(yīng)包括預(yù)防或延緩或抑制發(fā)作所治療病癥或疾病的癥狀。就化合物中的部分(非限制性的一個(gè)或多個(gè)實(shí)例包括取代基、基團(tuán)或環(huán))的數(shù)目而言，除非另行定義，短語(yǔ)"1個(gè)以上"和"至少1個(gè)"是指存在的部分可與化學(xué)上允許的部分一樣多，且對(duì)這種部分的最大數(shù)目的確定為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。優(yōu)選存在l-3個(gè)取代基，或更優(yōu)選1-2個(gè)取代基，其中至少1個(gè)取代基在對(duì)位。本文使用的術(shù)語(yǔ)"組合物"意欲包括含有規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接地通過(guò)將規(guī)定量的規(guī)定成分組合而獲得的任何產(chǎn)口cr。作為4建的直線——通常表示可能的異構(gòu)體的混合物、或任一個(gè)可能的異構(gòu)體，非限制性的一個(gè)或多個(gè)實(shí)例包括包含(R)-和(S)-立體異<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>虛線(---------)代表任選的鍵。伸入環(huán)系統(tǒng)的線，例如表示所示線(鍵)可連接至任何可取代的環(huán)原子，非限制性的實(shí)例包括碳、氮和硫環(huán)原子。正如本領(lǐng)域所熟知，除非另行說(shuō)明，從特定的原子伸出的在末端部分未圖示的鍵表示通過(guò)所述鍵將曱基連接至所述原子，例如應(yīng)注意的是本文的正文、方案、實(shí)例、結(jié)構(gòu)式和任何表格中的任何具有不滿足原子價(jià)的碳或雜原子都被假定為具有1個(gè)或多個(gè)氫原子以滿足所述原子^f介。本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物亦包含于本文中。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"前藥"表示作為藥物前體的化合物，所述前體被給予受試者后劑合物。T.Higuchi和V.Stella編著，iVo-c/n^sadA^ove/Z)e/Zve^6ys&ww(1987)Volume14oftheA.C.S.SymposiumSeries、以及Carn.e^sZ>wgDew.g，(1987)EdwardB.Roched編著,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress提供了關(guān)于前藥的討論，將這二者通過(guò)引用結(jié)合到本文中。若本發(fā)明化合物具有至少1個(gè)立構(gòu)中心(stereogeniccenter),它們可相應(yīng)地作為對(duì)映異構(gòu)體存在。若所述化合物具有2個(gè)以上立構(gòu)中心，它們還可作為非對(duì)映異構(gòu)體存在。應(yīng)理解所有這種異構(gòu)體及其混合物均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明公開了結(jié)構(gòu)式I所代表的化合物或其可藥用鹽、酰胺、酯、水合物、溶劑合物、外消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體，其中，所述各種部分描述于下文。在一個(gè)式I的實(shí)施方式中，X和Y中的一個(gè)為C(O),而另一個(gè)為NR；Z為CH或N;V為H;n=1或2;W為H或d.3烷氧基；Ri為H、Cw烷基、-(CHOm-NCReXR^VCHrCXCOORs,其中R5為H或Cw烷基，且m為l-3;前提條件是當(dāng)n=2且Y為C(O)時(shí)，R!為H;R2為H、鹵素、C^烷基或芳基；Rs為H或卣素；前提條件是R卜R2和R3中的至少一個(gè)不為H;和R6部分可相同或不同，各自獨(dú)立選自H或d-6烷基。在一個(gè)式I的實(shí)施方式中，為H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-C(0)OH、-CH2-C(0)OCH2CH3或醫(yī)(CH2)2-N(CH3)(CH3)。在一個(gè)式I的實(shí)施方式中，m為l或2。在一個(gè)式I的實(shí)施方式中，m為2。在一個(gè)式I的實(shí)施方式中，R2為H、-CH3、F、Cl或苯基。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，R2為Cl或苯基。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，113為H或F。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，n為1。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，n為2。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，R2為苯基且R3為H。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，Ri為曱基或乙基，且R2為苯基。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，Rj為H且Rs為F。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，X為-C(O)-。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，X為-N(H)-。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，V為H。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，Z為-C(H)-。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，Z為N。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，W為H。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，W為-0-CH3。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，Y為-C(O)-。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，Y為-N(H)-。在-一個(gè)式I的實(shí)施方式中，化合物選自12-氯-N-[4-((2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜草-4，3-哌啶H(5H)-基)羰基〉苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2N-[4-[(2,3-二氫-l，-甲基-2，-氧代螺(4H-l-苯并氮雜萆-4，3，-哌啶}-1(5H)-基)羰基]苯基Hi,i，-聯(lián)笨]-2-曱酰胺；3N-[4-[(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺(4H-l-苯并氮雜草-4，3，-哌啶H(5H)-基)羰基]苯基Hl，l，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；42-氯-N-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基〉苯基]-5-氟-苯曱酰胺；5N-[4-[(2，3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺(4H-l-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷H(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；61-[{(2-氯-5-氟苯曱酰基)氨基}苯曱?；鵠-1,2,3,5-四氫-2，-氧代-螺(4H-l-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷H，-乙酸乙酯；71-[{(2-氯-5-氟苯曱?；?氨基}苯曱酰基]-1,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺{4^1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1，-乙酸；81-[{(2-氯-5-氟苯曱?；?氨基}苯曱酰基]-l,2,3,5-四氫-2，-氧代腸l，-(N，，N，-二曱基氨基乙基)曙螺(4H-l隱苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷K9N-[4-[(2，3-二氫-2，-氧代螺{4H-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基Hl，l，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；102-氟-N-[4-{(2,3-二氫-2，國(guó)氧代螺[4H-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5印-基)羰基}苯基]苯曱酰胺；11[{(2-甲基-5-氟苯甲?；?氨基}苯曱酰基]-l,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺(4H-l-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷)；12]^-[4-[(2，3-二氫-6，-氧代螺[4&1-苯并氮雜草-4，2，-哌啶]-1(5印-基)羰基]苯基]-[U，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；132-氟^-[4-{(2，3-二氨-1，-乙基-2，-氧代螺[411-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶卜l(5H)-基)羰基〉苯基]苯曱酰胺；14N-[4-((2,3-二氫-2，-氧代螺[4H-l-苯并氮雜草-4，3-哌啶卜l(5H)-基)羰基}苯基]苯甲酰胺；15[{(2-曱基-5-氟苯曱?；?氨基}煙?；鵠-1,2,3,5-四氫-2，-氧代-螺(4H-l-苯并氮雜蕈-4,3，-吡咯烷)；和16[{(2-曱基-5-氟苯曱?；?3-曱氧基-4-氨基}笨曱?；鵠-1，2，3,5-四氫-2，-氧代-螺(4H-l-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷〉。在另一個(gè)式I的實(shí)施方式中，化合物選自12-甲基-N-[4-((2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-l-苯并氮雜草-4,3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}-3-曱氧基-苯基]-5-氟-苯曱酰胺；22-曱基-N-[4-[(2，3-二氫-l'-曱基-2，-氧代螺(4H-l-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]3-吡p絲卜5-氟-苯曱酰胺。在另一個(gè)式I的實(shí)施方式中，V^選擇性化合物選自12-氟-^[4-{(2,3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[411-1-苯并氮雜蕈-4，3-哌啶}-1(5印-基)羰基}苯基]苯曱酰胺；或2>^-[4-{(2,3-二氫-2，-氧代螺[411-1-苯并氮雜草-4，3-哌啶}-1(5印-基)羰基}苯基]苯甲酰胺。在另一個(gè)式I的實(shí)施方式中，V2選擇性化合物選自1[{(2-曱基-5-氟苯曱?；?氨基}煙?；鵠-l,2,3，5-四氫-2，-氧代-螺(4H-l-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷V，或2[{(2-曱基-5-氟苯曱?；?3-曱氧基-4-氨基}苯曱?；鵠-1，2,3，5-四氫-2，-氧代-螺(4H-1-苯并氮雜蕈4,3，-吡咯烷}。在再一個(gè)式I的實(shí)施方式中，化合物選自12-氯-^[-[4-{(2,3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺[411-1-苯并氮雜草-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；22-氯-化[4-{(2，3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[411-1-苯并氮雜萆-4,3-哌啶}-1(5H)-基)羰基》苯基]-5-氟-苯曱酰胺；32-氯-^44-{(2,3-二氫-1，-甲基-2，-氧代螺[411-1-苯并氮雜蕈-4,3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；42-曱基-N-[4-{(2,3-二氫-l，-甲基-2，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱酰胺；52-氟-^[4-{(2，3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺[41"1-1-苯并氮雜萆-4,3-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基)苯基]苯甲酰胺；6N-[4-[(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺(4H-l-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基H1,1，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；72-氯-!^[4-{(2,3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[4^1-苯并氮雜萆-4,3-吡咯烷H(5H)-基)羰基〉苯基]-5-氟-苯甲酰胺；82-曱基-N-[4-K2，3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺[4H-l-苯并氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；92-氟-N-[4-((2,3-二氬-l，-乙基-2，-氧代螺[4H-l-苯并氮雜萆-4,3醫(yī)吡咯烷}-1(5印-基)羰基}苯基]苯曱酰胺；102-氯-N-[4-[(2，3-二氫-6，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜草-4，2，-哌啶]-1(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱酰胺；112-曱基-N-[4-[(2，3-二氫-6，-氧代螺[4H-1-笨并氮雜草-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱酰胺；122-氯-^[4-[(2,3-二氫-1，-甲基-6，-氧代螺[411-1-苯并氮雜草-4，2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯甲酰胺；132-曱基-N-[4-[(2,3-:氫-l'-甲基-6，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜萆-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱酰胺；和14N-[4-[(2，3-二氫-l，-甲基-6，-氧代螺[4H-l-苯并氮雜草-4,2，-哌啶]-1(5H)-基)羰基]苯基]-[1，1，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺。在另一個(gè)式I的實(shí)施方式中，化合物選自12-氯-N-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜蕈-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基〉苯基]-5-氟-苯甲酰胺；2N-[4-[(2，3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺(4H-l-苯并氮雜萆-4,3，-哌啶卜l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；3N-[4-[(2，3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺(4H-l-苯并氮雜草-4，3，-哌啶)-l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；42-氯-N-[4-((2,3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜草-4,3-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；5N-[4-[(2,3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺(4H-l-苯并氮雜罩-4,3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；6N-[4-[(2，3-二氫-2，-氧代螺{4H-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；7N-[4-[(2，3-二氫-6，-氧代螺[4H-l-苯并氮雜草-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-[U，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；和82-氟-N-[4-((2,3-二氫-r-乙基-2，-氧代螺[4H-l-苯并氮雜萆-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺。在本發(fā)明的另一方面，式I化合物可為純化的形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含至少1種式I化合物以及至少1種可藥用載體或賦形劑的藥用組合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供包含至少l種選自以下的化合物的藥用組合物12-氯-N-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜草-4，3-哌啶}-1(詔)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2N-[4-[(2，3-二氫-l，-甲基-2，-氧代螺(4H-l-苯并氮雜萆-4,3，-哌啶卜l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-甲酰胺；3N-[4-[(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺(4H-l-苯并氮雜萆-4,3，-哌啶〉-l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；42-氯-N-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜罩-4，3-吡咯烷卜1(5印-基)羰基}苯基]-5-氟-苯甲酰胺；5N-[4-[(2,3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺(4H-l-苯并氮雜蕈-4，3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-甲酰胺；61-[{(2-氯-5-氟笨曱?；?氨基)苯曱?；鵠-l,2,3，5-四氫-2，-氧代-螺HH-l-苯并氮雜草4,3，-吡咯烷卜l，-乙酸乙酯；71-[{(2-氯-5-氟苯曱酰基)氨基}苯曱?；鵠-1，2,3，5-四氫-2,-氧代-螺(4H-l-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷卜l，-乙酸；81-[{(2-氯-5-氟苯曱?；?氨基}苯甲?；鵠-l，2，3,5-四氫-2，-氧代-1，-(]^，,:^，-二曱基氨基乙基)-螺{411-1-苯并氮雜萆-4，3，-吡咯烷};9N-[4-[(2,3-二氫-2，-氧代螺{4H-1-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷)-l(5H)-基)羰基]苯基Hl，l，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；102-氟-N-[4-{(2,3-二氫-2，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜萆-4，3-哌啶}-1(5印-基)羰基}苯基]苯曱酰胺；11[{(2-甲基-5-氟苯曱酰基)氨基}苯曱?；鵠-1,2,3,5-四氫-2，-氧代-螺(411-1-苯并氮雜萆-4，3，-吡咯烷};121^-[4畫[(2，3-二氫-6，-氧代螺[411-1-苯并氮雜草-4，2，-哌啶]-1(5印-基)羰基]苯基]-[l，1，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；132-氟-N-[4-((2，3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺[4H-l-苯并氮雜草-4,3國(guó)哌啶}-1(5印-基)羰基}苯基]苯曱酰胺；14N-[4-((2，3-二氫-2，國(guó)氧代螺[4H-l-苯并氮雜萆-4，3-哌啶卜l(5H)畫基)羰基}苯基]苯甲酰胺；15[{(2-甲基-5-氟苯曱?；?氨基}煙?；鵠-1，2,3,5-四氫-2，-氧代-螺(411-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷};16[{(2-曱基-5-氟苯曱?；?3-甲氧基-4-氨基}苯甲?；鵠-1，2,3,5-四氫-2，-氧代-螺(4H-l-苯并氮雜蕈-4,3，-吡咯烷〉；172-曱基-N-[4-((2，3-二氫-2，-氧代螺[4H-l-苯并氮雜萆-4,3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}-3-曱氧基-苯基]-5-氟-苯甲酰胺；182-曱基-N-[4-[(2,3-二氫-l，-甲基-2，-氧代螺{4H-1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷)-l(5H)-基)羰基]3-吡p^i4-5-氟-苯甲酰胺；192-氯-1^-[4-{(2，3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺[4^1-1-苯并氮雜萆-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基〉苯基]-5-氟-苯曱酰胺；202-氯-^[4-{(2，3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[411-1-苯并氮雜萆-4，3-哌啶}-1(5印-基)羰基}苯基]-5-氟-苯甲酰胺；212-氯-1^-[4-{(2,3-二氫-1，-甲基-2，-氧代螺[411-1-苯并氮雜萆-4，3-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯甲酰胺；222-曱基-N-[4-{(2,3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜萆-4，3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}苯基]-5_氟-苯曱酰胺；232-氟-N-[4-K2,3-二氫-r-曱基-2，-氧代螺[4H-l-苯并氮雜萆-4，3-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基)苯基]苯曱酰胺；24N-[4-[(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺(4H-l-苯并氮雜罩-4,3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；252-氯->1-[4-{(2,3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[41"1-1-苯并氮雜萆-4,3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}苯基]-5-氟-苯甲酰胺；262-甲基-N-[4-{(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜蕈-4，3-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱酰胺；272-氟-^[4-{(2,3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[411-1-苯并氮雜萆-4，3-吡咯烷}-1(5印-基)羰基}苯基]苯甲酰胺；282曙氯-N-[4-[(2,3-二氫-6，國(guó)氧代螺[4H-1-苯并氮雜草畫4,2,-哌啶]-1(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱酰胺；292-甲基-N-[4-[(2,3-二氫-6，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜草-4,2，-哌啶]-1(5印-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱酰胺；302-氯-N-[4-[(2，3-二氫-r-甲基-6，-氧代螺[4H-l-苯并氮雜草-4，2，-哌咬]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱酰胺；312-曱基-N-[4-[(2，3-二氫-l，-甲基-6，-氧代螺[4H-1-苯并氮雜草-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱酰胺；和32N-[4-[(2,3-二氫-l，-甲基-6，-氧代螺[4H-l-苯并氮雜草-4，2，-哌啶〗-1(5H)-基)羰基]苯基]-[1，1，-聯(lián)苯]-2-甲酰胺。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于治療由血管升壓素通過(guò)血管升壓素受體而介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括如下步驟給予需要這種治療的患者治療有效量的包含至少1種式I化合物的組合物。在再一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于治療由血管升壓素通過(guò)血管升壓素受體而介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括如下步驟給予需要這種治療的患者治療有效量的包含血管升壓素拮抗劑的組合物。在又一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于治療由血管升壓素介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括如下步驟給予需要這種治療的患者治療有效量的組合物，該組合物包含血管升壓素la(Via)拮抗劑或血管升壓素2(V2)拮抗劑、或V^和V2這二者的拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供抑制需要治療的患者所患與血管升壓素受體活性相關(guān)之疾病或病癥的發(fā)作或;^的方法，所述方法包括給予患者預(yù)防有效量的至少1種式I化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供抑制需要治療的患者所患與血管升壓素受體活性相關(guān)之疾病或病癥的發(fā)作或M的方法，所述方法包括給予患者預(yù)防有效量的至少1種式I化合物，其中所述化合物為血管升壓素拮抗劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，血管升壓素拮抗劑包含血管升壓素la(Vla)拮抗劑或血管升壓素2(V2)拮抗劑、或Via和V2這二者的拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療需要治療的受試者所患選自以下的疾病的方法內(nèi)耳病癥、高血壓、充血性心力衰竭、心才幾能不全、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎機(jī)能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、低鈉血癥、腦水腫、腦缺血、中風(fēng)、血栓形成、水潴留、攻擊、強(qiáng)迫癥、痛經(jīng)、腎病綜合征、焦慮癥和中樞神經(jīng)損傷，這種方法包括給予受試者治療有效量的任何上述化合物或藥用組合物。優(yōu)選地，所述疾病狀態(tài)選自高血壓、充血性心力衰竭、心機(jī)能不全和低鈉血癥。優(yōu)選地，所給予的用于治療任何這種疾病的化合物的治療有效量為約0.05-1g/天。在另一個(gè)實(shí)施方式中，疾病或病癥為充血性心力衰竭或心才幾能不全。在再一個(gè)實(shí)施方式中，疾病或病癥為低鈉血癥。在又一個(gè)實(shí)施方式中，疾病或病癥為高血壓。還有一個(gè)實(shí)施方式中，疾病或病癥為中風(fēng)。在又一個(gè)實(shí)施方式中，疾病或病癥為腎衰竭。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于制備藥用組合物的方法，所述方法包括將任何式I化合物和可藥用載體混合。相關(guān)化合物本發(fā)明提供已公開的化合物和與所述公開的化合物密切相關(guān)的可藥用形式，諸如該化合物的鹽、酯、酰胺、酸、水合物或溶劑合物形式；被掩蔽或祐:保護(hù)的形式；和外消旋混合物、或?qū)τ钞悩?gòu)體純或光學(xué)純的形式。相關(guān)化合物還包括經(jīng)修飾從而可被檢測(cè)的本發(fā)明化合物，例如經(jīng)18F同位素標(biāo)記以用作正電子發(fā)射斷層成4象(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)的探針。本發(fā)明還包括已公開的具有1個(gè)以上被保護(hù)基團(tuán)掩蔽的官能團(tuán)(例如輕基、氨基或羧基)的化合物。參見，例如Greene和Wuts著，"有機(jī)合成中的保護(hù)基(ProtectiveGroupinOrganicSynthesis)",第3版，(1999)JohnWiley&Sons出版社，NY。這些被掩蔽或被保護(hù)的化合物中的一些可藥用，其它可用作中間體。本文所公開的合成的中間體和方法及其細(xì)小的改進(jìn)也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。幾基保護(hù)基團(tuán)羥基的保護(hù)包括但不限于甲醚、取代曱醚、取代乙醚、取代千醚和甲硅烷基醚。取代甲醚取代曱醚的實(shí)例包括但不限于甲氧基曱基、甲硫基曱基、叔丁硫基甲基、千氧基曱基、對(duì)曱氧基千氧基曱基、(4-曱氧基苯氧基)甲基、叔丁氧基曱基。取代乙醚取代乙醚的實(shí)例包括但不限于1-乙氧基乙基、l-曱基-l-曱氧基乙基、l-曱基-l-千氧基乙基、2,2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、對(duì)氯苯基、對(duì)曱氧基苯基和千基。取代爺醚取代千醚的實(shí)例包括但不限于對(duì)曱氧基千基、3,4-二曱氧基千基、對(duì)鹵千基、2,6-二氯千基、對(duì)氰基千基、對(duì)苯基千基、二苯基曱基。除醚之外，羥基可以酯的形式被保護(hù)。酯的實(shí)例包括但不限于曱酸酯、苯曱?；鶗跛狨ァ⒁宜狨?、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、曱氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對(duì)氯苯lL基乙酸酯、苯曱酸酯。磺酸酯磺酸酯的實(shí)例包括但不限于硫酸酯、曱磺酸酯(mesylate)、千基磺酸酯和曱笨璜酸酯。M保護(hù)基團(tuán)用于保護(hù)氨基的基團(tuán)包括但不限于氨基甲酸酯、酰胺和特定的-NH保護(hù)基團(tuán)。氨基曱酸酯的實(shí)例包括但不限于氨基甲酸甲酯和氨基曱酸乙酯、被取代的氨基曱酸乙酯、輔助裂解(assistedcleavage)氨基曱酸酯、光裂解(photolyticcleavage)氨基曱酸酯、脲型衍生物和其它氨基曱酸酯。氨基甲酸酯氨基曱酸曱酯和氨基曱酸乙酯的實(shí)例包括但不限于曱酯和乙酯、9-芴基甲酯和4-曱氧基苯曱酰甲酯。取代乙酯取代乙基氨基曱酸酯的實(shí)例包括但不限于2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、芐基、對(duì)曱氧基千基、對(duì)硝基千基、對(duì)溴千基、對(duì)氯千基、2,4-二氯千基和二苯基曱基。光裂解光裂解的實(shí)例包括但不限于間硝基苯基、3,5-二曱氧基芐基、鄰硝基芐基、3,4-二曱氧基-6-硝基芐基和苯基(鄰硝基苯基)曱基。酰胺酰胺的實(shí)例包括但不限于N-曱?；?、N-乙?；-三氯乙?；-三氟乙?；?、N-苯基乙?；-3-苯基丙?；?、N-吡啶-2-曱?；?N-picolinoyl)、N-3-吡啶基曱酰胺、N-苯甲?；?、N-對(duì)苯基苯曱酰基和鄰苯二曱?；?。氟基的保護(hù)環(huán)狀縮醛和縮酮環(huán)狀縮醛和縮酮的實(shí)例包括但不限于1，3-二螺烷和5-曱叉基-1,3-氯基的保護(hù)取代曱基酯取代曱基酯的實(shí)例包括但不限于9-芴基曱基、曱氧基曱基、曱硫基甲基、甲氧基乙氧基曱基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、千氧基曱基、苯甲酰甲基、對(duì)溴苯曱酰曱基、a-曱基苯曱酰甲基和對(duì)曱氧基苯甲酰曱基。酯的實(shí)例還包括但不限于直鏈或支鏈烷基酯，諸如叔丁基、乙基、丙基、異丙基和丁基。取代芐基酯取代千基酯的實(shí)例包括但不限于三苯基曱基、二苯基曱基、9-蒽基曱基、2,4，6-三甲基千基、對(duì)溴千基、鄰硝基千基、對(duì)硝基千基、對(duì)曱氧基芐基、2，6-二曱氧基芐基、胡椒基、4-吡啶基甲基和p-P-芐基。曱硅烷基酯甲硅烷基酯的實(shí)例包括但不限于三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、異丙基二曱基曱硅烷基、苯基二曱基曱硅烷基和二叔丁基曱基曱硅烷基。C.合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供按照傳統(tǒng)有機(jī)合成方法、以及矩陣合成方法或組合合30成方法(matrixorcombinatorialsyntheticmethod)制備已公開的4b合物的方法。方案l-5描述了所提出的合成路線。使用這些方案、下述指導(dǎo)原則和實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員可開發(fā)出類似或相近的用于制備本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物的方法。在下一部分提供關(guān)于合成的一般性指導(dǎo)；在E部分的實(shí)施例中提供包括詳細(xì)實(shí)驗(yàn)計(jì)劃的具體實(shí)施例。背景信息還可參見公開于2002年1月10日的WO02/02531Al，將其通過(guò)引用結(jié)合到本文中。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解本發(fā)明化合物的合成可通過(guò)購(gòu)買描述于本文所公開的任何方案中的中間體或經(jīng)保護(hù)的中間體化合物而加快進(jìn)度。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)理解在任何本發(fā)明化合物的制備過(guò)程中，需要和/或期望保護(hù)任何所關(guān)心的分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。這可通過(guò)常規(guī)保護(hù)基團(tuán)的手段達(dá)成，所述保護(hù)基團(tuán)為諸如那些描述于"有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)"，JohnWiley&Sons出版社，1999。這些保護(hù)基團(tuán)可使用本領(lǐng)域的已知方法在合適的階段移除。P和pz為上文例示的保護(hù)基團(tuán)。所描述的合成路線的實(shí)例包括方案1-5和合成實(shí)施例1-39。在所述方案和實(shí)施例中，取代基R1、R2、W和V在上文中描述和定義。類似于這些實(shí)施例的目標(biāo)化合物的化合物可以根據(jù)類似路線制備，并且在許多情況下已經(jīng)根據(jù)類似路線制備。已公開的化合物在&出研究中有用，并可用作下一部所描述的藥用藥劑?；衔颕，2,3，4，5-四氫-1-[(4-曱基苯基)磺?；鵠-5-氧代-(1//-1-苯并氮雜蕈-4-曱酸乙酯)(CAS54620-98-3)的制備已公開于G.R.Proctor等，Jbw"a/o/AeC/2emz'ca/Socz'^y(C」，1970,第1126-1128頁(yè)；JCTzem.5bc.71972，"，第1803-1808頁(yè)。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>本發(fā)明化合物能夠通過(guò)方案1所示化學(xué)方法制備。通式I化合物能夠通過(guò)上述文獻(xiàn)所描述的方法合成，隨后被烷基化，得到通式n化合物，所述烷基化通過(guò)使用諸如N-(3-溴丙基)鄰苯二曱酰亞胺的經(jīng)適當(dāng)保護(hù)的烷基化試劑、和諸如碳酸鉀或碳酸鈉的堿，在諸如二甲基曱酰胺的溶劑中，于室溫至回流溫度的溫度進(jìn)行處理。通式n化合物中的羰基能夠在合適的條件下通過(guò)處理被還原為相應(yīng)的通式ra烷基化合物，所述處理通過(guò)使用三乙基曱硅烷、和三氟乙酸、和諸如三氟化硼*乙醚的路易斯酸于0。C至室溫的溫度進(jìn)行。通過(guò)將通式III化合物與肼在諸如曱醇或乙醇的醇溶劑中加熱，進(jìn)行分子內(nèi)成環(huán)，得到通式iv化合物。方案2VI在方案2中描述了將通式V化合物進(jìn)一步制備為通式IX化合物。通式V化合物能夠通過(guò)處理被脫保護(hù)為相應(yīng)的通式VI的胺，所述處理使用例如鎂屑，在諸如甲醇或乙醇的醇溶劑中，于室溫至7(TC的溫度進(jìn)行。通式VI化合物中的胺能夠通過(guò)處理被酰基化為通式VII化合物，所述處理通過(guò)諸如4-硝基苯曱酰氯的被適當(dāng)取代的苯甲酰卣、和諸如三乙胺或二異丙基乙胺的有枳減，在諸如二氯曱烷或二氯乙烷的卣化溶劑中，于0。C至室溫的溫度進(jìn)行。通式VII化合物中的硝基能夠在適當(dāng)?shù)臈l件下被還原為相應(yīng)的通式vm的胺，所述條件例如在諸如乙酸乙酯、曱醇或乙醇的溶劑中，使用諸如披釔石灰的催化劑，并在諸如1-20個(gè)大氣壓的氬氣中，于室溫至約60。C的溫度進(jìn)行催化氬化。通式VIII的胺能夠通過(guò)處理被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式IX的酰胺，所述處理使用諸如2-氯-5-氟苯甲酰氯的被適當(dāng)取代的苯曱酰卣、和諸如三乙胺或二異丙基乙胺的有機(jī)堿，在諸如二氯甲烷或二氯乙烷的溶劑中，于0。C至室溫的溫度進(jìn)行。方案3通式V化合物能夠通過(guò)描述于方案3的方法被轉(zhuǎn)化為通式XII化合物。通式V化合物能夠通過(guò)處理被轉(zhuǎn)化為通式X化合物，所述處理4吏用例如諸如曱基碘、乙基J輿、異丙基碘或環(huán)戊1^典的烷基化試劑、和諸如氬化鈉或氫化鉀的堿，在諸如二甲基甲酰胺的溶劑中，于0。C至室溫的溫度進(jìn)行。通式X化合物能夠通過(guò)處理祐脫保護(hù)，得到通式XI化合物，所述處理使用例如鎂屑，在諸如甲醇或乙醇的醇溶劑中，于(TC至室溫的溫度進(jìn)行。通式XI化合物能夠通過(guò)處理被轉(zhuǎn)化為通式XII化合物，所述處理諸如4-[(聯(lián)苯基-2-ltt)-^J小苯曱酰氯的苯曱酰卣、和諸如三乙胺或二異丙基乙胺的有機(jī)堿，在諸如二氯曱烷或二氯乙烷的溶劑中，于(rc至室溫的溫度進(jìn)4亍。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>通式I化合物能夠通過(guò)描述于方案4的方法被轉(zhuǎn)化為通式XX化合物。通式I化合物能夠通過(guò)上述文獻(xiàn)所描述的方法合成，隨后通過(guò)處理被烷基化，得到通式xni化合物，所述處理使用諸如4-溴丁酸乙酯的經(jīng)適當(dāng)保護(hù)的烷基化試劑、和諸如碳酸鉀或碳酸鈉的堿，在諸如二甲基曱酰胺的溶劑中，于室溫和回流溫度之間的溫度進(jìn)行。通式XIII化合物中的羰基能夠通過(guò)處理在合適的條件下被還原為相應(yīng)的通式XIV烷基化合物，所述處理使用三乙基曱硅烷和三氟乙酸和諸如三氟化硼.乙醚的路易斯酸，于0"至室溫的溫度進(jìn)行。通式XIV化合物通過(guò)處理能夠進(jìn)行分子內(nèi)成環(huán)，得到通式xv化合物，所述處理使用諸如a又丁醇鉀的堿，在諸如苯或甲苯的非極性溶劑中進(jìn)行。通式xv化合物通過(guò)處理能夠水解為j3酮酸酯部分，并隨后通過(guò)所得的酸的去g化，得到通式XVI化合物，所述處理使用諸如鹽酸的無(wú)機(jī)酸水溶液，在諸如曱醇、乙醇或異丙醇的溶劑中進(jìn)行。通式XVI化合物能夠通過(guò)處理祐脫保護(hù)，得到通式XVII化合物，所述處理使用例如鎂屑，在諸如曱醇或乙醇的醇溶劑中，于室溫至70。C的溫度進(jìn)行。通式XVII化合物能夠通過(guò)處理被轉(zhuǎn)化為通式XVIII化合物，所述處理使用諸如4-[(聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯甲酰氯的苯曱酰卣、和諸如三乙胺或二異丙基乙胺的有機(jī)堿，在諸如二氯曱烷或二氯乙烷的溶劑中，于o'c至室溫的溫度進(jìn)^亍。通式xvin的酮能夠通過(guò)處理被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式xix的將，所述處理使用羥胺鹽酸鹽和吡吱，在諸如曱醇或乙醇的醇溶劑中，于室溫至回流溫度的溫度進(jìn)行。通式XIX的肝能夠通過(guò)處理被轉(zhuǎn)化為通式XX的內(nèi)酰胺，所述處理使用DMAP和對(duì)曱苯磺酰氯，在吡咬中，于室溫至回流溫度的溫度進(jìn)行。方案XXIIXXIV在方案5中描述了將通式XXI化合物進(jìn)一步制備為通式XXV化合物。通式XXI化合物能夠通過(guò)處理被脫保護(hù)為相應(yīng)的通式XXII的胺，所迷處理使用例如4美屑，在諸如甲醇或乙醇的醇溶劑中，于室溫至70°C的溫度進(jìn)行。通式XXII化合物中的胺能夠通過(guò)處理^皮?；癁橥ㄊ絏XIII化合物，所述處理使用諸如4-硝基苯曱酰氯的被適當(dāng)取代的苯甲酰囟、和諸如三乙胺或二異丙基乙胺的有機(jī)堿，在諸如二氯曱烷或二氯乙烷的面化溶劑中，于0。C至室溫的溫度進(jìn)行。在通式XXIII化合物中的硝基能夠在合適的條件下被還原為相應(yīng)的通式XXIV的胺，所述條件例如在諸如乙酸乙酯、曱醇或乙醇的溶劑中，使用諸如披鈀碳的催化劑，在諸如l-20個(gè)大氣壓的氫氣中，于室溫至約6(TC的溫度進(jìn)行催化氬化。通式XXIV的胺能夠通過(guò)處理被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的通式XXV的酰胺，所述處理使用諸如2-氯-5-氟苯曱酰氯的被適當(dāng)取代的苯曱酰卣、和諸如三乙胺或二異丙基乙胺的有^U咸，在諸如二氯甲烷或二氯乙烷的卣化溶劑中，于O'C至室溫的溫度進(jìn)行。D.用途和制劑式I化合物可用于治療諸如以下的疾病內(nèi)耳病癥、高血壓、充血性心力衰竭、心機(jī)能不全、低鈉血癥、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎機(jī)能不全、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫和腦缺血、中風(fēng)、血栓形成、水潴留、攻擊、強(qiáng)迫癥、痛經(jīng)、腎病綜合征、焦慮癥和中樞神經(jīng)損傷。所述化合物的效果能夠通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法研究，所述方法是諸如在本文的下述生物學(xué)實(shí)施例1-5中描述的那些。因此，本發(fā)明提供治療有需要的受試者所患的任何上述疾病的方法，所述方法包括給予藥用有效量的式I化合物?？蓪⑺龌衔镆匀魏蝹鹘y(tǒng)給藥途徑給予患者，所述給藥途徑包括但不限于靜脈內(nèi)給藥、口服給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、真皮內(nèi)給藥和胃腸外給藥。本發(fā)明還提供包含1種以上(例如2、3或4種)本發(fā)明化合物以及可藥用載體的藥用組合物。為制備本發(fā)明藥用組合物，按照傳統(tǒng)的制藥技術(shù)，將作為活性成分的1種以上式I化合物或例如它的鹽與藥用載體均勻地?fù)交?。所述栽體的形式取決于給藥方式的類型，例如口服給藥、或諸如肌內(nèi)給藥的胃腸外給藥。在制備口服劑型的組合物時(shí)，可使用任何常規(guī)的藥用介質(zhì)。因此，對(duì)于諸如混懸液、酏劑和溶液劑的液體口服制劑，合適的載體和添加劑包括水、二醇、油、醇、矯^^未劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)于諸如散劑、膠嚢劑、膠嚢形片劑、軟膠嚢劑和片劑的固體口服制劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于易于給藥，片劑和膠嚢劑代表最便利的口服38劑量單位形式，在此情況下通常使用固體藥用載體。如有需要，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將片劑包糖衣或包腸溶衣。對(duì)于胃腸外給藥，載體通常應(yīng)包括無(wú)菌水，但是還可包含其它成分，所述成分例如用于諸如助溶的目的、或用于防腐。還可制備可注射的混懸液，在此情況下可使用合適的液體載體、懸浮劑等。本文的藥用組合物在每劑量單位(例如一片片劑、一粒膠嚢劑、一包散劑、一支注射劑、一茶匙等)中，可包含遞送上述有效劑量所需活性成分的量。本文的藥用組合物在每單位劑量單位(例如一片片劑、一粒膠嚢劑、一包散劑、一支注射劑、一粒栓劑、一茶匙等)中，可包含約O.lmg~lg活性劑。非限制性實(shí)例包括0.2mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.2mg、1.5mg、2mg、3mg、5mg、7mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg和500mg劑量。然而，所述劑量可根據(jù)患者的要求、待治療的疾病的嚴(yán)重程度以及所使用的化合物而變化。既可采用每日給藥，又可采用周期性給藥(post-periodicdosing)。優(yōu)選這些組合物為諸如片劑、丸劑、膠嚢劑、散劑、顆粒劑、無(wú)菌胃腸外溶液劑或混懸液、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、針劑、自動(dòng)注射裝置或栓劑的單位劑量形式；所述組合物用于口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給予，或用于通過(guò)吸入或吹入的方式給予。或者，所述組合物可作為適于每周一次或每月一次給予的形式存在；例如，活性化合物不溶性鹽(諸如癸酸鹽)可適于為月幾內(nèi)注射提供長(zhǎng)效制劑。為制備諸如片劑的固體組合物，將主要活性成分與藥用載體例如傳統(tǒng)的壓片4并料(諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鉤或樹膠)和其它藥用稀釋劑(例如水)混合，以形成包含本發(fā)明化合物或其可.藥用鹽的均勻混合物的固體處方設(shè)計(jì)前組合物(preformulationcomposition)。當(dāng)將這些處方i殳計(jì)前組合物描述為均勻的時(shí)，是指將活性成分均勻地*于整個(gè)組合物中以使可易于將所述組合物進(jìn)一步分為同等有效的劑型，諸如片劑、丸劑和膠嚢劑。^將該固體處方設(shè)計(jì)前組合物進(jìn)一步分為所述類型的含有0.1mg至約1000mg或1000mg以上的本發(fā)明活性成分的單位劑型?？蓪⑺_的組合物的片劑或丸劑包衣、或另行配合以提供具有長(zhǎng)效優(yōu)點(diǎn)的劑型，例如所述片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量組分和外劑量組分，后者以包封前者的形式存在。所述兩種組分可通溶層分隔，所，溶層具有如下用途抵抗胃的消化作用并允許內(nèi)組分完整地到達(dá)十二指腸或延緩釋放。多種材料可用作這種腸溶層或包衣材料，所述材料包括許多高分子酸以及諸如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素等材料?？蓪⒈景l(fā)明新型組合物摻混為液體形式以用于口服給藥或注射給藥，所述形式包括水溶液劑、經(jīng)適當(dāng)矯味的糖漿劑、水混懸液或油混懸液、和使用食用油(諸如棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的矯味乳劑、以及酏劑和類似的藥用載體。適用于水混懸液的分散劑或懸浮劑包括合成和天然樹膠，諸如西黃蓍膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。當(dāng)制備本發(fā)明化合物的方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物時(shí)，這些異構(gòu)體可通過(guò)諸如制備色譜法的傳統(tǒng)技術(shù)分離?？蓪⑺龌衔镏苽錇橥庀问?，或各個(gè)對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)對(duì)映體特異性合成或?qū)τ丑w選擇性合成、或通過(guò)拆分制備。所述化合物可例如通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)拆分為其對(duì)映異構(gòu)體組分，諸如通過(guò)成鹽而形成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)。所述化合物也可以通過(guò)以下方法拆分形成非對(duì)映異構(gòu)體的酯或酰胺，接著色譜分離，并除去手性助劑?；蛘撸龌衔锟捎檬中訦PLC色譜柱進(jìn)行拆分。有利的是，本發(fā)明化合物可通過(guò)單個(gè)日劑量給予，或總劑量可通過(guò)每天2、3或4次、每周1次、每?jī)芍?次、每月1次的分劑量給予。而且，本發(fā)明化合物可通it^;部使用合適的鼻內(nèi)載體而以鼻內(nèi)形式給予、或通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的經(jīng)皮皮膚貼劑給予。若以經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)形式給予，劑量給予在給藥方案期間自然會(huì)是連續(xù)的而非間斷的。例如，就用于口服給藥的片劑或膠嚢劑形式而言，能夠?qū)⒒钚运幬锍煞峙c諸如乙醇、甘油、水等的口服、無(wú)毒的可藥用惰性載體組合。、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑摻入所述混合物。合適的粘合劑包括但不限于淀粉，明膠，諸如葡萄糖或卩-乳糖的天然糖，玉米增甜劑，諸如阿拉伯膠、西黃蓍膠的天然和合成樹膠，或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸4美、苯曱酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。液體形式能夠存在于諸如合成和天然樹膠的經(jīng)適當(dāng)矯味的懸浮劑或M劑中，所述樹膠例如有西黃蓍膠、阿拉伯膠、曱基纖維素等。就胃腸外給藥而言，無(wú)菌混懸液和溶液劑是所期望的形式。在需要靜脈內(nèi)給藥時(shí)，采用通常包含合適的防腐劑的等滲制劑。本發(fā)明化合物還能夠以諸如小型單層嚢泡、大型單層嚢泡和多層嚢泡的脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)的形式給予。脂質(zhì)體能夠由諸如膽固醇、硬脂胺或磷酸卵磷脂的多種磷脂形成。的單克隆抗體而遞送。本發(fā)明化合物還可與作為靶向藥物載體的可溶聚合物連接。這種聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基曱基丙婦酰胺苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidephenol)、聚羥基-乙基天冬酰胺苯酚(polyhydroxy-ethylaspartamidephenol)、或經(jīng)棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸(polyethyleneoxidepolylysine)。而且，本發(fā)明化合物可與可用于控制藥物釋放的生物可降解聚合物類連接，所述聚合物例如有聚乳酸、聚s-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氛基丙烯酸酯和水凝月交的交聯(lián)或兩性嵌^殳共聚物。當(dāng)需要治療血管阻力疾病時(shí)，可根據(jù)本領(lǐng)域所制定的給藥方案將本發(fā)明化合物于任何上述組合物中給予。所給予的理想劑量可易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并隨所使用的特定化合物、給藥方式、制劑的規(guī)掩、給藥方式和疾病狀況的ii^而改變。另外，與所治療的具體患者相關(guān)的因素可導(dǎo)致調(diào)整劑量的需要，所述因素包括患者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間。以下實(shí)施例意名大舉例說(shuō)明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。E.實(shí)施例實(shí)施例14-[3-(l，3-二氧代-l,3-二氬-異吲哚-2-基)-丙基]-5-氧代-l-(甲苯-4-磺?；?-2,3,4,5-四氫-17/-苯并問(wèn)氮雜草-4-曱酸乙酯(1)在0°C,向2,3，4，5-四氫-1-[(4-曱基苯基辨?；鵠-5-氧代-1//-1-苯并氮雜草一4畫曱酸乙酯(6.5g，16.8mmol)的DMF(100mL)溶液中，加入N-(3-溴丙基)鄰苯二曱酰亞胺(5.4g，20mmol),隨后加入碳酸鉀(4.64g，33.6mmo1),并將所得反應(yīng)混合物在升至室溫的同時(shí)攪拌18小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物倒入liVHCl中，再用乙醚(2xl00mL)萃取。將合并的乙醚萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。于乙醇中重結(jié)晶，得到4.5gl(理論值:9.64g,收率47%，白色固體)。1HNMR(CDCI3)57.8(m,2H),7.7(m,2H),7.5(M'2H)'7.35(m,4H)'7.2(m,2H),4.1(q'J=3Hz,2H),3.95-3.90(m，1H),3.65(t,J=4Hz,2H),2.45(m,1H),2.4(s,3H),1.95-1.9(m，1H),1.75(m,1H)'1.65(m,1H)，1.55陽(yáng)1.45(m'2H),1.05(t,J=4Hz'3H).MS(ES)m/z597(MNa)+實(shí)施例24-[3-(l,3-二氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-丙基]-5-氧代-l-(曱苯-4-磺酰基)-2，3,4,5_四氫-1H-苯并[W氮雜草4-曱酸乙酯(2)0^=0<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>在0°C,向鄰苯二曱酰亞胺1(3.5g，6,1mmol)的二氯曱烷(200mL)溶液中加入三乙基曱硅烷(2.79g，24mmol)，隨后加入三氟曱基乙酸(1.39g，12.2mmol)。隨后還加入BF3'Et20(1.28g,9mmol)和MeS03H(0.88g),并將所得反應(yīng)混合物于0。C攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物升至室溫并額外攪拌l小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并用二氯曱烷(2x100mL)萃取。將合并的二氯曱烷萃取液用飽和NaHC03洗滌并用無(wú)水^琉酸鈉干燥，得到3g2(理論值3.42g,收率88%,黃色油狀物)。1HNMR(CDCI3)57.9(m,2H)，7.75(m,2H),7.6(m,2H)'7.35(m,2H),7.15-7.0(m,4H),4.05-4.95(m'2H),3.6(m，2H),2.6(m,1H),2,4(m,1H),2.35(s,3H),2.3-2.2(m,1H),2.7-4(m,5H),1.1(m,3H).MS(ES)m/z561(MH)+實(shí)施例31，2,3,5-四氫-1-(4-曱基苯基磺?；?-螺[4//-1-苯并氮雜萆-4,3，-哌咬]-2，-酮(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>向2(1.5g，2.7mmol)的甲醇(120mL)溶液中加入肼(200mL),并將所得反應(yīng)混合物于75。C攪拌3小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物真空濃縮。通過(guò)色譜法處理(Si02，EtOAc洗脫液)，得到400mg3(理論值1.04g,收率39%)。(CDCI3)57.6(d,J=7Hz,2H),7,45(m,1H),7.35-7.15(m,4H),7.0(m,1H),6.15(brs，1H),4.35(m,1H),3.3(m，1H),3.2(m,2H),2.65(m,1H),2.4(m,1H)2.35(s,3H),2.2(m,1H),2.05(s,2H)'1.75-1.6(m,2H)，1.5畫1.35(m,2H)，1.3-1.2(m，1H).MS(ES)m/z385(MH)+實(shí)施例41,2,3，5-四氫-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3，-哌啶]-2，-酮(4)在室溫下，向3(150mg，0.39mmol)的曱醇(25mL)溶液中加入鎂屑(47mg，1.95mmol),并將所得反應(yīng)混合物于7(TC攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用飽和氯化銨猝滅，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空干燥，得到70mg4(理論值90mg，收率:78°/。，油狀物)。6.65(d,J=7Hz,1H),6.1(brs,1H),3.5(m'1H),3.4-3.25(m,2H),2.9(m,1H),2.7(m,1H),2.5-2.35(m,1H),1.9-1.6(m,4H),1.4-1.3(m,1H).MS(ES)m/z231(MH)+實(shí)施例51,2,3，5-四氫-1-(4-硝基苯曱酰基)-螺[4//-1-苯并氮雜草-4，3，-哌咬]-2，-酮(5)HNMRHNMR(CDCI3).57.1-6.95(m,2H),6鄰,J=7Hz,1H)在室溫下，向4(70mg,0.3mmol)的二氯曱烷(50mL)溶液中加入TEA(lmL),隨后加入4-硝基苯甲酰氯(71mg，0.38mmo1)，并將所得反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入1〃NaOH中，并用二氯曱烷(2x20mL)萃取。將合并的二氯曱烷萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空干燥，得到70mg5(定量收率，油狀物)。7Hz，2H),7.4(d，J=7Hz,2H)，7.2(d，J=7Hz，1H),7.15(t,J=7Hz,1H),6.95(t,J=7Hz,1H),6.7(brs'IH),6.6(d'J=7Hz,1H)5.0-4.9(m，1H),3.8-3,7(m'1H),3.4-3.3(m,2H)，3.1-3.0(m，1H),2.25-2.75(m,1H)，2.65-2.55(m，1H)，1,9-1.7(m，2H)，1.65-1.6(m,1H)，1.4-1.3(m，1H).MS(ES)m/z380(MH)十實(shí)施例61,2,3,5-四氫-l-(4-氨基苯曱?；?-螺[4/M-苯并氮雜草-4，3，-哌啶]-2，-酮(6)向5(115mg，0.3mmol)的曱醇(25mL)溶液中加入10%Pd/C(10mg),并將所得反應(yīng)混合物于ParrShaker裝置中、在20psi下氫化2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用Celite硅藻土過(guò)濾并將所得濾液真空濃縮，得到95mg6(理論值105mg，收率90%，黃色油狀物)。HNMR(CDCI3),S8.0(cU=HNMR(CDCI3)S7.1$(m,1H),7.1-6,9(m,3H),6.7-6.7(m,2H),6.35(d,J=7Hz'2H)'5.CM.9(brd,1H),4.0-3.9(brs,1H)'4.8-4.7(m,1H),3.4(s,2H),3.3(m,2H),2.9-2.7(m,2H),2.6-2.4(m,1H),1.85-1.7(m,2H),1.6-1.5(m,1H),11.45-1.35(m,1H).MS(ES)m/z350(MH)+實(shí)施例72-氯-^-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜草-4，3-哌啶}-1(5/^-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺(7)向6(30mg，0.086mmol)的二氯甲烷(lmL)溶液中加入TEA(0.25mL),隨后加入2-氯-5-氟苯甲酰氯(32mg，0.17mmo1),并將所得反應(yīng)混合物于0。C攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入liVNaOH中，并用二氯曱烷(2x20mL)萃取。將合并的二氯甲烷萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空干燥，得到40mg7(理論值43mg,收率93%，白色固體)。7.35(m，3H)，7.25-7.05(m，5H),6.85-5.85(m,1H)，6.7-6.55(m，1H),5.65(brs，1H),5.1-4.9(m,1H),3.8-3.7(m,1H)，3.5-3.4(m，1H)，3.0-2.9(m，1H)，2.8-2.75(m,1H),32.7-2.55(m，1H)，2.0-1.9(m，1H)，1.8-1.6(m,3H),1.45-1.35(m，2H).MS(ES)m/z506(MH)+實(shí)施例81，2，3,5-四氫-1，-曱基-1-(4-曱基笨基磺?；?-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3，-哌啶]-2，-酮(8)H國(guó)R(CDCI3)S8(s'1H),7.5-在室溫下，向3(500mg,1.3mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入氫化鈉(55mg，2.3mmol),隨后加入曱基碟(275mg，1.95mmol),并將所得反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液用無(wú)水石克酸鈉干燥并真空濃縮，得到477mg8(理論值517mg,收率92%，黃色油狀物)。(CDCI3)S7.6(d,J=7Hz,2H)，7,5(m,1H)'7.3-7.2(m，3H)，7.15-7.1(m,1H),7.0(m，1H),4.4-4.3(m,1H),3.4-3.3(m，1H),3.25(t,J=&Hz,2H),2.85(s，3H)2.65(m,1H)，2.35(s,3H)，2.2(m,1H),1,7-1,6(m，2H)，1,5-1.35(m,2H),1.3-1.2(m,1H).MS(ES)m/z399(MH)+實(shí)施例91,2,3,5-四氫-1，-曱基-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3，-哌啶]-2，-酮(9)在室溫下，向8(490mg,1.23mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入鎂屑(118mg，4.92mmol)，并將所得反應(yīng)混合物于80。C攪拌48小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨中，并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。將合并的二氯曱烷萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空干燥。通過(guò)色譜法處理(Si02，50%EtOAc-己烷洗脫液)，得到150mg9(理論值300mg,收率50%)。HNMRNHMS(ES)w/z245(顧)十。實(shí)施例10Aq4-[(2,3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺苯并氮雜草-4，3，-哌啶卜l(5iT)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺(10)在0°C，向9(50mg，0.21mmol)的二氯曱烷(15mL)溶液中加入TEA(0.25mL)，隨后加入4-[(聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯曱酰氯(143mg，0.4mmol)，并將所得反應(yīng)混合物在升至室溫的同時(shí)攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入liVNaOH中，并用二氯曱烷(2x25mL)萃取。將合并的二氯甲烷萃取液用無(wú)7K硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)色譜法處理(Si02,5%MeOH-EtOAc洗脫液)，得到40mg10(理論值114mg,收率35%,白色固體)。(CDCl3)S7.85(d,J=7Hz,1H)'7.55-7.45(m,1H),7.4-7.35(m,1H),7.45-7.3(m7H),7.15-7.1(m,1H),7,1-7.0(m，1H),6.95(m,1H),6.8(m,3H),6.6-6.5(m,1H)'5.0-4.9(m,1H)'3,75-3.65(m'1H),3.4-3.3(m,2H),3.0(brs,2H),2.9-2.8(m,1H),2.75-2.65(m,1H)'2.6-2.5(m,1H),1.85(m,1.65(m,2H)，1.6(s,3H),1.45-1.35(m,1H).MS(ES)m/z544(MH)+實(shí)施例11iV-[4-[(2，3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺{4//-1-苯并氮雜草-4，3，-哌啶}-1(5//)-基)羰基]苯基H1,1，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺(l1)HNMR根據(jù)實(shí)施例8(乙基碘)-實(shí)施例10所描述的合成順序，由化合物3制備標(biāo)題化合物。S7.85(d,J=7Hz'1H),7.55-7.45(m，1H)，7.4-7.35(m，1H)，7.45-7.3(m7H)，7.15-7.1(m，1H)，7.1-7.0(m，1H),6.95(m,1H)，6.8(m，3H)，6.6-6.5(m，1H),5.0-4.9(m,1H)，3.75-3.65(m,1H),3.4畫3.3(m，2H)，3.3-3.2(m,2H),3.0(brs,2H),2.9-2.8(m,1H)，2.75-2.65(m,1H)，2,6-2.5(m,1H),1.85(m，1.65(m，2H)，1.45-1.35(m,1H),1.15(t，J=3Hz,3H).MS(ES)m/z558(MH)+實(shí)施例124-[2-(l,3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-5-氧代-l-(甲苯-4-磺?；?-2，3,4，5-四氫-1//-苯并問(wèn)氮雜草-4-甲酸乙酯(12)如實(shí)施例1所述，由5-氧代-l-(曱苯-4-磺?；?-2,3,4,5-四氫-li^苯并問(wèn)氮雜草-4-甲酸乙酯和N-(2-溴乙基)鄰苯二曱酰亞胺制備標(biāo)題化合物。H國(guó)R(CDCI3)HNMR(CDCI3)57.85(m4H)，7.75(m'4H),7.55-7.45(m,2H),7.4-7.35(m,1H),7.25-7.2(m,1H),4.2-4.0(m.,6H)，3.9-3.85(m,1H),3.65-3.55(m,3H),3,4(brs,1H)，2.4(s，3H)，2.4-2.35(m,1H),1.35-1.15(m,3H).MS(ES)m/z583(MNa)+實(shí)施例134-[2-(1，3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙基]-l-(曱苯-4-磺?；?-2,3,4，5-四氫-1//-苯并問(wèn)氮雜草-4-曱酸乙酯(13)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>如實(shí)施例2所述，由化合物12制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCI3)S7.9-7.85(m,2H)，7.85-7.8(m，2H)，7.75-7.65(m,3H),7.6(m，1H)，7.3-7.2(m,2H),7.15-7.0(m，2H),4.1(t,J=7Hz，2H)，4.0-3.85(m，1H)，3.6(t，J=7Hz,2H)，2.65-2.5(m,2H)，2.4(s,2H),2.35-2.2(m，1H),2.0-1.9(m，1H)，1.85-1.65(m,2H)，1.15(m,J=7Hz，2H).MS(ES)m/z569(MNa)十實(shí)施例141,2,3,5-四氫-l-(4-曱基苯基磺酰基)-螺[4if-l-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷]-2，-酮(14)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>如實(shí)施例3所述，由化合物13制備標(biāo)題化合物。NMR(CDCI3)57.6(m,2H),7.35(m,2H),7.25扁7.2(m,3H)'7.15-7.1(m，1H),4.4-43(m,1H),3.3-3.15(m,3H),2.65(m,2H),2.4(s,3H),2.3-2.15(m,4H)1.75-1,6(m,2H),1.6-1.5(m,1H),MS(ES)m/z371(MH)十實(shí)施例151，2，3,5-四氫-螺[4樂(lè)1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷]-2，-酮(15)如實(shí)施例4所述，由化合物14制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCI3)57.1-7.0(m,2H),6.85-6.75(m,1H)，6.7-6.70(m,2H),6.6(brs,1H),3.45-3.3(m,2H),3.3-3.15(m,2H)，2.85-2.75(t,J=7Hz，1H),2.55-2.5(m,1H)，2.25-2.15(m，1H),1.95-1.9(m，1H)，1,8-1.6(m,2H).MS(ES)m/z217(MH)+實(shí)施例161，2,3,5-四氫-1-(4-硝基苯曱酰基)-螺[4//-1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷]-2，備酮(16)如實(shí)施例5所述，由化合物15制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCI3)58.05(d,J=7Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.1(m,1H),6.95(m,1H),6.6(s,J=&Hz,1H)，5.8(brs,1H),5.1-5.0(m,1H)'3.55-3.45(m,1H),3.45-3.0(m'2H),2.95國(guó)2.8(m,1H),2.745-2,65(m,1H),2.5-2.4(m，1H),2.0-1,9(m,1H),1.85-1.7(m,1H).MS(ES)m/z366(MH)+NH實(shí)施例171，2,3,5-四氫-1-(4-氨基苯甲?；?-螺[47/-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷]-2，-酮(17)如實(shí)施例6所述，由化合物16制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCI3)S7,2-7.15(m,1H)，7.1-6.95(m，3H),6.7-6単J=7Hz,1H),6.35(d，J=8Hz,1H)，6.1(m,1H),5.2-5.0(m，1H)，3.45-3.25(m，2H),2.8-2.55(m,2H)，2,45-2.25(m，2H),1.95-1.8(m，2H)，1.8-1.65(m，2H).MS(ES)m/z336(MH)+實(shí)施例182-氯-^[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3-吡咯烷}-1(5^)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺(18)如實(shí)施例7所述，由化合物17制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCI3)58.35(brs,1H),7.5-7.35(m,4H),7.25-7.15(m,2H),7.15-7.05(m，2H),7.05-6.95(m,1H)，6.7-6.6(m，1H),6.2國(guó)6,05(m，1H),5.15-5.05(m,1H)，3.55-3.45(m,2H),3.45-3.25(m，3H),2.85-2.7(m，1H)，2.7-2.55(m，1H),2.45-2.25(m,1H),2.0-1.85(m,1H)，1.8-1.6(m，4H).MS(ES)m/z492(MH)+52如買施例8所述，由化合物14和曱基碘制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCI3)S7単J=7Hz,2H)'7.45(d,J=7Hz,1H),7.3-7.15(m,3H),7.0(m,1H),4.5-4.爭(zhēng)，1H),3.3-3.1(m'3H),2,8(s,3H),2.45(m,1H),2.4(s,3H)，2.2-2.1(m,2H)'1.7-1.6(m'1H),1.55隱1.4(m,2H)MS(ES)m/z385(MH)+實(shí)施例201，2，3，5-四氫-1，-曱基-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷]-2，-酮(20)Me如實(shí)施例9所述，由化合物19制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCI3)S7.1-7.0(m,2H),6.85-6.8(m，1H),6.7(d,J=7Hz，1H),3.45墨3.35(m，1H),3.35-3.25(m，1H)，3.25-3.2(m,2H),2.85-2.75(m，1H),2,5-2.45(m，1H)，2.35-2.15(m，1H)，1.9-1.8(m，1H),1.75-1.6(m，2H).MS(ES)m/z231W實(shí)施例21iV-[4-[(2，3-二氫曱基-2，-氧代螺苯并氮雜草誦4,3，-吡咯實(shí)施例191，2,3,5-四氫-1，-曱基-1-(4-曱基苯基磺?；?-螺[4//-1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷]-2，-酮(19)Me0^N\烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺(21)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>如實(shí)施例10所述，由化合物20制備標(biāo)題化合物。1H剛R(CDCI3)S7.95(d，J=7Hz,1H)'7.6-7.35(m，7H),7.2-7.05(m,4H)，6.95-6.8(m,4H),6.6-6.55(m'1H),5.1-5.0(m,1H)，3.55陽(yáng)3.4(m，1H)，3.35-3.25(m，1H),2.9(brs,3H)，2.8-2.7(m，1H),2.6-2.55(m,1H),2.4-2.25(m，1H),1,85-1.7(m,1H),1.7-1.55(m,3H),MS(ES)m/z530(MH)+實(shí)施例221-[{(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基}苯曱?；鵠-1,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺{4樂(lè)1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷}-1，-乙酸乙酯(22)根據(jù)實(shí)施例8(溴代乙酸乙酯)-實(shí)施例10(4-(2-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)-苯甲酰氯)所描述的合成方案，由化合物14制備標(biāo)題化合物。7.45-7.35(m，3H)，7.25-7.15(m,2H),7.15-7.05(m,2H)，7.0-6.9(m,1H),6.7-6.6(m，1H)，5.1曙5曙0(m,1H),4.2-4.0(m，3H),3.55-3.35(m，3H),2.85-2.65(m,2H)，2.45-2.3(m,1H)，1.9-1.8(m,1H)，1.75-1.65(m，1H),1.25(t,J=7Hz，3H)MS(ES)m/z578(M)+<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>HNMR(CDCl3)S8.4(brs，1H)實(shí)施例231-[{(2-氯-5-氟苯曱?；?氨基}苯甲?；鵠-1,2,3，5-四氫-2，-氧代-螺(4//-1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷}-1，-乙酸(23)通過(guò)使用lTVNaOH的堿水解，由化合物22制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCI3)S8.4(brs,1H),7.5-7.3(m,3H),7.25-6.95(m,6H),6.7陽(yáng)6.65(m,1H),5.45-5.35(m,1H)，5.149(m，1H),4.15誦4.05(m,2H),3.5-3.35(m'2H),2.8-2.65(m，1H),2.5-2.25(m,1H)'2.1國(guó)2.0(m'2H)'1.8-1.7(m'1H),1.75-1.6(m，1H),0.95-0,85(m,1H).MS(ES)m/z550(MH)十實(shí)施例241-[{(2-氯-5-氟苯曱?；?氨基}苯曱酰基]-1，2,3,5-四氫-2，-氧代-r-(AM-二曱基氨基乙基)-螺(4^-l-苯并氮雜草"43，-吡咯烷〉(24)55沖艮據(jù)實(shí)施例8(N，N-二甲基氨基乙基溴)-實(shí)施例10(4-(2一氯-5-氟-苯曱?；被?-苯曱酰氯)所描述的合成順序，由化合物14制備標(biāo)題化合物。1H剛R(CDCI3)58.15(brs，1H)，7.5-7.45(m,1H)，7.25-7.2(m，2H),7.15-7.0(m，3H)，6.95-6.8(m，2H)，6.75國(guó)6.6(m，1H)，6.45-6.35(m,1H)，5.15-5.0(m,1H)，3.6-3.3(m，4H)，2.85-2.6(m,2H)，2.5-2.3(m，3H)，1.95-1.8(m，1H),1.75-1.6(m，2H),0.95-0.8(m,1H).MS(ES)m/z563(M)+實(shí)施例257\44-[(2,3-二氫-2，-氧代螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5印-基)羰基]苯基H1，1，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺(25)H如實(shí)施例10所述，由化合物15和4-[(聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯曱酰氯制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCI3)58.5(brs,1H),7単H=7Hz,1H),7.4(m,1H),7.35(m,2H),7.4(m,2H),7,1(m,2H),7.1~6.9(m,3H)'6.7-6.6(m,2H),6.4"6.35(m,2H),5.1-5.0(m,1H),3.5(m,1H),3.4-3.3(m,2H),2.75(m,1H)'2,7-2.6(m,1H),2,3(m,1H),1.95-1.85(m'2H),1.8-1.65(m,2H).MS(ES)m/z516(MH)十實(shí)施例262-氟-]\44-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺(26)56如買施例18所述，由化合物17和5-氟苯曱酰氯制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCI3)57.85-7.8(m'1H),7.5-7.45(m'1H),7.25-7.05(m,4H),7.0-6.9(m'2H),6.85-6.7(m,2H)'6.7-6.45(m,2H),6.05-6.0(m,1H),5.15-5(m'1H),3.95(s,1H),3.8(s,1H),3.6(m,1H)，3.4-3.35(m,3H),2.85-2.75(m，1H),2.7-2.55(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.0-1.9(m，1H),1.8-1.6(m,2H)'1.5-1.,'1H),0.95曙0.8(m,1H).MS(ES)m/z480(MNa)+實(shí)施例27-1,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺{4//-1-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷}(27)H如實(shí)施例18所述，由化合物17和2-曱基-5-氟苯曱酰氯制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCI3)58.25-2.1(m,2H),7.55(m,1H0，7.3-7.25(m,3H)，7.25-7.15(m，2H),7.1-7.0(m,2H),6.7(m,1H),5.7(brs,1H)'5.15-5.0(m,1H),3.55-3.5(m,1H),3.45匿3.3(m,2H),2.9-2.8(m,1H)'2.7(m,1H),2.45(m,3H),2.0-1.9(m,1H),1.8-1.7(m，2H).MS(ES)m/z472(MH)+實(shí)施例284-(3-乙氧基羰基-丙基)-5-氧代-1-(4-曱基苯基磺?；?-2，3,4,5-四氫-1//-苯并[6]氮雜草-4-曱酸乙酯(28)向4.67g(12.1mmol)2,3,4,5-四氫-1-[(4-曱基苯基)磺酰基]-5-氧代-1界1-苯并氮雜草-4-曱酸乙酯的DMF(24mL)溶液中，加入K2C03(25.0g，18.1mmol)。所得懸浮液用4-溴丁酸乙酯(l.卯mL,13.3mmol)處理，于室溫、氮?dú)夥障逻M(jìn)行機(jī)械攪拌。18小時(shí)后，將所得反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，并通過(guò)加入1NHC1水溶液(30mL)猝滅。將所得各層分離，并將有機(jī)層用飽和NaHC03水溶液、水和鹽水連續(xù)萃取。隨后將有機(jī)萃取液用無(wú)水MgS04干燥，并真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法使用乙酸乙酯/己烷(3:7)洗脫進(jìn)行純化，得到化合物28(4.76g,79%，油狀物)。實(shí)施例294-(3-乙氧基羰基-丙基)-1-(4-曱基苯基磺?；?-2,3，4,5-四氫-1//-苯并問(wèn)氮雜草-4-曱酸乙酯(29)將化合物28(4.76g，9.48mmol)溶解于45mL無(wú)水1，2-二氯乙烷中，冷卻至5。C,并用三氟乙酸(1.3mL)、BF3'Et20(1.4mL)、無(wú)水甲磺酸(3.2mL)和三乙基曱硅烷(5.7mL)處理。將所得反應(yīng)物經(jīng)18小時(shí)緩寸曼升至室溫。將該反應(yīng)物冷卻至5°C,并用飽和NaHC03水溶液(100mL)小心猝滅。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(IOOmL)萃取，并將乙酸乙酯萃取液用飽和NaHC03水溶液、水、鹽水(2次)萃取，用Na2S04干燥、并真空濃縮，得到油狀物。將該油狀物通過(guò)硅膠柱色譜法使用己烷/乙酸乙酯(17:3)洗脫進(jìn)行純化，得到2.43g(53%)化合物29，為無(wú)色油^1犬物。實(shí)施例301，2，3,5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，-氧代-螺[4^-1-苯并氮雜草-4,1，-環(huán)戊烷]-3，-曱酸乙酯(30)在室溫下，將化合物29(2.43g,4.98mmol)溶解于曱苯(25mL)中，并用叔丁醇鉀(0.843g，7.52mmol)處理。1小時(shí)后，所得反應(yīng)混合物用0.5NHCl水溶液(30mL)猝滅，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。乙酸乙酯萃取液用水、飽和NaHC03水溶液、水、鹽水洗滌2次，用無(wú)水Na2S04干燥，并真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法使用己烷/乙酸乙酯(4:l)洗脫進(jìn)行純化，得到1.71g(78%)30，為固體。實(shí)施例311，2，3，5-四氫-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-螺[4//-1-苯并氮雜萆-4，1，-環(huán)戊烷]-2，-酮(31)將化合物30(6.70g，15.2mmol)與乙醇(23mL)、乙酸(23mL)和6NHCl水溶液(23mL)混合，并在回流下加熱的同時(shí)攪拌2.5小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮，得到536g(95。/。)化合物31。實(shí)施例321，2,3,5-四氫-螺[4//-1-苯并氮雜草-4,1，-環(huán)戊烷]-2，-酮(32)將化合物31(0.50g,1.35mmol)溶解于無(wú)水曱醇(27mL)中，并與鎂屑(0.656g,27mmol)混合，并在回流下加熱的同時(shí)于氬氣氛中經(jīng)18小時(shí)進(jìn)行機(jī)械攪拌。將所得反應(yīng)物冷卻至室溫，用過(guò)濾劑過(guò)濾、并真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯研磨3次，并將合并的乙酸乙酯研磨物用過(guò)濾劑過(guò)濾。將所得濾液用鹽水萃取2次，用無(wú)水Na2S04干燥、并真空濃縮，得到0.295(83%)32。實(shí)施例33畢[4-[(2,3-二氫-2，-氧代螺[4樂(lè)1-苯并氮雜草-4,1，-環(huán)戊烷]-1(5//)-基)羰基]苯基]-[l,1，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺(33)NH60向化合物32(0.295g,1.12mmol)和三乙胺(0.470mL,3.37mmol)的二氯甲烷(IOmL)溶液中，加入4-[(聯(lián)苯基-2-羰基)-氨基]-苯曱酰氯，并將所得反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液猝滅，并用乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯層用飽和NaHC03水溶液、鹽水萃取，用無(wú)水Na2S04千燥、并真空濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法使用乙酸乙酯/己烷(ll:9)洗脫進(jìn)行純化，得到0.282g(49。/。)化合物33，為白色固體。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)51.40-1.70(m,2H),1,70-2,00(m,2H),2.20-2.50(m,2H),2.59(d,1H,J=13.8Hz),2.72(dd,1H,J=13.1,13.1Hz)'2.97(d,1H'J=13.8Hz)，477(d'1H，J=13.1Hz);6.69(d,1H,J=7.0Hz),6.90-7.70(重疊m,16H);MS(ES)m/z515(MH廣實(shí)施例34A44-[(2,3-二氫誦2，-(羥基亞氨基)螺[4f/-l-苯并氮雜草-4,1，-環(huán)戊烷]-1(5//)-基)羰基]苯基]-[1，1，-聯(lián)苯]-2-甲酰胺(34)將化合物33(164mg,0.32mmol)與乙醇(5mL)、吡，定(lmL)和鹽酸鋒胺(91mg，1.3mmol)混合，并在回流下加熱的同時(shí)攪拌5小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物冷卻至室溫、真空濃縮，并通過(guò)硅膠柱色譜法使用61梯度洗脫(包含0-20%曱醇的二氯甲烷)經(jīng)60分鐘洗脫進(jìn)行純化，得到166mg(98%)化合物34，為透明薄膜狀物。實(shí)施例35A44-[(2,3-二氫-6，-氧代螺[4/f-l-苯并氮雜萆-4,2，-哌啶]-l(5^)-基)羰基〗苯基]-[l，1，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺(35)將化合物34(163mg，0.31mmol)與吡啶(5mL)、4-二曱氨基吡啶(3mg，0.024mmol)、對(duì)曱^黃酰氯(148mg,0.78mmol)混合，并在于65。C加熱的同時(shí)攪拌5小時(shí)。將所得反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并真空濃縮。將殘余物溶于二氯曱烷，并將有機(jī)層用2NHC1水溶液、飽和NaHC03水溶液連續(xù)萃取2次，用無(wú)水MgS04干燥、真空濃縮，并通過(guò)制備薄層色i普法在硅膠上使用二氯曱烷/甲醇(95:5)洗脫進(jìn)行純化，得到42mg(26%)化合物35，為白色固體。NMR(600MHz,(CD3)2SO)S1.18-1.33(m,1H)，1.34-1.47(m,1H),1.59(m,1H)，1,75-1.94(重疊m，3H)，2.05-2.20(重疊m,3H)，2.73-2,89(m，2H),4.7(寬峰,1H),6.66(m,1H)，7.03(寬峰，3H)，7.13(m,1H)，7.21-7.64(重疊m,12H)，7.68(s,1H),10,30(寬單峰，1);MS(ES)m/z530(顧)+。實(shí)施例362-氟-叢[4-{(2,3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5^-基)羰基}苯基]苯曱酰胺(36)如實(shí)施例7所述，由化合物6和2-氟苯甲酰氯制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCI3).58.45(m,1H)，8.15(m,1H)，7.6-7.4(m,2H)，7.3-7.05(m，6H)，7.0-6.9(m，1H),6.65-6.55(m，1H),5.8-5.7(m,1H),5.1-4.9(m,1H)，3.8-3.7(m，1H)，3.4-3.35(m,2H)，3.0-2.9(m，1H)，3.85-3.75(m,1H)，3.65-3.55(m，1H)，1.85-1.7(m，3H)，1.65-1.5(m,2H).MS(ES)m/z472(MH)+實(shí)施例377\44-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜草-4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺(37)H如實(shí)施例7所述，由化合物6和苯曱酰氯制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCI3)§7.85(m，3H)，7.6-7.4(m，5H),7.25-7.15(m,2H)，7.1(m,1H)，6.95(m，1H)，6.6(m,1H),5.65(m,1H),5.0(m，1H)，3.8-3.7(m，1H)，3.4-3.3(m，2H),3.0-2.85(m,1H)，3,8-3.75(m'1H)，2.65-2.5(m，1H),1.85-1.7(m,3H)，1.5-1.4(m，1H).MS(ES)m/z454(MH)+實(shí)施例3863[{(2-曱基-5-氟苯曱?；?氨基}煙?；鵠-1，2,3，5-四氫-2，-氧代-螺{4//-1-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷}(38)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>如實(shí)施例10所述，由化合物15和6-(5-氟-2-曱基-苯曱?；被?-煙酰氯制備標(biāo)題化合物(所oow.CAem.丄e".，1999,9，第1737-1740頁(yè))。8.1(m,2H)，7.55(m，1H)，7.25-7.15(m,3H)，7.1陽(yáng)7.0(m,3H),6.7-6.65(m，1H)，6.1(brs,1H)，5.15-5.05(brd,1H)，3.35-3.3(m,1H)，3.45-3.0(m,3H),2.9-2.8(m，1H),2.7-2.65(1H),2,45(s'3H),2.0-1.9(m'1H),1.8-1.7(m,2H),MS(ES)m/z473(MH)+實(shí)施例39-l，2,3，5-四氫-2，-氧代-螺{4樂(lè)1-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷}(39)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>標(biāo)題化合物由20制備，所述制備如下進(jìn)行通過(guò)使用4-硝基-3-甲氧基苯甲酰氯進(jìn)行初始?；S后通過(guò)催化氫化將硝基還原。酰基化的最后步驟使用2-氯-5-氟苯曱酰氯，按照之前在實(shí)施例7中所描述的進(jìn)行。1HNMR(CDCI3)58玲rs,1H),8.25(d'J=8Hz,1H),7.45(m'1H),7.4(m,1H),7.2(m,1H),7.1(m,2H),7.0(m，1H)，6.8(brs,1H),6.75(m,1H),6.65(m,1H),5.15(brd,1H),3.7(s,3H),3.55-3.5(m,1H),3.4-3.25(m,2H),2.85-2.75(m，1H),2.65-2.55(m'1H),2.45-2.35(m'1H),1.9-1.85(m，1H),1.75-1.6(m，3H).MS(ES)m/z536(M)+生物學(xué)實(shí)施例1(A)體外結(jié)合測(cè)定測(cè)定緩沖液為50mMTris-Cl、5mMmgCl2、0.1%BSA(pH7.5)(含有5/^/1^抑酶肽、5//^1！^亮抑酶肽、5^g/mL胃酶抑制劑)、50,g/mL桿菌肽和1mMPefabloc(4-(2-氨基乙基)-^^黃酰氟鹽酸鹽(由RocheDiagnosticsCorporation,Indianapolis,IN制造，由BoehringerMannheim分銷)。H3血管升壓素為3H-精氨酸-8-血管升壓素(NENLifeSciences,Boston,MA;68.5Ci/mmol，測(cè)定中的最終濃度為0.65-0.75nM)。向96孔圓底聚丙烯板各孔中加入緩沖液、測(cè)試化合物、膜(包含人Via或V2受體)和H3血管升壓素。將反應(yīng)板于室溫靜置1小時(shí)。將樣品通過(guò)在0.3聚乙烯亞胺中預(yù)浸漬的UnifilterGF/C板(PerkinElmerLifeSciences,Boston,MA)。將該板用包含0.05%吐溫20的冷生理鹽水洗滌5次。干燥后，將該過(guò)濾板的底部封閉并向每個(gè)濾器加入0.025mLMicroscint-20(PackardInstrumentCo,Meriden，CT)。將該4反頂部封閉并對(duì)該斧反計(jì)數(shù)。通過(guò)向這些孔中加入1.25M精氨酸-8-血管升壓素測(cè)定非特異性結(jié)合。如下計(jì)算抑制％:給藥后的峰響應(yīng)抑制％=100-100x-給藥前的峰響應(yīng)(B)Via血管升壓素受體功能活性Vla受體為G-蛋白偶聯(lián)受體，所述受體在被活化時(shí)引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鉤65動(dòng)員的增加。為評(píng)估化合物的功能性Via受體活性，將HEK-293細(xì)胞用人Via受體(Vla-HEK細(xì)胞)轉(zhuǎn)染。讓HEK-293細(xì)胞在補(bǔ)充了10%FBS和谷氨酰胺的DMEM(Dulbecco的改良Eagle培養(yǎng)基)中生長(zhǎng)。將HEK-細(xì)胞通過(guò)胰酶消化每?jī)芍芤淮蔚?biweekly)傳代，并以33,000細(xì)胞/孔接種于96孔板。使用LifeTechnologies(Carlsbad,CA)制造的DMRIE-C試劑將人Via受體DNA轉(zhuǎn)染HEK-293細(xì)胞。通過(guò)選擇在包含遺傳霉素的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的細(xì)胞而產(chǎn)生穩(wěn)定細(xì)胞系。在Packard透明黑底96孔板中生長(zhǎng)4-6天后，將Vla-HEK細(xì)胞加載4丐敏感性熒光染料FLUO-3AM。通過(guò)使用FLIPR(熒光成像讀板儀；MolecularDevices,Sunnyvale,CA)定量細(xì)胞內(nèi)熒光而測(cè)量細(xì)胞內(nèi)鉤動(dòng)員的變化。先將測(cè)試化合物加入所述細(xì)胞，并測(cè)定所產(chǎn)生的熒光變化以檢測(cè)受體激動(dòng)活性。5分鐘后，將所述細(xì)胞用血管升壓素活化以測(cè)試化合物的拮抗活性。受體拮抗劑抑制血管升壓素刺激細(xì)胞內(nèi)熒光增加的能力。計(jì)算出IC50。生物學(xué)實(shí)施例2V2血管升壓素受體功能活性V2受體亦為G-蛋白偶聯(lián)受體，所述受體被活化時(shí)誘導(dǎo)cAMP轉(zhuǎn)換的增加。通過(guò)在表達(dá)人V-2受體的轉(zhuǎn)染HEK-293細(xì)胞(V2-HEK細(xì)胞)中測(cè)量cAMP蓄積，測(cè)定對(duì)V2受體的拮抗作用。測(cè)試化合物阻斷血管升壓素對(duì)cAMP蓄積的刺激效應(yīng)的能力。使用NENflashplate，通過(guò)放射免疫測(cè)定法測(cè)量cAMP的細(xì)力包含量。生物學(xué)實(shí)施例3大鼠血管升壓素誘導(dǎo)高血壓的逆轉(zhuǎn)使用血管升壓素誘導(dǎo)高血壓的麻醉模型評(píng)價(jià)化合物的抗高血壓活性。將體重為350-450g的血壓正常的雄性LongEvans大鼠使用戊巴比妥(35mg/kg,腹腔注射)麻醉，并在整個(gè)過(guò)程中保持10mg/kg/小66時(shí)的腹腔輸注。以30ng/kg/分鐘靜脈輸注精氨酸血管升壓素(AVP)，以誘導(dǎo)穩(wěn)定的高血壓狀態(tài)(平均動(dòng)脈血壓增加約50mmHg)。將目標(biāo)化合物以高劑量方式給予，并記錄平均動(dòng)脈血壓的最大降幅。通過(guò)每只動(dòng)物的量-效關(guān)系的線性部分測(cè)定ED50。生物學(xué)實(shí)施例4多個(gè)動(dòng)物模型被認(rèn)為可模擬各種人糖尿病性腎病成分(componentsofdiabeticnephropathy)，尤其是大鼠1型糖尿病的鏈脲佐菌素誘導(dǎo)模型、大鼠2型糖尿病的db/db遺傳小鼠模型和大鼠的5/6腎切除腎衰竭模型。通過(guò)將化合物以1mg/kg/天、3mg/kg/天或10mg/kg/天的劑量給予12周在鏈脲佐菌素糖尿病模型中評(píng)估化合物，并在研究的數(shù)個(gè)可指示糖尿病性腎臟疾病的端點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，所述端點(diǎn)包括降低的尿白蛋白、血清肌酸酐水平、和尿中的各種細(xì)胞因子水平。在研究結(jié)束時(shí)，對(duì)比正常腎臟，對(duì)腎臟形態(tài)變化在組織學(xué)上進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在另外2個(gè)模型中亦進(jìn)行了類似研究，以確證活性。生物學(xué)實(shí)施例5精氨酸-血管升壓素(AVP)水平在缺血性中風(fēng)和顱腦損傷后急劇升高并促成組織炎癥反應(yīng)。已顯示AVP受體拮抗劑通過(guò)調(diào)節(jié)穿過(guò)腦血管內(nèi)皮的水和電解質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)(通過(guò)內(nèi)皮Via受體抑制)、以及通過(guò)促進(jìn)利尿(通過(guò)腎臟V2受體)來(lái)阻斷外傷性腦損傷和缺血性中風(fēng)后腦水腫的發(fā)展。AVP受體拮抗劑的其它神經(jīng)保護(hù)作用可由神經(jīng)元Via受體的抑制介導(dǎo)。因此，本發(fā)明化合物可用于缺血性中風(fēng)和外傷性腦損傷。V1a/V2拮抗劑可降低缺血后炎癥反應(yīng)，并降低缺血性中風(fēng)后腦組織梗塞的體積。由于許多AVP受體拮抗劑的神經(jīng)保護(hù)作用和抗水肺作用在腦血管內(nèi)皮或腎臟水平上介導(dǎo)，化合物穿越血腦屏障并不關(guān)鍵。但是，如上文所述，CNS滲透可通過(guò)抑制神經(jīng)元Vla受體處的AVP作用而增力口成歲丈。可測(cè)定化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以優(yōu)化血漿半衰期和最佳給藥方案。所述性質(zhì)包括對(duì)這些化合物通過(guò)血腦屏障的能力的評(píng)估，以及在腦組織中對(duì)藥物濃度和半衰期的直接測(cè)量。這些化合物的神經(jīng)保護(hù)作用和抗水肺性質(zhì)能夠通過(guò)嚙齒動(dòng)物的栓塞性中風(fēng)才莫型測(cè)定。在此模型中，將動(dòng)物血液的整分試樣取出并冷凍過(guò)夜，以形成富含凝血酶的血塊。隨后通過(guò)手術(shù)將該血塊置于中腦動(dòng)脈起點(diǎn)(theoriginofmiddlecerebralartery),并保持2-4小時(shí)，以制造延長(zhǎng)的腦缺血。在該處，該血塊可永久性地存在或該血塊可通過(guò)靜脈內(nèi)給予重組組織纖溶酶原激活物(rt-PA)而被溶解，以允許再灌注。本發(fā)明的血管升壓素受體拮抗劑可在置入血塊后，于不同時(shí)間靜脈內(nèi)給予，并可通過(guò)以下方式給予推注劑量(bolusdose)給予、推注劑量給予后持續(xù)靜脈輸注給予、或單獨(dú)持續(xù)靜脈輸注給予。化合物可在缺血發(fā)病后的2小時(shí)到1周的時(shí)間范圍內(nèi)給予，以確定最佳治療窗。在快速靜脈給予后還可隨后口服給予所述化合物，以確定最佳療程。本發(fā)明血管升壓素受體拮抗劑可通過(guò)外傷性腦損傷的嚙齒動(dòng)物模型評(píng)價(jià)(profile)。該模型需要打開顱窗以露出硬膜。隨后，將受控的、經(jīng)測(cè)量的重物落于所述硬膜上以造成損傷。該模型具有優(yōu)良的特征，并產(chǎn)生確定^^莫式的神經(jīng)元細(xì)胞損失和炎癥。水肺、炎癥和神經(jīng)保護(hù)作用可使用l個(gè)以上的如下方法測(cè)定可將動(dòng)物在缺血后的不同時(shí)間點(diǎn)(24小時(shí)到4周)處安樂(lè)死，并可將栓塞和腦水腫的體積使用標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)和組織化學(xué)方法測(cè)量。還可對(duì)動(dòng)物進(jìn)行MRI成像，以使栓塞和水肺的測(cè)量能夠在同一動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行。最后，可進(jìn)行血腦屏障完整性和炎癥細(xì)胞(例如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)的浸潤(rùn)的組織學(xué)和組織化學(xué)測(cè)量，并將該測(cè)量用于定量分析。最后，可將所有動(dòng)物在綜合系列的行為測(cè)定中評(píng)價(jià)，以評(píng)價(jià)血管升壓素受體拮抗劑對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能和行為的作用。這些行為評(píng)定可包括整體神經(jīng)學(xué)評(píng)定(globalneurologicalassessment)，諸如足誤68(foot-fault)、轉(zhuǎn)桿(Rotarod)和平衡木(beam-balance)試驗(yàn)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)不對(duì)稱評(píng)估和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)綜合測(cè)定。表I顯示某些本發(fā)明化合物的血管升壓素受體結(jié)合數(shù)據(jù)和Via/V2血管升壓素受體功能活性。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>*0.2|IM的抑制％雖然上述說(shuō)明書通過(guò)用于說(shuō)明目的的實(shí)施例教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，但是應(yīng)理解本發(fā)明的實(shí)施包括所有落入本發(fā)明權(quán)利要求及其等價(jià)物范圍內(nèi)的通常變化、改動(dòng)和/或修改。權(quán)利要求1.具有式I所示共同結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、酰胺、酯、水合物或溶劑合物式I其中X和Y中的一個(gè)為C(O)，而另一個(gè)為NR1；Z為CH或N；V為H、C1-3烷基、C1-3烷氧基或鹵素；n＝1或2，W為H、C1-3烷氧基或羥基；R1為H、C1-3烷基、(C3-5環(huán)烷基)(C1-2亞環(huán)烷基)、-(CH2)m-N(R6)(R6)或-CH2-C(O)OR5，其中R5為H或C1-3烷基，m為1-3；前提條件為當(dāng)n＝2且Y為C(O)時(shí)，R1為H；R2為H、鹵素、C1-5烷基、C1-3烷氧基或芳基；R3為H、鹵素、C1-5烷基、C1-3烷氧基或芳基；前提條件是R1、R2和R3中的至少一個(gè)不是H；和R6部分可相同或不同，各自獨(dú)立選自H或C1-6烷基或C3-5環(huán)烷基；或者兩個(gè)R6部分可與它們所連的N一起結(jié)合形成5-6元雜環(huán)基。2.外又利要求1的化合物，其中&為H、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-C(0)OH、-CH2-C(0)OCH2CH3或國(guó)(卿2-軍!13)((^3)。3.權(quán)利要求l的化合物，其中R2為H、-CH3、F、Cl或苯基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2為Cl或苯基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中113為H或F。6.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。7.權(quán)利要求1的化合物，其中n為2。8.權(quán)利要求4的化合物，其中R2為苯基且R3為H。9.權(quán)利要求2的化合物，其中R!為曱基或乙基，且R2為苯基。10.權(quán)利要求2的化合物，其中R!為H且R3為F。11.權(quán)利要求1的化合物，其中X為-C(O)-。12.權(quán)利要求1的化合物，其中V為H。13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-氯-iV-[4-{(2,3-二氫-2，-氧代螺[4/f-l國(guó)苯并氮雜草畫4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-S氟-苯曱酰胺；A44-[(2,3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-哌啶卜l(5Z/)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；W-[4-[(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-哌啶〉-l(5Z/)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；2-氯-iV-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基}苯基]_5-氟-苯曱酰胺；^-[4-[(2,3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1，1，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；1國(guó)[{(2-氯-5-氟苯曱?；?氨基}苯曱?；鵠-1,2，3，5-四氫-2，-氧代畫螺{4//-1-苯并氮雜草_4，3，-吡咯烷}-1，-乙酸乙酯；1-[{(2-氯-5-氟苯甲?；?氨基}苯曱?；鵠-1,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1，-乙酸；1-[{(2-氯-5-氟苯曱?；?氨基}苯曱?；鵠-l,2,3，5-四氫-2，-氧代-1，-(^,-二甲基氨基乙基)-螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷};^-[4-[(2，3-二氫-2，-氧代螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-甲酰胺；2-氟-iV-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[477-1-苯并氮雜蕈-4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺；[{(2-曱基-5-氟苯甲?；?氨基}苯曱酰基]-1，2，3,5-四氫-2，-氧代-螺{47-1-苯并氮雜草4，3，-吡咯烷};7\44-[(2，3-二氫-6，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜草-4，2，-哌啶]-1(5/^)-基)羰基]苯基]-[l，1，-聯(lián)苯]-2-甲酰胺；2-氟-]\44-{(2，3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5//>基)羰基}苯基]苯曱酰胺；^-[4-{(2，3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜草-4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺；[{(2-曱基-5-氟苯曱?；?氨基}煙?；鵠-l,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺{4/7-1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷};和[{(2-曱基-5-氟苯曱?；?3-曱氧基-4-氨基}苯甲?；鵠-1，2，3,5-四氫-2，-氧代-螺{4//-1-苯并氮雜萆-4，3，-吡咯烷}。14.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-曱基-^-[4-{(2,3-二氫-2，-氧代螺[4/M-苯并氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基}-3-甲氧基-苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2-甲基-]\44-[(2，3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺{4仏1-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]3-吡咬基}-5-氟-苯曱酰胺。15.權(quán)利要求13的V^選擇性化合物，其中所述化合物選自2-氟-A44-K2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺[4/Z-l-苯并氮雜草-4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺；或Aq4-K2，3-二氫-2，-氧代螺[4/M-苯并氮雜萆-4，3-哌啶卜l(5/Z)-基)羰基}苯基]苯甲酰胺。16.權(quán)利要求13的V2選擇性化合物，其中所述化合物選自[{(2-曱基-5-氟苯曱?；?氨基}煙?；鵠-1,2,3,5-四氫-2，-氧代-螺{47/-1-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷};或[{(2-曱基-5-氟苯曱酰基)3-曱氧基-4-氨基}苯曱?；鵠-1,2，3，5-四氫-2，-氧代-螺{4/-1-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷}。17.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-氯-A44-K2,3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺[4i7-l-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2-氯-iV-[4-((2，3-二氬-r-乙基-2，-氧代螺[4/f-l-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2-氯-7\44-{(2，3-二氫-1，-曱基-2，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5_氟-苯曱酰胺；2-曱基-7\44-{(2,3-二氫-1，-甲基-2，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜萆-4,3-吡咯烷}-1(5//>基)羰基}苯基卜5-氟-苯甲酰胺；2-氟-A44-((2，3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺[4/f-l-苯并氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5^)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺；^-[4-[(2，3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺{4//-1-苯并氮雜草-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1，1，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；2-氯-A44-((2,3-二氫-r-乙基-2，-氧代螺[4H-l-苯并氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2-曱基-^_[4-{(2,3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[4&1-苯并氮雜草-4，3-吡咯烷}-1(5/7>基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2-氟-7\44-{(2，3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[4^-1-苯并氮雜罩-4，3-吡咯烷}-1(5i7)-基)羰基〉苯基]苯曱酰胺；2-氯-iV-[4-[(2，3-二氫-6，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜草-4，2，-哌啶]-l(5f/)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2-甲基-AA-[4-[(2,3-二氫-6，-氧代螺[4/M-苯并氮雜草-4,2，-哌啶]-1(5用-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2-氯-A44-[(2，3-二氫-l，-曱基-6，-氧代螺[4/f-l-苯并氮雜草-4,2，-哌啶]-1(5//>基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2-曱基-^-[4-[(2，3-二氫-1，-曱基-6，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜草-4,2，-哌啶]-1(5//>基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱酰胺；和iV-[4-[(2,3-二氫-l，-甲基-6，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜萆-4,2，-哌啶]-1(5//)-基)羰基]苯基H1，1，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺。18.權(quán)利要求14的化合物，所述化合物選自2誦氯-AT-[4-{(2，3-二氫畫2，-氧代螺,1-苯并氮雜草-4,3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；A44-[(2，3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺{4//-1-苯并氮雜罩-4,3，-哌啶卜1(5用-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-甲酰胺；Aq4-[(2,3-二氫-l，-乙基-2，-氧代螺苯并氮雜萆-4，3，-哌啶卜l(577)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；2-氯-iV-[4-{(2,3-二氫-2，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜草-4,3-吡咯烷}-1(5用-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺；A44-[(2,3-二氫-l，-曱基-2，-氧代螺(4/M-苯并氮雜萆-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基H1，1，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；^-[4-[(2，3-二氫-2，-氧代螺{4//-1-苯并氮雜草-4，3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1,1，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；A4冬[P,3-二氫巧，-氧代螺Wi7-l-苯并氮雜萆-4，2，-哌啶]-l(5/f)-基)羰基]苯基HU，-聯(lián)苯]-2-曱酰胺；和2-氟-^-[4-{(2,3-二氫-1，-乙基-2，-氧代螺[4//-1-苯并氮雜萆-4,3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺。19.純化形式的權(quán)利要求1的化合物。20.藥用組合物，所述組合物包含至少1種權(quán)利要求1的化合物以及至少l種可藥用載體或賦形劑。21.權(quán)利要求20的組合物，所述組合物包含權(quán)利要求13的化合物。22.用于治療由血管升壓素介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括如下步驟將包含治療有效量的權(quán)利要求l化合物的組合物給予需要治療的患者。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述化合物為血管升壓素受體拮抗劑。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述血管升壓素受體拮抗劑為血管升壓素la(V!a)抑制劑或血管升壓素2(V2)抑制劑、或V^和V2這二者的抑制劑。25.抑制需要治療的患者所患與血管升壓素受體活性相關(guān)之疾病或病癥的發(fā)作或發(fā)展的方法，所述方法包括給予所述患者預(yù)防有效劑量的至少1種權(quán)利要求1的化合物。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述化合物為血管升壓素受體拮抗劑。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述血管升壓素受體拮抗劑為血管升壓素la(Vh)抑制劑或血管升壓素2(V2)抑制劑、或V!a和V2這二者的抑制劑。28.權(quán)利要求22的方法，其中所述疾病選自內(nèi)耳病癥、高血壓、充血性心力衰竭、心機(jī)能不全、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、腎血管痙攣、腎衰竭、腎機(jī)能不全、糖尿病性腎病、低鈉血癥、腦水肺、腦缺血、中風(fēng)、血栓形成、水潴留、攻擊、強(qiáng)迫癥、痛經(jīng)、腎病綜合征、焦慮癥和中樞神經(jīng)損傷。29.權(quán)利要求的28方法，其中所述疾病為充血性心力衰竭或心機(jī)能不全。30.權(quán)利要求的28方法，其中所述疾病為低鈉血癥。31.權(quán)利要求的28方法，其中所述疾病為高血壓。32.權(quán)利要求的28方法，其中所述化合物選自權(quán)利要求13。33.用于制備藥用組合物的方法，所述方法包括將任何權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體混合。全文摘要本發(fā)明涉及式I的非肽類的取代螺環(huán)苯并氮雜，其用作治療與血管升壓素受體活性相關(guān)之疾病的血管升壓素受體拮抗劑，所述疾病諸如涉及增加的血管阻力和心機(jī)能不全的那些，包括充血性心力衰竭、低鈉血癥和高血壓。本發(fā)明還公開了包含式I化合物的藥用組合物和治療諸如以下疾病的方法高血壓、充血性心力衰竭、心機(jī)能不全、冠狀動(dòng)脈痙攣、心肌缺血、肝硬化、低鈉血癥、腎血管痙攣、腎衰竭、糖尿病性腎病、腦水腫、腦缺血、中風(fēng)、血栓形成或水潴留。文檔編號(hào)C07D487/10GK101541807SQ200780043230公開日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年9月19日優(yōu)先權(quán)日2006年9月22日發(fā)明者B·馬里亞諾夫,J·岡內(nèi)特,K·T·德馬雷斯特,M·A·向,M·J·科斯坦佐,M·帕特爾,P·賴布琴斯基,R·盧克,S·C·亞布特申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司