專利名稱：：用于誘導(dǎo)產(chǎn)生抗淀粉樣β肽抗體的肽疫苗的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及免疫原性優(yōu)異、可有效的誘導(dǎo)產(chǎn)生抗淀粉樣P肽(以下簡稱為"Ap")的抗體的肽，及含有上述肽作為有效成分的組合物及其用途。具體而言，涉及一種有效誘導(dǎo)抗B細(xì)胞上針對AP的特定的抗原表位的抗體的肽、及以該肽作為有效成分的以阿爾茨海默病為典型的神經(jīng)病變疾病的預(yù)防/或治療用組合物。
背景技術(shù)：
：在老齡化迅速發(fā)展的各發(fā)達(dá)國家，認(rèn)知疾病的患者數(shù)量的急劇增加已經(jīng)成為了嚴(yán)重的問題。該認(rèn)知類疾病可分為起因于腦血管障礙的腦血管性認(rèn)知疾病和阿爾茨海默癥。其中，阿爾茨海默癥在老年性認(rèn)知疾病的發(fā)病原因中占大多數(shù)，是一種導(dǎo)致患者產(chǎn)生記憶障礙或運動障礙并顯著降低Q0L的疾病。且在疾病的治療之外還必需大量護理，是一種不僅會造成醫(yī)療花費，而且使患者本人及以其家族為代表的護理者蒙受大量時間損耗、勞動機會的損失和精神上的負(fù)擔(dān)等造成各種社會負(fù)擔(dān)的疾病。上述阿爾茨海默癥是一種沒有根本性的治療方法的嚴(yán)重的神經(jīng)病變性疾病的一種，病理為由40個(序列表中的序列編號l)或42個(序列表中的序列編號2)氨基酸構(gòu)成的AP在中樞神經(jīng)中積蓄，是以所謂"老人斑"的色素沉著及神經(jīng)原纖維變化和神經(jīng)細(xì)胞的變性和脫落為特征的疾病。阿爾茨海默癥的治療中，正在實施的有采用膽堿酯酶抑制劑的治療、及采用抗高血脂癥藥物或乙基EPA等腦神經(jīng)保護劑的臨床試驗。為了對其進(jìn)行根治，以在阿爾茨海默癥中起到主要作用的AP為標(biāo)靶分子的疫苗的開發(fā)也正在進(jìn)行中(參照例如Agadjanyan、M.G.等，JournalofImmunology,第174巻，第3號，第1580-1586頁(2005年))。另外，人類抗AP單克隆抗體、DNA疫苗或CpGDNA等新型佐劑、口服給藥用肽疫苗等的開發(fā)也在進(jìn)行中。但是，由于DNA疫苗具有主要組織相容性復(fù)合體抗原(以下簡稱為"MHC")I型限制性，很容易誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化，而肽疫苗由于免疫原性較弱而缺乏有效誘導(dǎo)抗AP的抗體的能力，在抗體的誘導(dǎo)中必須采用佐劑，當(dāng)抗原為較大的高分子時，多數(shù)含有T細(xì)胞及B細(xì)胞表位，對于上述表位的免疫反應(yīng)很有可能引起不希望發(fā)生的炎癥反應(yīng)，存在因此導(dǎo)致的腦膜炎等副作用的風(fēng)險，因此仍然不能被確立作為阿爾茨海默癥的根本的治療方法。另外，AP雖然還已知與阿爾茨海默癥以外的各種疾病的發(fā)病和惡化相關(guān)，但上述疾病的預(yù)防法或治療方法仍然沒有確立。另一方面，本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述問題，公開了在氨基酸末端側(cè)含有T細(xì)胞表位的氨基酸序列、隔著連接肽在其羰基末端側(cè)含有B苗，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生抗AP肽的抗體，并被用于阿爾茨海默癥的治療(參照國際公開WO2004/87767號說明書)。但是，在該國際公開WO2004/87767號說明書中，未記載有用于解決該問題的肽疫苗的具體的氨基酸序列，并且也已經(jīng)證明即使以國際公開W02004/87767號說明書中記載的重復(fù)、位移型(shift)多抗原限制位點型肽(序列表中的序列編號3所示的OverlappingMultiagretopePeptide,以下簡稱為"0MP")或人免疫缺陷病毒(以下簡稱為"HIV")來源的具有Gag蛋白質(zhì)第298-312位的氨基酸的序列的多肽(序列表中的序列標(biāo)號4，以下簡稱為"Gag")作為T細(xì)胞的表位進(jìn)行使用，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗AP的抗體的能力也很弱。另外，為了利用上述多肽作為疫苗，在盡量多數(shù)的阿爾茨海默癥患者中誘導(dǎo)抗AP的抗體，需要受到盡量多數(shù)的人MHC類型II,也即受到HLA-DR的單倍型(等位基因)的限制，且和AP的B細(xì)胞表位連接時，必須設(shè)計能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生抗AP的強抗體的T細(xì)胞表位。進(jìn)而，基于阿爾茨海默癥，對于其以外的起因于AP的各種神經(jīng)病變性疾病等的預(yù)防及/或治療用疫苗，必須及早的抑制其癥狀的發(fā)展，但是，考慮到經(jīng)濟性，希望有一種以盡可能少的給藥次數(shù)有效的誘導(dǎo)產(chǎn)生抗AP抗體，在對人進(jìn)行給藥時，誘發(fā)嚴(yán)重的副作用的風(fēng)險小的肽。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種起因于Ap的以阿爾茨海默癥為代表的神經(jīng)病變性疾病等的各種疾病的預(yù)防及/或治療用肽疫苗。本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述課題，反復(fù)進(jìn)行了深入研究和試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利用在人身體內(nèi)已經(jīng)存在的免疫記憶，即預(yù)先以含有T細(xì)胞表位的肽進(jìn)行給藥，通過選擇用于預(yù)防接種用的被稱為去活化疫苗或毒素的致敏抗原的肽含有的T細(xì)胞表位，即使不使用佐劑，也可制備具有優(yōu)秀的抗B細(xì)胞表位的抗體誘導(dǎo)產(chǎn)生能力的肽疫苗。并且，還發(fā)現(xiàn)使用AP的特定部位的肽作為B細(xì)胞表位，該肽與作為上述T細(xì)胞表位的肽和連接肽間隔結(jié)合而成一種多肽，在該肽內(nèi)具有細(xì)胞粘附分子的細(xì)胞結(jié)合基序的氨基酸序列，即使是經(jīng)鼻腔或口腔內(nèi)等經(jīng)粘膜給藥途徑，該多肽都可以有效的誘導(dǎo)只識別AP的特異區(qū)域部分的抗體。并且，作為T細(xì)胞表位通過選擇多個被HLA-DR限制的多抗原限制位點型表位，可以回避HLA-DR限制性問題，具有1種氨基酸序列的多肽，可在多個人體個體中有效誘導(dǎo)只識別AP的特異性區(qū)域部分的抗體。基于上述發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。也即，本發(fā)明提供一種可有效誘導(dǎo)產(chǎn)生抗AP的抗體的多肽，是具有下述通式表示的氨基酸序列的多肽，其特征為T表示已經(jīng)確立免疫記憶的T細(xì)胞表位的氨基酸序列，L為連接肽的氨基酸序列，B表示含有1處或2處以上AP的B細(xì)胞表位的氨基酸序列的氨基酸序列，Ri、R2、R3及R4中的至少1個表示細(xì)胞粘附因子的細(xì)胞結(jié)合基序的氨基酸序列，以及含有上述多肽的、用于預(yù)防及/治療起因于的以阿爾茨海默癥為代表的神經(jīng)病變性疾病的各種疾病的組合物。通式R廣T一R廣L—R3—B—R具體實施例方式用于誘導(dǎo)本發(fā)明中的抗A0抗體的肽指具有通式表示的氨基酸序列，并具有誘導(dǎo)產(chǎn)生抗Ap的B細(xì)胞表位或含有其的氨基酸序列的抗體的能力的肽。本發(fā)明中的抗體指以免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)抗體為主的，基于血液或體液中分泌的抗體，當(dāng)然也包括鼻腔、口腔、眼、消化道等部位分泌的抗體。本發(fā)明所述的起因于Ap的疾病指AP沉淀于特定組織時等引起的疾病，包括雖然該沉淀并不是主要病因，但伴隨其他疾病的AP沉淀引起或惡化的疾病、也包含伴隨上述疾病產(chǎn)生的臨床癥狀。具體而言，可舉出例如阿爾茨海默癥、皮克氏??；心包性假性肝硬變、彌散性路易體病、進(jìn)行性核上麻痹(基底神經(jīng)節(jié)病變綜合征)、多系統(tǒng)萎縮(Shy-Drager綜合征)、肌萎縮側(cè)索硬化、退行性共濟失調(diào)、皮質(zhì)基底變性、顧曼尼安ALS-帕金森-癡呆并發(fā)癥、亞急性硬化性全腦炎、亨廷頓舞蹈病、帕金森氏病、共核蛋白病、原發(fā)進(jìn)行性失語、紋體黑質(zhì)變性、包含小腦退行性脊推運動失調(diào)癥笫三型及橄欖體腦橋小腦萎縮的運動神經(jīng)元病、抽動穢語綜合征(日勒德拉圖雷特綜合征)、延髓性麻痹及假性延髓麻痹、脊推及脊髓延髓肌萎縮(肯尼迪綜合征)、原發(fā)性側(cè)索硬化、家族性痙攣性截癱、韋-霍二氏綜合征、庫格爾貝格-韋蘭德病、泰-薩克斯病、山多夫氏病、家族性痙攣病、沃-庫-韋病、痙攣性截癱、進(jìn)行性多源性腦白質(zhì)病變、朊病毒病(克雅氏病)、杰茨曼-斯脫司勒-史茵克病、由包括庫魯病及致死性家族失眠癥等和年齡增高相關(guān)的癡呆癥、血管性癡呆、擴散性白質(zhì)病變(賓斯旺格癥)、由內(nèi)分泌及代謝引起的癡呆癥、由頭部損傷或擴散性腦損傷引起的癡呆癥、狂亂攻擊性姿勢或額葉型癡呆、由包括腦缺血癥、栓塞性梗塞或血栓性梗塞等梗死引發(fā)的神經(jīng)變性疾病、及任意種類的顱內(nèi)出血引起的神經(jīng)病變性疾病、腦內(nèi)損傷、脊推損傷、遺傳性大腦血管障礙、非神經(jīng)障礙性遺傳性淀粉樣變性、唐氏綜合征、巨球蛋白血癥、繼發(fā)性家族性地中海熱、穆-韋二氏綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、與胰臟或心臟疾病相關(guān)的淀粉樣變性、慢性血液透析關(guān)節(jié)病、Finland型或Iowa型淀粉樣變性、如糖尿病神經(jīng)病變等神經(jīng)變性疾病、由A0在胰臟沉淀引發(fā)的糖尿病，還包括伴隨上述疾病的臨床癥狀等。對于本發(fā)明的肽，作為用于誘發(fā)抗體產(chǎn)生部位的A^的B細(xì)胞表位指，含有作為阿爾茨海默癥的病因的AP的B細(xì)胞表位的氨基酸序列的多肽。其中，期望一種能溶解AP凝集纖維，抑制A^對神經(jīng)纖維或其他器官的沉積，具有可誘導(dǎo)產(chǎn)生能夠抑制與乙酰膽堿結(jié)合的抗體的氨基酸序列的多肽，從這一點考慮，特別優(yōu)選具有在AP氨基末端的氨基酸序列，優(yōu)選由5~20個左右氨基酸構(gòu)成。構(gòu)成的氨基酸數(shù)量過少時將使抗體誘導(dǎo)能力消失，過多時抗原性過高，將有可能含有能誘發(fā)副作用的抗體的表位?？芍苯邮褂煤性揃細(xì)胞表位的肽，也可以串聯(lián)形式連接使用其2聚體、3聚體或多聚體。另外，如果有必要，可以將存在于AP上的2種以上的B細(xì)胞表位串聯(lián)連接，也可以將AP全體，例如氨基酸為40個(序列編號1，以下簡稱為"Ap(l-40)")或42個(序列編號2，以下簡稱為"AP(1-42)")的Ap作為B細(xì)胞表位。另外，通過連接多個表位，還可隨意設(shè)計能夠同時誘導(dǎo)多種抗體的肽。上述情況中，在各B細(xì)胞表位之間，通過插入后述連接肽，可以更加確實的實施對各個表位的處理。作為上述B細(xì)胞表位，使用氨基酸末端附近的氨基酸序列時，必須至少具有從AP氨基末端起的第4~10位的氨基酸序列，例如可舉出具有序列編號表中的序列編號1或2所示的氨基酸序列中第1~11位的DAEFRHDSGYE的氨基酸的肽(序列表中的序列編號5,以下簡稱為"AP(1-11)，，)、具有第1~13位的DAEFRHDSGYEVH的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號6，以下簡稱為"Ap(1-13)")、具有第1~15位的DAEFRHDSGYEVHHQ的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號7，以下簡稱為"Ap(l-15)")、具有笫3~11位的EFRHDSGYE的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號8，以下筒稱為"AP(3-11)，，)、具有第3~15位的EFRHDSGYEVHHQ的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號9，以下簡稱為"AP(3-15)，，)等。從誘導(dǎo)產(chǎn)生抗Ap的抗體的能力或副作用考慮，優(yōu)選使用AP(1-13)或A0(1-15)，特別優(yōu)選使用AP(1-13)。作為用于本發(fā)明中的肽中的、在人類免疫記憶中已經(jīng)存在的T細(xì)胞表位指，以本發(fā)明的肽疫苗進(jìn)行給藥時，該給藥的個體中已經(jīng)存在的免疫記憶的T細(xì)胞表位，例如，對于以本發(fā)明的肽進(jìn)行給藥的患者，可預(yù)先以含有和本發(fā)明的肽相同的T細(xì)胞表位的肽進(jìn)行給藥，使其確立免疫記憶。而具有通過預(yù)防接種，大多數(shù)人從幼兒期以后獲得的免疫能力的抗原肽的T細(xì)胞表位，即使不實施上述確立免疫記憶的操作也可以使用。另外，對于已經(jīng)確立免疫記憶的患者，如果再次進(jìn)行上述操作可以期待獲得更好的效果。T細(xì)胞表位由于受到HLA-DR單元型限制，被推薦作為輔助T細(xì)胞用抗原，因此優(yōu)選可能多的采用盡HLA-DR單元型(等位基因)的限制的重復(fù)位移型多抗原限制位點型肽或含有其的氨基酸序列。本發(fā)明中使用的T細(xì)胞表位可優(yōu)選使用例如白喉、破傷風(fēng)、百日咳疫苗、舌下腺炎、風(fēng)滲、麻疹、結(jié)核等作為預(yù)防接種用抗原的肽，因為它們在大部分人群中從幼兒時期起就已經(jīng)建立免疫記憶，尤其是含有破傷風(fēng)類毒素、白喉類毒素、百日咳菌苗的三種混合疫苗或BCG(結(jié)核)的接種，由于在日本接種是強制進(jìn)行的，并在世界范圍內(nèi)推廣進(jìn)行，從普遍使用性考慮，特別優(yōu)選。由于上述肽的氨基酸序列已經(jīng)眾所周知，也可利用該肽的公知的T細(xì)胞表位的氨基酸序列，另外在實際中，還可以利用外周血的細(xì)胞生成反應(yīng)，測定抗原部分的肽的表位序列，將具有該測定了的氨基酸序列的肽作為T細(xì)胞表位進(jìn)行使用。另外采用可以利用的HLA-DR的T細(xì)胞表位預(yù)測程序，選擇多個與HLA-DR結(jié)合的多抗原限制表位區(qū)域，可任意決定肽的氨基酸序列。另外，對于該T細(xì)胞表位自身來說，雖然從減少副作用的觀點考慮，優(yōu)選誘導(dǎo)產(chǎn)生抗該表位的抗體的能力較低，但是如果使用來源于預(yù)防接種用表位的致敏抗原的氨基酸序列的肽，由于該表位本來在人體中就用于誘導(dǎo)產(chǎn)生針對該表位的抗體。因此即使產(chǎn)生了抗該表位的抗體，其安全性也早已確立，難以發(fā)生副作用，這是其優(yōu)點。上述T細(xì)胞表位肽可以直接使用，也可以串連組合使用相同或多個不同種類的T細(xì)胞表位。另外，T細(xì)胞表位中，限制位(必須與HLA-DR抗原結(jié)合的氨基酸殘基)的氨基酸殘基以外的氨基酸殘基即使被其他的氨基酸殘基取代仍然可以發(fā)揮作用。該T細(xì)胞表位具體而言可舉出例如具有下述氨基酸序列的表位來源于白喉內(nèi)毒素的表位的AYNFVESIINLFQVVHNSYN的氨基酸序列的序列的肽(序列表中的序列編號11)(以下分別簡稱為"DTL"、"DTS19")、具有來源于破傷風(fēng)類毒素的表位的LQTMVKLFNRIKNNVA的肽(序列表中的序列編號12)、具有FLQTMVKLFNRIKNNVAG的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號13)、具有IHVLHGLYGMQVSSHE的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號14)、具有LIHVLHGLYGMQVSSHEI的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號15)、具有HVNEDKFQILYNSIMYG的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號16)、17)、具有SYQMYRSLEYQVDAI的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號18)、具有RSYQMYRSLEYQVDAI的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號19)、具有NINIFMRESSRSFLV的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號20)、具有ININIFMRESSRSFLVN的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號21)(以下分別簡稱為"TetTl"、"TetTlL"、"TetT2"、"TetT2L，，、"TetT3"、"TetT3L，，、"TetT4"、"TetT4L，，、"TetT5"、"TetT5L"、)；具有來源于已知被稱為結(jié)核菌(Mycobacteriumtuberculosis/bovis)共同分泌蛋白質(zhì)的MPT64的肽(以下簡稱為"MPT")的IQMSDPAYNINISLPSYYPD氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號22)、具有IQMSDPAY證ISLPS的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號23)、具有DPAYNINISLPSYYPD的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號24)及具有YNINISLPSYYPDQKS的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號25)(以下分別簡稱為"MptL(43-62)"、"MptN(43-58)，，、"MptM(47-62)"、"MptC(50-65)")等氨基酸序列。其中，因為誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體的能力高，希望使用在后述的用HLA-0R限制性預(yù)測程序"proprep"預(yù)測可以與HLA-0R結(jié)合的51個等位基因中的能結(jié)合47等位基因、39等位基因、41等位基因或50等位基因的MptL(43-62)、DTL、TetTlL和TetT3L,優(yōu)選DTL。此外，根據(jù)將給藥了本發(fā)明的疫苗肽的人的外周血和這些T細(xì)胞表位混合培養(yǎng)，確認(rèn)是否有幼化反應(yīng)，或者取少量給藥于皮內(nèi)，確認(rèn)是否引起延遲型過敏癥(DTH),確認(rèn)有無記憶-T細(xì)胞的存在，也可隨意選擇希望給藥于人的T細(xì)胞表位。本發(fā)明中使用的用于連接含有B細(xì)胞表位的肽和T細(xì)胞表位的連接肽，只要為參與抗原產(chǎn)生的蛋白酶的識別序列即可，具體而言，可舉出賴氨酸-賴氨酸(KK)、賴氨酸-精氨酸(KR)、精氨酸-精氨酸(RR)等二肽，其中，優(yōu)選使用由作為組織蛋白酶B的識別序列的賴氨酸-賴氨酸構(gòu)成的二肽。作為本發(fā)明中使用的細(xì)胞粘附分子的細(xì)胞結(jié)合基序，只要可將本發(fā)明的肽長期保持在粘膜表面，通過口腔、鼻腔等粘膜給藥能具有增強抗體產(chǎn)生的誘導(dǎo)能力的作用即可用于本發(fā)明。例如，以對于整合蛋白家族的結(jié)合基序為代表，還可以使用其他細(xì)胞結(jié)合基序的氨基酸序列。例如，屬于整合蛋白結(jié)合基序的氨基酸序列可舉出具有下述氨基酸序列的肽，即已知作為纖連蛋白結(jié)合蛋白、膠原蛋白、玻連蛋白、纖維蛋白原、層粘連蛋白、HIV的Tat蛋白等等細(xì)胞粘附分子上存在的結(jié)合基序的，精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸(以下簡稱為"RGD")、精氨酸-谷氨酸-天門冬氨酸(以下簡稱為"RED")、亮氨酸-天門冬氨酸-纈氨酸(以下簡稱為"LDV")、脯氨酸-組氨酸-絲氨酸-精氨酸-天門冬酰胺(PHSRN:序列表中的序列編號26)、精氨酸-賴氨酸-賴氨酸(RKK)、天門冬氨酸-甘氨酸-谷氨酸-丙氨酸(DGEA:序列表中的序列編號27)。另外，作為整合蛋白家族之外的結(jié)合基序，還可舉出有下述氨基酸序列構(gòu)成的肽酪氨酸-異亮氨酸-甘氨酸-絲氨酸-精氨酸(YIGSR:序列表中的序列編號28)、異亮氨酸-賴氨酸-纈氨酸-丙氨酸-纈氨酸(IKVAV:序列表中的序列編號29)、精氨酸-苯丙氨酸-酪氨酸-纈氨酸-纈氨酸-甲硫氨酸-色氨酸-賴氨酸(RFYVVMWK:序列表中的序列編號30)、異亮氨酸-精氨酸-纈氨酸-纈氨酸-甲硫氨酸(IRVVM:序列表中的序列編號31)等氨基酸序列。其中，由RGD、RED、YIGSR的氨基酸序列構(gòu)成的肽，誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體的能力強因而優(yōu)選，特別優(yōu)選RGD。另外，作為具有上述細(xì)胞結(jié)合基序的氨基酸序列的肽的連接部位，可選擇T細(xì)胞表位的肽的氨基末端或羧基末端側(cè)、或者細(xì)胞表位的肽的氨基末端或羧基末端側(cè)合計4個部位，與其中至少l個部位連接即可。也即，在T細(xì)胞表位的肽的氨基末端側(cè)或羧基末端側(cè)的一側(cè)、或在此兩側(cè)連接細(xì)胞粘附分子的細(xì)胞結(jié)合基序的本發(fā)明的肽、由于使B細(xì)胞表位的肽特異性抗體產(chǎn)生得到特別的增強，因而優(yōu)選，特別優(yōu)選在氨基末端側(cè)連接的肽。用于本發(fā)明的肽的制造的方法并無特別限定，可釆用常用的肽合成方法，或通過常用的肽合成法，使預(yù)先部分合成的肽相結(jié)合而進(jìn)行制備。而該肽可使用各制造商市售的肽合成儀，按照裝置的操作指南進(jìn)行合成。另外，本發(fā)明的肽可通過重組DNA技術(shù)進(jìn)行制備。例如，可按下述方法進(jìn)行操作制備編碼設(shè)計的肽的氨基酸序列的DNA，將其插入可自動復(fù)制增殖的栽體中，將其導(dǎo)入大腸桿菌、枯草菌、放線菌、酵母等微生物、動植物或它們的細(xì)胞或組織等宿主中制成轉(zhuǎn)化體，制成轉(zhuǎn)基因動植物，對其進(jìn)行培養(yǎng)和養(yǎng)殖后，通過適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ崛　⒓兓景l(fā)明的肽。另外，本發(fā)明的肽，通過選擇適當(dāng)?shù)牡鞍酌盖形稽c的氨基酸序列進(jìn)行連接和表達(dá)，而非選擇用于連接T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位的相關(guān)酶切位點的氨基酸序列時，也可自由選擇該蛋白酶分解的產(chǎn)物進(jìn)行使用。另外，也可直接對表達(dá)本發(fā)明的菌體、動物體或植物體進(jìn)行加工，作為含有本發(fā)明的肽的口服攝取用組合物進(jìn)行使用。作為植物可舉出紫茺科(Asteraceae)、十字花科(Brassicaceae)、葫蘆科(Cucurbitaceae)、傘形科(Apiaceae)、薔薇科(Rosaceae)、葡萄科(Vitaceae)、越桔科(Vaccinium)、番木瓜科(Caricaceae)、豆科(Fabaceae)、胡桃科(Juglandaceae)、藜科(Chenopodiaceae)、或癡科(Solanaceae)、旋花科(Convolvulaceae)、禾本科(Poaceae)、或薯蕷科(Dioscoreaceae)、或旋花科(Convolvulaceae)等種屬的植物；更具體而言可舉出萵苣、菊苣、艾菊、綠花椰菜、巻心菜、蘿卜、山葵、胡椒、黃瓜、甜瓜、南瓜、佛手瓜、胡蘿卜、金魚藻、芹菜、蘋果、李子、杏子、桃、草莓、覆盆子、扁桃、梨、枇杷、葡萄、酸果蔓、覆盆子、藍(lán)莓、木瓜、紫花苜蓿、大豆、胡桃、菠菜、西紅柿、紅辣椒、蕃薯、梗米、玉蜀黍、小麥、大麥、棵麥、日本薯蕷、馬鈴薯等。另外，本發(fā)明的肽可通過上述任一種方法，直接制備具有完整氨基酸序列的肽，或以化學(xué)方法使經(jīng)合成而具有其一部分的氨基酸序列的肽互相結(jié)合而制備，并無特別限制。在不妨礙本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，可在本發(fā)明的肽中組合使用制劑學(xué)上允許的l種或2種以上的制劑用添加劑，適當(dāng)?shù)闹苽錇榻M合物。作為制劑用添加劑，可舉出水、乙醇等溶劑、葡萄糖、麥芽糖、海藻糖、蔗糖等還原性糖；oc,ot-海藻糖、ot-麥芽糖基麥芽糖等a，a-海藻糖衍生物、相同申請人公開的記載于國際公開W002/10361號說明書中的具有環(huán){—6)-oc-D-吡喃葡糖基-(1—3)-a-D-吡喃葡糖基-(1—6)-ct-D-吡喃葡糖基-(1—3)-a-D-吡喃葡糖基-(1—}結(jié)構(gòu)的環(huán)狀四糖、記栽于特開平2005-95148號公報等中的環(huán){—6)-oc-D-吡喃葡糖基-(1—4)-a-D-吡喃葡糖基-(1—6)-oc-D-吡喃葡糖基-(1—4)-ot-D-吡喃葡糖基-(1—}結(jié)構(gòu)的環(huán)狀四糖或環(huán)糊精類等非還原性糖、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、麥芽三糖醇等糖醇；瓊脂、支鏈淀粉、瓜爾膠、阿拉伯膠等水溶性高分子；明膠和蠶絲等蛋白質(zhì)或它們的水解物；脂類、氨基酸、緩沖劑、穩(wěn)定劑、抗菌劑、香料、營養(yǎng)功能食品、醫(yī)藥化妝品及藥品中的有效成分、白礬、氫氧化鋁等免疫佐劑或上述物質(zhì)之外的食品添加劑、醫(yī)藥品添加劑等，還可以適當(dāng)組合上述l種或2種以上的物質(zhì)進(jìn)行使用。其中優(yōu)選肽的穩(wěn)定化效果好的ot，oc-海藻糖、oc，a-海藻糖的糖類衍生物及環(huán)狀四糖。另外，含有本發(fā)明的肽的制劑的形態(tài)只要可使得制劑中的肽能夠長期穩(wěn)定保存，并無特別限制，可從溶液、凍干制品、片劑、舌下片劑、含劑、軟骨、糖漿劑等劑型出發(fā)，考慮給藥對象、給藥方法、制劑的保存方法或運送方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇即可。另外本發(fā)明的肽或含有其的組合物可根據(jù)需要，通過封裝入脂質(zhì)體，或合并使用皮膚、組織的滲透促進(jìn)劑或離子導(dǎo)入法等，適當(dāng)?shù)膶嵤┐龠M(jìn)向抗原呈遞細(xì)胞的存在部位的滲透。另外本發(fā)明的肽可以被包含在糖片劑、糖果、軟飲料等各種飲品和食品，經(jīng)口服攝取，可任意的使肽經(jīng)粘膜進(jìn)行給藥。另外，通過將編碼本發(fā)明的肽的RNA直接對生物體進(jìn)行給藥，通過在細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入DNA的所謂基因治療等方法，可以在生物體內(nèi)表達(dá)本發(fā)明的肽。本發(fā)明的肽或含有其的組合物對人體的給藥方法并無特別限制，只要為可將本發(fā)明的肽確實的傳遞至給藥部位的方法即可。例如，可以使用滴管或注射器適量的滴加在粘膜上，也可以經(jīng)口攝入，也可制成膏狀或凝膠狀涂布于粘膜上，通過導(dǎo)管等導(dǎo)入給藥部位，進(jìn)一步還可以通過噴霧器和噴灑劑等吹散為霧狀，吸入至鼻腔、氣管或肺部中。通過在皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)、腹腔內(nèi)或胸腔內(nèi)等體腔內(nèi)的給藥，可采用注射器、導(dǎo)管、點滴等給藥方法進(jìn)行。本發(fā)明的肽得給藥量可考慮抗體誘導(dǎo)能力、疾病的種類、給藥途徑、給藥方法、給藥對象動物等適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行決定即可，通常為0.00001至100mg/kg體重，優(yōu)選為0.0001至25mg/kg體重，進(jìn)一步優(yōu)選為0.001至10mg/kg體重。另外，本發(fā)明的肽在第一次給藥時，可以有效的誘導(dǎo)抗AP的抗體，此后，即使在以只具有該肽的B細(xì)胞表位的氨基酸序列的肽進(jìn)行追加免疫時，還可增強抗AI3抗體的產(chǎn)生。以下，基于實施例對本發(fā)明的肽進(jìn)行更詳細(xì)的說明。<實驗例1:抗A&抗體產(chǎn)生對B細(xì)胞表位的影響〉研究抗AP抗體產(chǎn)生對B細(xì)胞表位的影響的實驗如下進(jìn)行。<抗體產(chǎn)生用肽的制備>使用具有HIV-l來源的Gag蛋白質(zhì)的第298-312位的氨基酸序列的肽(序列表中的序列編號4)作為T細(xì)胞表位(以下簡稱為"Gag")。另外，作為B細(xì)胞表位，使用具有AP(序列表中的序列編號1或2)的氨基酸末端開始的第1至11位的氨基酸序列的AP(1~11)(序列表中的序列編號5)、具有第1至13位的氨基酸序列的AP(1~13)(序列表中的序列編號6)、及具有第3至ll位的氨基酸序列的AP(3~11)(序列表中的序列編號8)。作為該T細(xì)胞表位的氨基末端的細(xì)胞結(jié)合基序，可連接精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸UGD)，在其羧基末端連接賴氨酸-賴氨酸(KK);在其羧基末端鏈接連接Ap(1-11)、AP(1-13)或AP(3-11)作為B細(xì)胞表位，合成表l表示的肽，即RGD-Gag-KK-AP(3-11)(序列表中的序列編號32)、RGD-Gag-KK-AP(1-11)(序列表中的序列編號33)、RGD-Gag-KK-AP(1-13)(序列表中的序列編號34)作為抗原使用。需要說明的是，本說明書中記載的肽是使用肽合成儀(AdvancedChemtech公司制造，Model350MultiplePeptideSynthesizer)以Fmoc法合成，使用TSK-GEL柱(柱直徑直徑lcm,長度30cm,東曹林式會社制造)的逆向HPLC純化至純度95%以上委托合成的產(chǎn)品(SIGMAGenosys事業(yè)部，肽純度95%左右)。<小鼠體內(nèi)免疫及抗體滴度測定>將上述肽向BALB/c小鼠(日本SLC公司市售，雌；5周齡；一組；5只)鼻腔內(nèi)給藥后，分別在小鼠血中測定抗Gag抗體及抗Ap抗體的產(chǎn)量(抗體滴度)。免疫如下進(jìn)行將肽以50ng/小鼠/次的條件，每個兩周4次給藥，從最后的給藥至l周后，從各小鼠釆血，將血清中含有的抗Gag抗體及抗AP抗體的抗體滴度，采用以Gag及Ap(序列表中的序列編號2)作為包被抗原使用的常用的ELISA方法進(jìn)行測定。其結(jié)果在表l中表示。需要說明的是，在本說明書的實驗中，各抗原的抗體滴度如下進(jìn)行檢測，將從各個小鼠身上采取的血液的血清，分別連續(xù)兩倍稀釋的標(biāo)準(zhǔn)品中的抗體量，通過ELISA法，使用酶聯(lián)抗體進(jìn)4亍檢測，通過孩炎孔板度數(shù)4義(MULTISCANBichromatech，Labosystem公司生產(chǎn))，對分析使用的微孔滴定板的各孔測定405nm的吸光度，以該吸光度和未使用包被抗原的對照孔的吸光度進(jìn)行比較，求得其差為0.1以上的血清的最高稀釋倍率，求其平均值并作為抗體滴度表示。另夕卜，使用未進(jìn)行免疫的未給藥小鼠的血清作為陰性對照。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>從表1可知，用于免疫的3種肽，在任意的情況下的抗原性都很低，抗體滴度結(jié)果如下作為T細(xì)胞表位使用的抗Gag抗體為11至16，作為B細(xì)胞表位使用的抗AP抗體為14.9至32，在任一種情況下抗體的滴度均比未給藥的血清(對照)低2~3倍左右，與背景水平幾乎沒有差別，因此從該實驗系統(tǒng)看，上述肽不適合用于誘導(dǎo)抗AP的特異性抗體。<實驗2:T細(xì)胞記憶對產(chǎn)生抗淀粉樣P肽的特異性抗體造成的影響>研究T細(xì)胞記憶對產(chǎn)生抗淀粉樣P肽的特異性抗體造成的影響的實驗如下進(jìn)行。即，在實驗l的系統(tǒng)中，抗T細(xì)胞表位和B細(xì)胞表位的抗體產(chǎn)生的誘導(dǎo)幾乎未被檢測到，與背景水平一致。此處，預(yù)先誘導(dǎo)針對T細(xì)胞表位的記憶T細(xì)胞后，以本發(fā)明的肽進(jìn)行免疫時，對小鼠血清中的抗體滴度按照與實驗1中同樣的方法進(jìn)行測定。另外，在考慮將本發(fā)明的肽使用于人體時，因為誘導(dǎo)針對人很少被致敏的抗原(如Gag等)的記憶T細(xì)胞是不實用的，所以在該實驗中，使用了通過預(yù)防接種而在大部分成人中已經(jīng)確立免疫記憶的存在記憶T細(xì)胞的，來源于破傷風(fēng)類毒素及白喉內(nèi)毒素的T細(xì)胞表位。上述內(nèi)毒素中含有的T細(xì)胞表位，使用已知的HLA-DR限制性預(yù)測程序(程序名稱為"ProPrep，，)(參照SinghH.andRaghavaG.P.S.，，，ProPrep:predictionofHLA-DRbindingsites.",Bioinfomatics，第17巻、第1236-1237頁，2001年)，研究其多抗原識別表位區(qū)域，選棒來源于白喉內(nèi)毒素的T細(xì)胞表位作為DTL，選擇來源于破傷風(fēng)類毒素的T細(xì)胞表位作為TetT3L。需要說明的是，通過將具有上述T細(xì)胞表位的氨基酸序列的肽預(yù)先與不同HLA-DR單元型的小鼠3只或人3位的末梢血進(jìn)行混合培養(yǎng)，確認(rèn)任一種肽都可以誘導(dǎo)該T細(xì)胞的分化抗小鼠和人的多限制性表位，并用于本實驗。<誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生用肽的制備>除了使用DTL或TetT幾作為T細(xì)胞表位，使用AP(1-13)作為B細(xì)胞表位之外，合成了具有與實驗1的肽相同的氨基酸序列的2種肽RGD-DTL-KK-(1-13)(序列表中的序列編號35)、RGD-TetT3L-KK-(1-13)(序列表中的序列編號36)。<對小鼠的免疫及抗體滴度的測定〉預(yù)先在以上述肽給藥的1周前，將50jal破傷風(fēng)、白喉2種混合疫苗(財團法人化學(xué)及血清療法研究所制造，在lml中含有白喉50Lf和破傷風(fēng)類毒素約8Gjug以下)，對BALB/c小鼠(日本SLC抹式會社市售，雌，5周，一群，5只)的皮下進(jìn)行給藥，誘導(dǎo)對應(yīng)破傷風(fēng)類毒素及白喉內(nèi)毒素的記憶T細(xì)胞，以50Mg/小鼠/次，釆用上述肽的任一種，以2周作為間隔經(jīng)鼻腔給藥4次，在第4次給藥1周后采血，該血中的抗DTL抗體、抗TetT3L抗體，或抗AP抗體的抗體滴度按照實驗l同樣的方法進(jìn)行測定的結(jié)果在表2中表示。此外作為對照，無2種混合疫苗的先給藥，將3種肽以與先給藥2種混合疫苗時相同的給藥量和相同方法進(jìn)行免疫，同樣地測定血中的抗體滴度，其結(jié)果表示于表2中。需要說明的是，使用了具有DTL、TetT3L或Ap的氨基酸序列的肽作為抗體滴度測定用包被抗原。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由表2可知，與實驗1不同，給藥的肽在任一小鼠中均有效誘導(dǎo)了抗AP的抗體。而在預(yù)先以2種混合疫苗進(jìn)行給藥，誘導(dǎo)對于各肽的T細(xì)胞表位的記憶T細(xì)胞時，與未預(yù)先給藥相比，確認(rèn)使用白喉內(nèi)毒素來源的T細(xì)胞表位(DTL)時抗體滴度上升了64倍，而使用破傷風(fēng)類毒素來源的T細(xì)胞表位(TetT3L)時抗體滴度約上升了26倍。另外，抗具有用作T細(xì)胞表位的氨基酸序列的肽的抗體的產(chǎn)生中，使用DTL作為T細(xì)胞表位時幾乎未發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)的發(fā)生。而使用TetT3L時，該肽在小鼠中也是B細(xì)胞表位，因此抗TetT3L的抗體滴度雖然也上升，即使2種混合疫苗的預(yù)先給藥由追加免疫引起的抗體滴度的上升為不進(jìn)行預(yù)先給藥的2倍左右。需要說明的是，連接2個以上AP(1-13)時，可增加抗體產(chǎn)生量的增加。另外，以AP(1-15)、AP(3-11)、AP(3-15)代替Ap(1-13),也能得到大致相同的結(jié)果。該實驗結(jié)果說明，可以制備一種肽，該肽在將本發(fā)明的肽給藥至生物體內(nèi)前，在該生物體內(nèi)已經(jīng)確立了免疫，通過使用存在記憶T細(xì)胞的表位或含有其的肽，可有效的增強AP特異性抗體的產(chǎn)生。該實驗結(jié)果進(jìn)一步說明，通過預(yù)先將用于致敏的多肽的T細(xì)胞表位對應(yīng)的記憶T細(xì)胞給藥至生物體內(nèi)進(jìn)行誘導(dǎo)，能增強針對用于致敏的肽的B細(xì)胞表位的抗體的產(chǎn)生的誘導(dǎo)能力?；蛘?，針對T細(xì)胞表位的抗體產(chǎn)生較低時，DTL優(yōu)選作為T細(xì)胞表位。需要說明的是，如將TetT3L作為T細(xì)胞表位使用的肽一樣，因MHC的類型II的單元型的原因，該表位也可能作為B細(xì)胞表位而被識別。只要為通常的肽疫苗，雖然針對目的表位以外的表位的抗體產(chǎn)生的誘導(dǎo)將增加副作用風(fēng)險，但只要在選擇具有用于預(yù)防接種的肽的氨基酸序列的T細(xì)胞表位的范圍內(nèi)，該T細(xì)胞表位，因為本來就是用于在人體中誘導(dǎo)產(chǎn)生抗該表位的抗體產(chǎn)生，假如即使誘導(dǎo)產(chǎn)生抗該T細(xì)胞表位的抗體，也不會帶來副作用的問題，這一點已經(jīng)被確認(rèn)，可以判斷本發(fā)明的肽的安全性極高。以下通過實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但下述實施例并不用于對本發(fā)明的技術(shù)范圍進(jìn)行任何限定性的解釋。需要說明的是，以下的實施例的各成分的配合量如無特別說明，以對配合的對象物質(zhì)整體的比例(％)進(jìn)行表示。實施例1<抗AP抗體產(chǎn)生增強用組合物>使用來源于結(jié)核菌的分泌蛋白MPT來源的T細(xì)胞表位(MptL(43-62))及A0(1-13),按照實驗l的方法進(jìn)行制備，以蒸餾水進(jìn)行溶解，通過常用方法滅菌得到糖漿劑，使具有RGD-IQMSDPAYNINISLPSYYPD-KK-DAEFRHDSGYEVH(序列表中的序列編號37)的氨基酸序列的肽為100jug/ml,且oc，ot-海藻糖(試劑級，林原生物化學(xué)研究所公司市售)達(dá)到40%的濃度。將其以2ml量分別注入滅菌安培瓶中，密閉，制備含有肽的糖漿劑。本品的穩(wěn)定性優(yōu)秀，受到廣闊范圍的HLA-DR的單元型的限制，因此對很多人群，尤其結(jié)核病陽性者，經(jīng)鼻腔、或口服給藥，可發(fā)揮能有效增強具有預(yù)防及治療以阿爾茨海默癥為代表的神經(jīng)病變性疾病等的各種疾病效果的抗AP的抗體的產(chǎn)生的疫苗的效果。需要說明的是，連接2個以上AP(1-13)時，可增加抗體產(chǎn)生量。另外，即使以AP(1-15)、APCS-ll)、AP(3-15)代替A0(1-13)時，也能發(fā)揮大致相同的效果。實施例2<抗AP抗體產(chǎn)生增強用組合物〉在含有1%(w/v)蔗糖的作為穩(wěn)定劑的生理鹽水中，使用來源于白喉內(nèi)毒素的T細(xì)胞表位(DTL)及AP(1-13),溶解按照實驗1的方法配制的具有RGD-AYNFVESIINLFQVVHNSYN-KK-DAEFRHDSGYEVH(序列表中的序列編號35)的氨基酸序列的肽，使其達(dá)到10yg/ml、100pg/ml、或1，000jag/ml，過濾滅菌。將其以lml量分別注入滅菌安培瓶中，以常規(guī)方法冷凍干燥，密閉，制備含有肽的制劑。任一本品均可用蒸餾水lml完全溶解使用。本品的穩(wěn)定性優(yōu)秀，受到廣闊范圍的HLA-DR的單元型的限制，因此對很多人群，尤其對于接受白喉的預(yù)防接種的人，經(jīng)鼻腔、或口服給藥，可發(fā)揮能有效增強具有預(yù)防及治療以阿爾茨海默癥為代表的神經(jīng)病變性疾病等的各種疾病效果的抗AP的抗體的產(chǎn)生的疫苗的效果。需要說明的是，連接2個以上A0(1-13)時，可增加抗體產(chǎn)生量。另外，即使以AP(1-15)、AM3-11)、AM3-15)代替AP(1-13)時，也能發(fā)揮大致相同的效果。實施例3<抗AP抗體的產(chǎn)生的增強作用組合物的安全性試驗〉將實施例l或?qū)嵤├?中配制的肽以含有0.5%蔗糖的生理鹽水稀釋，以達(dá)到12.5mg/ml，釆用其對出生后5周齡的DDY系雄性小鼠，通過常用方法以口服、腹腔內(nèi)或肌肉內(nèi)等途徑進(jìn)行給藥，研究LD5。。上述任一標(biāo)準(zhǔn)品的LDs。換算為肽的質(zhì)量時為100mg/kg小鼠體重以上，從此看出，本發(fā)明的肽即使對人進(jìn)行給藥也無毒性，是一種安全的制劑。實施例4<抗AP抗體產(chǎn)生增強用組合物>使用來源于破傷風(fēng)內(nèi)毒素來源的T細(xì)胞表位(TetTlL)及Ap(1-13)作為T細(xì)胞表位，按照實驗l的方法配制含有150jug/ml具有RGD-FLQTMVKL歷IKNNVAG-KK-DAEFRHDSGYEVH(序列表中的序列編號38)的氨基酸序列的肽、及100mg/ml甘露醇的生理鹽水溶液。將其以分別注入5ml安培瓶中以達(dá)到lml/安培瓶，以常規(guī)方法冷凍干燥。本品由于受到廣闊范圍的HLA-DR的單元型的限制，通過人體的粘膜或透皮給藥，對很多人群，尤其對于接受破傷風(fēng)的預(yù)防接種的人，經(jīng)鼻腔、或口服給藥，可發(fā)揮能有效增強具有預(yù)防及治療以阿爾茨海默癥為代表的神經(jīng)病變性疾病等的各種疾病效果的抗AP的抗體的產(chǎn)生的疫苗的效果。需要說明的是，連接2個以上Ap(1-13)時，可增加抗體產(chǎn)生量。另外，即使以Ap(l-15)、AP(3-ll)、AP(3-15)代替AP(1-13)時，也能發(fā)揮大致相同的效果。實施例5<抗AP抗體產(chǎn)生增強用組合物>使用來源于破傷風(fēng)內(nèi)毒素來源的T細(xì)胞表位(TetT幾)及AP(1-13)作為T細(xì)胞表位，按照實驗1的方法配制含有75Hg/ml具有RGD-QYIVNEDKFQILYNSIMYGF-KK-DAEFRHDSGYEVH(序列表中的序列編號36)的氨基酸序列的肽、及O.5mg/ml人白蛋白的生理鹽水溶液。將其以分別注入5ml安培瓶中以達(dá)到lml/安培瓶，以常規(guī)方法冷凍干燥。本品由于受到廣闊范圍的HLA-DR的單元型的限制，對很多人群，尤其對于接受破傷風(fēng)的預(yù)防接種的人，通過粘膜或透皮給藥，可發(fā)揮能有效增強具有預(yù)防及治療以阿爾茨海默癥為代表的神經(jīng)病變性疾病等的各種疾病效果的抗Ap的抗體的產(chǎn)生的疫苗的效果。需要說明的是，連接2個以上A0(1-13)時，可增加抗體產(chǎn)生量。另外，即使以Ap(1-15)、Ap(3-11)、AP(3-15)代替AP(1-13)時，也能發(fā)揮大致相同的效果。產(chǎn)業(yè)實用性如上所述，本發(fā)明涉及一種含有在人體中已確立的免疫記憶的T細(xì)胞表位和具有Ap的B細(xì)胞表位的氨基酸序列或含有該序列的肽，可以在不存在免疫佐劑的額情況下，也能特異性增強對AP特異性的的抗體的產(chǎn)生的肽、及含有該肽的組合物。另外，由于本發(fā)明的肽受到廣闊范圍的HLA-DR的單元型的限制，對很多人群，尤其對于通過預(yù)防接種確立免疫記憶的人，可作為誘導(dǎo)具有預(yù)防及治療以阿爾茨海默癥為代表的神經(jīng)病變性疾病等的各種疾病效果的抗AP的抗體的產(chǎn)生的肽疫苗進(jìn)行使用。而且，本發(fā)明的肽疫苗，不需要使用免疫佐劑，并可以以鼻腔給藥或口服給藥等經(jīng)粘膜給藥形式進(jìn)行使用，與采用注射的透皮給藥等比較，是一種筒便而安全的肽疫苗。本發(fā)明是一種顯示出明顯作用效果的發(fā)明，對該領(lǐng)域做出了很大貢獻(xiàn)，確實是一種有意義的發(fā)明。權(quán)利要求1.一種肽，其是具有下述通式表示的氨基酸序列的肽，其特征為T表示含有已經(jīng)確立免疫記憶的T細(xì)胞表位的氨基酸序列的氨基酸序列，L表示連接肽的氨基酸序列，B表示含有1個或2個以上淀粉樣β肽的B細(xì)胞表位的氨基酸序列的氨基酸序列，R1、R2、R3及R4中的至少1個表示細(xì)胞粘附分子的細(xì)胞結(jié)合基序的肽的氨基酸序列，通式為R1-T-R2-L-R3-B-R4。2.如權(quán)利要求l所迷的肽，其特征為T細(xì)胞表位具有選自來自結(jié)核、白喉、破傷風(fēng)、百日咳中的任1種或2種以上的肽的氨基酸序歹'J。3.組合物，其含有權(quán)利要求1或2中所述的肽和制劑學(xué)允許的1種以上的制劑用添加劑，并可通過經(jīng)粘膜給藥誘導(dǎo)抗淀粉樣p肽的抗體。4.如權(quán)利要求3中所述的組合物，其用于阿爾茨海默癥的預(yù)防和/或治療。5.編碼權(quán)利要求1或2中所述的肽的DNA。全文摘要通過本發(fā)明，可提供一種阿爾茨海默病等起因于Aβ的疾病的預(yù)防及/或治療用肽疫苗，使具有確立免疫記憶的多限制性表位型T細(xì)胞表位或含有其的肽的氨基酸序列的肽，與含有Aβ特定部位的B細(xì)胞表位或含有該表位的肽的氨基酸序列的肽，通過連接肽結(jié)合，提供一種在該肽中具有細(xì)胞粘附分子的細(xì)胞結(jié)合基序的氨基酸序列的肽，從而解決了上述課題。文檔編號C07K7/06GK101421299SQ20078001347公開日2009年4月29日申請日期2007年2月16日優(yōu)先權(quán)日2006年2月22日發(fā)明者三輪尚克,矢野明,西澤俊樹申請人:株式會社林原生物化學(xué)研究所