專利名稱：：用于治療特別是黑素瘤的雜環(huán)有機化合物的制作方法用于治療特別是黑素瘤的雜環(huán)有機化合物概述本發(fā)明涉及某些化合物抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)酪氨酸和絲氨l蘇氨酸激酶和激酶樣蛋白如RAF激酶(一種在MAP激酶信號傳導(dǎo)途徑中起作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶)的發(fā)現(xiàn)，涉及包含這些化合物的組合物和用它們治療酪氨酸和絲氨l蘇氨酸激酶和激酶樣依賴性疾病如血管生成、癌癥和心臟肥大的方法。
背景技術(shù)：
：細(xì)胞用各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑將其細(xì)胞外環(huán)境的各個方面轉(zhuǎn)達(dá)到核中。這些信號中的許多是由通過轉(zhuǎn)移磷酸基而活化各種因子的蛋白激酶傳遞的。如已經(jīng)用伊馬替尼(一種bcr-abl激酶抑制劑，其以其甲磺酸鹽的形式以GLEEVEC(在美國)或GLIVEC的商標(biāo)進(jìn)行銷售)所證明的那樣，通過抑制適宜激酶活性來破壞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能具有臨床益處。在本領(lǐng)域中已知MAP激酶信號傳導(dǎo)途徑是生長因子從細(xì)胞外環(huán)境向細(xì)胞核傳送信號以進(jìn)行增殖的途徑之一。生長因子活化位于細(xì)胞表面上的跨膜受體，該跨膜受體進(jìn)而啟動一種RAS經(jīng)由其被活化的級聯(lián)和將RAF激酶募集到RAF激酶在其中被活化并且進(jìn)而活化MEK激酶的膜中，然后MEK激酶活化ERK激酶。被活化的ERK激酶可以移動到核上，其在那里活化各種基因轉(zhuǎn)錄因子。該途徑的異?？蓪?dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞生長的改變并且通過負(fù)性調(diào)控細(xì)胞凋亡和傳送增殖和血管生成信號而促發(fā)致腫瘤性(tumorogenicity)。已經(jīng)表明RAF激酶抑制劑通過MAP激酶信號傳導(dǎo)途徑阻斷信號傳導(dǎo)。已知RAF激酶家族具有三個成員，被稱為C-RAF(也被稱為RAF-1)、B-RAF和A-RAF。已有報道稱B-RAF激酶在人類癌癥(包括59%所試驗的黑素瘤細(xì)胞系)中常常被一些體細(xì)胞點突變之一所活化。參見Davies，H.等人，Nature417，949-954(2002)。本發(fā)明涉及一類可有效抑制一種或多種RAF激酶家族成員的化合物的發(fā)現(xiàn)。所述化合物的RAF激酶抑制性質(zhì)使得它們可用作治療以MAP激酶信號傳導(dǎo)途徑異常為特征的增殖性疾病的治療劑，所述疾病特別是以RAF激酶過表達(dá)或RAF激酶活化性突變?yōu)樘卣鞯脑S多癌癥，如具有突變的B-RAF的黑素瘤，尤其是其中突變的B-RAF是V599E突變型的黑素瘤。本發(fā)明還提供了用所述化合物治療以MAP激酶信號傳導(dǎo)途徑異常為特征、特別是其中B-RAF突變的其它病癥例如具有突變的B-RAF的良性痣(Nevimoles)的方法。描述本發(fā)明的第一方面提供了用作藥物的式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(I)其中A2、A3、A4各自獨立地選自N或C-R3,其中RS表示H或C的取代基部分，其中A,、A2和A4中至少一個是N;X是選自N-H、被取代的氨基、O或S的連接部分；Ri是芳族環(huán)的取^f戈基，n是0至4的整數(shù)；Y和D獨立地選自O(shè)、S、CH2、NH、R6-取代的C或R6-取代的N，W是包含Y和D的環(huán)的取代基，r是O至該環(huán)可用化合價的最大數(shù)目的整數(shù)；W是被取代的或未被取代的選自烴基和雜環(huán)基的部分；T選自H、卣素、O-R9、S陽R8、SO-R8、S02-R8、S02-N(R8)2、S02-NaR10和SOr卣素，其中RS選自氫、被取代的或未被取代的脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)基或芳基；R"是被取代的或未被取代的脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)或芳基，Na和R"—起表示包含氮Na的4、5、6、7或8-元雜環(huán)基的環(huán)；p是0至5的整數(shù)。本發(fā)明的第二方面提供了式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，,r2—(t)pA,、A2、A3、A4各自獨立地選自N或C-R3,其中R3表示H或C的取代基部分，其中A,、A2和A4中至少一個是N;X是選自N-H、被取代的氨基、O或S的連接部分；W是芳族環(huán)的取代基，n是0至4的整數(shù)；Y和D獨立地選自O(shè)、S、CH2、NH、R6-取代的C或R6-取代的N，W是包含Y和D的環(huán)的取代基，r是O至該環(huán)可用化合價的最大數(shù)目的整數(shù)；R"是被取代的或未被取代的選自烴基和雜環(huán)基的部分；T選自H、卣素、O-R9、S-R8、SO畫R8、S02-R8、S02-N(R8)2、S02-NR"和SOr鹵素，其中RS選自氫、被取代的或未被取代的脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)、雜環(huán)基或芳基；W是被取代的或未被取代的脂族基團(tuán)、環(huán)脂族基團(tuán)或芳基，NR"表示包含氮的雜環(huán)基的環(huán)；p是0至5的整數(shù)，并且其中該化合物不是14優(yōu)選地，RJ存在(n不是O)并且獨立地選自卣素、低級烷基、卣代-低級烷基、羧基、酯化的羧基、羥基、醚化或酯化的羥基、低級烷氧基、苯基、被取代的苯基、低級烷酰基、被取代的或未被取代的胺、氨基、單-或二-取代的氨基、脒基、脲基、巰基、N-羥基-脒基、胍基、脒基-低級烷基、磺基(sulfo)、氨磺?；?、氨基曱?；?、氰基、氰基-低級烷基、偶氮(N-N-N)和硝基。R'或者各RM蟲立地優(yōu)選地選自O(shè)H、O-烷基、SH、S-烷基、卣素、被取代的或未被取代的胺、CF3和C,-C4烷基。最優(yōu)選地n是l。W優(yōu)選地選自被取代的或未被取代的脂族、脂環(huán)族或芳族部分如環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、異喁唑、喁唑、噻唑、噠溱、嘧啶、他嗪、吡啶基、P引咮、異吲咮、巧l唑、噤呤、吲哚聯(lián)啶(indolizidine)、喹啉、異喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹啉聯(lián)啶(quinolizidine)。優(yōu)選地R2是芳族的。特別是R"選自被取代的或未被取代的苯基、咪唑基、吡咯基、噁唑基和異噁唑基，W尤其是苯基或被取代的苯基，其中其取代基包括低級烷基(d誦C6)、卣素、OH、低級烷氧基、NH2、SH、S-烷基、SO-烷基、SOr烷基、NH-烷基、N-二烷基、羧基或CF3。因此，優(yōu)選地X-R2-(T)P表示T可優(yōu)選地選自卣素、O-烷基、O-烷基-卣素、S02-R8、S02-NHR8、S02-NR10和SO:r卣素，其中卣素優(yōu)選地是氯。RS和！^可優(yōu)選地獨立地選自低級烷基，尤其是d、C2、C3或C4烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、低級鏈烯基、低級炔基、低級烷氧基，尤其是曱氧基或乙氧基、低級-烷?；Ⅳ然?、氨基、單-或二-取代的氨基、環(huán)狀基團(tuán)，例如苯基、吡咯、咪峻、吡唑、異I、唑、噴、唑、參唑、喊溱、嗜咬、吡溱、吡咬基、吲咮、異丐l咮、吲唑、嘌呤、巧l味聯(lián)啶、喹啉、異會啉、會唑啉、哌啶基、蝶啶、會啉聯(lián)咬、哌嚷基、吡咯烷、嗎啉基和硫嗎啉基。優(yōu)選地，R8和R9是被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被取代的芳基。特別是R8可以表示直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、直鏈或支鏈卣代-烷基、烷氧基、羧基烷基或烷基氨基。最優(yōu)選地，R2是苯基，T位于連接基團(tuán)X的對位。在T是0-R9和R2是苯基的情況下，優(yōu)選地T位于連接基團(tuán)X的間位.優(yōu)選地p是l。特別優(yōu)選地T是選自式(i)至(x)的部分:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(其中q是l至4的整數(shù)，s是0至4的整數(shù))。優(yōu)選地，A,和A;j是N，A3和A4是C-R3。尤其優(yōu)選的是A3和A4是C-H。優(yōu)選地X是N-H。優(yōu)選地R1是OH。優(yōu)選地Y是CH2。優(yōu)選地D是CH2。優(yōu)選地，各RS和R、在存在的情況下)分別獨立地選自氫、卣素、低級脂族基團(tuán)(尤其是低級烷基)、囟代-低級烷基、羧基、低級烷氧基羰基、羥基、醚化或酯化的羥基、低級烷氧基、任選被取代的脂環(huán)族基團(tuán)或任選被取代的芳族基團(tuán)、低級烷酰氧基、低級烷酰基、氨基、單-或二-取代的氨基、脒基、脲基、巰基、N-羥基-脒基、胍基、脒基-低級烷基、磺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、氰基、氰基-低級烷基、偶氮(N-N-N)和硝基。最優(yōu)選地r是0。但是，在r不是0的情況下，優(yōu)選地116或各116獨立地優(yōu)選地選自O(shè)H、O-烷基、SH、S-烷基、囟素、CF3和d-Ct烷基。在本發(fā)明一些優(yōu)選的實施方案中，式(I).II的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>是四氬會啉部分，其中優(yōu)選地r-0。優(yōu)選地11=1。優(yōu)選地W是OH,從而使得該部分是羥基四氫喹啉，最尤其是l，2，3，4-四氫喹啉-5-醇(式(LIII):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(l.川)優(yōu)選的化合物包括式(II)、(III)和(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>優(yōu)選地其中X是NH，W是苯基，n是l和/或p是l。其它優(yōu)選的化合物具有式(V):優(yōu)選地其中A!和A2是N，A3和A4是C-R3。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物具有式(VI)、(VII)和(VIII):優(yōu)選地其中n是l。還進(jìn)一步優(yōu)選的化合物具有式(IX)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(IX)對于式(VI)至(IX)的化合物而言，優(yōu)選地，p是l，X是NH,其它優(yōu)選的化合物包括式(X)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中G表示R8、NHR8或NR10，優(yōu)選地其中X是NH;式(XI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>和式(XII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>優(yōu)選地，在式(XII)的化合物中，T是O-R9。優(yōu)選地，在化合物(XI)和(XII)中，X是NH。本發(fā)明的第三方面提供了制備下式的化合物的方法:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>該方法包括下面的反應(yīng)流程:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中步驟2是任選的，在進(jìn)行步驟2的情況下，T，是T的前體，W是Ri的前體或者是R1,X、R1、R2、T和p如權(quán)利要求l中所定義。優(yōu)選地X是NH。優(yōu)選地R2是苯基。優(yōu)選地p是l。優(yōu)選地R"是OH。在一個優(yōu)選的實施方案中，T表示S02-G,其中G表示R8、NHR8或NR1G,R8和R"如本發(fā)明的第一方面中所定義。在另一個優(yōu)選的實施方案中，T表示O-R9，其中W如本發(fā)明的第一方面中所定義。優(yōu)選地，在后一個實施方案中，X-R、(T)p表示本發(fā)明的另一方面是式(I)化合物，其中A"A2、A3和A4是N或CR3，其中A，、入2和入4中至少一個是N;X是N-Rs、O或S;W是OH、-0-烷基、-SH、-S-烷基、卣素、被取代的或未被取代的胺、-CF3或畫Q-Cr烷基；Y是O、S、CRs或NR5;D是O、S、CRs或NRS;W是烷基、脂環(huán)族環(huán)、雜環(huán)、脂芳族(aliaromatic)基團(tuán)、雜芳族基團(tuán)，所有這些基團(tuán)均可以是被取代的或未被取代的；T是H、-802-1\11-114或-802-114;W是H、烷基或芳基，其可以是被取代的或未被取代的；R5是H或烷基或C(O)-O-C-Ph;n是0-4;20或其互變異構(gòu)體、或其鹽。尤其優(yōu)選的是式(I)化合物，其中A!和A2是N;A3和A4是CH;Y是CH2或NR5，如畫NH-C(O)-O-C-Ph;X是NH;D是CH2;W是OH、Cl、Me或F;R"是苯基、咪唑基、吡咯基、？悉唑基或異噴、唑，其中苯基可以是未被取代的或者被l、2或3個以下基團(tuán)取代-OMe基團(tuán)、Cl、CF3、-SMe、OH、畫o畫[CH22畫吡啶、-0-[<:1123畫<:1或-0-[(:1123誦嗎啉代；且R4是H、C2NMe、C2OH、-N哌咬基、Me、Me(叔-丁基)、C2COOH或乙基(異丙基)；R5是H;n是0或l;或其互變異構(gòu)體、或其鹽。更一般而言，在本公開物的上下文中，本文中用于描述式(I至XII)的化合物的一般術(shù)語具有下面的含義，另有說明的除外。經(jīng)基可以被定義為優(yōu)選地具有至多20個碳原子、尤其是至多12個碳原子。烴基可以是直鏈或支鏈的脂族基團(tuán)，例如烷基、鏈烯基或炔基；它們可以是脂環(huán)族的(即脂族環(huán)狀的)，例如環(huán)烷基；它們可以是芳族的，例如苯基。烴基可以包含兩個或多個選自脂族、脂環(huán)族和芳族部分的部分的組合，例如至少一個烷基和芳族基團(tuán)的組合。在一些情況中，烴基可以任選夾雜有一個或多個鏈內(nèi)雜原子，例如-O-，從而形成例如醚鍵。單-或二-取代的氨基部分可以被定義為其中氨基任選被烴基部分取代，所述烴基部分例如選自低級烷基(尤其是d、C2、C3或d烷基)、環(huán)烷基(尤其是環(huán)己基)、烷基-羧基、羧基、低級烷?；?尤其是乙?；?、碳環(huán)基團(tuán)(例如環(huán)己基或苯基)、雜環(huán)基團(tuán)；其中烴基部分是未被取代的或者被例如低級(d、C2、C3、C4、C5、C6或C7)烷基、卣素、OH、低級烷氧基、NH2、SH、S-烷基、SO-烷基、S(V烷基、NH-烷基、N-二烷基、羧基、CF3取代，其中烷基可以是任選被取代的夾雜有0-3個O、S、N的支鏈的、無支鏈的或環(huán)狀的d-6烷基。本文所用的術(shù)語巰基定義了一般結(jié)構(gòu)-S-Re的部分，其中Re選自H、烷基、本文所定義的碳環(huán)基團(tuán)和雜環(huán)基團(tuán)。本文所用的術(shù)語胍基定義了一般結(jié)構(gòu)-NHR-C(NH)NH2的部分及其衍生物，特別是其中氫被烷基例如甲基或乙基所代替的衍生物。本文所用的術(shù)語脒基定義了一般結(jié)構(gòu)-C(NH)NH2的部分及其衍生物，特別是其中氫被烷基例如甲基或乙基所代替的衍生物。烷基優(yōu)選地具有至多20個、更優(yōu)選至多12個碳原子，是直鏈的或分支一次或多次；優(yōu)選的是低級烷基，尤其優(yōu)選的是d-CV烷基，特別是甲基、乙基或異-丙基或叔-丁基。其中烷基可以被一個或多個取代基取代。未被取代的烷基、優(yōu)選低級烷基是尤其優(yōu)選的。烷基可任選在鏈中夾雜有一個或多個雜原子，例如-O-,從而形成例如被取代的烷基是上面所定義的烷基，尤其是低級烷基，優(yōu)選曱基；其中可存在一個或多個、尤其是至多三個取代基，所述取代基主要是選自閨素(尤其是氟)、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-低級烷?；被?、羥基、氰基、羧基、低級烷氧基羰基和苯基-低級烷氧基羰基的基團(tuán)。尤其優(yōu)選的是三氟甲基。一類化合物包括被取代的烷基，其中該烷基被雜環(huán)基的環(huán)例如吡噪環(huán)取代，從而形成亞烷基-het基團(tuán)，即-CH2-Het，該烷基可有效地作為雜環(huán)和第二個部分之間的連接基團(tuán)。當(dāng)涉及取代基如烷基、烷氧基、烷基胺、烷石克基等時，術(shù)語"低級"表示具有至多7個且包括最大值7個、尤其是1個至4個并包括最大值4個碳原子的基團(tuán)，所討論的基團(tuán)是無支鏈的或分支一次或多次。低級烷基、低級烷氧基、單-或二-低級烷基氨基、低級烷疏基和具有22烷基部分的其它取代基的烷基部分尤其是crc4烷基，例如正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-丙基、異丙基、甲基或乙基。除非另有說明，否則該類烷基取代基是未被取代的或者被卣素、羥基、硝基、氰基、低級烷氧基、c3，c4，c5，c6或c7環(huán)烷基、氨基或單-或二-低級烷基氨基取代。卣代-低級烷基、囟代-低級烷氧基、卣代-低級烷硫基等是指具有烷基部分的取代基，其中所述烷基部分被卣素單取代至全取代。囟代-低級烷基、卣代-低級烷氧基、卣代-低級烷硫基等被包括在被取代的低級烷基、被取代的低級烷氧基、被取代的低級烷硫基等內(nèi)。在對應(yīng)于被取代的烷基的部分中，尤其優(yōu)選的是羥基-低級烷基(尤其優(yōu)選2-羥基乙基)和/或卣代-低級烷基(尤其是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基)。脂環(huán)族基團(tuán)是碳環(huán)基團(tuán)，其尤其是包含3、4、5、6或7個環(huán)碳原子并且是非芳族的，但是其可以是飽和的或不飽和的。優(yōu)選的脂環(huán)族基團(tuán)包括環(huán)烷基，其優(yōu)選地是C3-d。環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，環(huán)烷基是未被取代的或者被一個或多個、尤其是l、2或3個取代基取代。芳族基團(tuán)是雜環(huán)基或碳環(huán)基，通過位于該基團(tuán)芳族環(huán)碳原子上的價鍵進(jìn)行鍵合(或者任選通過連接基團(tuán)如-0-或-CH2-進(jìn)行鍵合)。優(yōu)選地，芳族基團(tuán)是碳環(huán)基，具有不超過16個碳原子的環(huán)系，優(yōu)選是單-、二-或三-環(huán)的，可以被完全或部分取代，例如被至少兩個取代基取代。優(yōu)選地，芳族基團(tuán)選自苯基、萘基、茚基、寞基和蒽基，并且優(yōu)選地在各種情況下是未被取代的或被低級烷基(尤其是甲基、乙基或正-丙基)、鹵素(尤其是氟、氯、溴或碘)、卣代-低級烷基(尤其是三氟甲基)、羥基、低級烷氧基(尤其是甲氧基)、卣代-低級烷氧基(尤其是2，2，2-三氟乙氧基)、氨基-低級烷氧基(尤其是2-氨基-乙氧基)、低級烷基(尤其是甲基或乙基)、氨基曱?；?、N-(羥基-低級烷基)-氨基甲?；?尤其是N-(2-羥基乙基)-氨基甲酰基)和/或氨磺?；?取代的芳基取代，尤其是相應(yīng)的被取代的或未被取代的苯基。被取代的芳族基團(tuán)一般是被1-5個、優(yōu)選1或2個取代基取代的芳族基團(tuán)。適宜的取代基包括但不限于氨基、單-或二-低級烷基取代的氨基(其中所述低級烷基取代基可以是未被取代的或者進(jìn)一步被上面針對烷基所列出的那些取代基取代)、囟素、低級烷基、被取代的低級烷基、羥基、低級烷氧基、被取代的低級烷氧基、硝基、氰基、巰基、低級烷硫基、鹵代-低級烷硫基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、低級烷?；?、氨基甲?；蚇-單-或N，N-二-低級烷基取代的氨基甲酰基(其中所述低級烷基取代基可以是未被取代的或者進(jìn)一步被取代)。雜環(huán)是具有16個或更少成員的芳族環(huán)或環(huán)系，優(yōu)選5至7元環(huán)。雜環(huán)還包括3至10元的非芳族環(huán)或環(huán)系，優(yōu)選5-或6-元的非芳族環(huán)，其可以是完全飽和的或部分飽和的。在各種情況下，所述環(huán)可具有l(wèi)、2或3個選自氮、氧和硫的雜原子。所述雜環(huán)是未被取代的或者被一個或多個、尤其是1至3個、例如l個相同或不同的取代基取代。雜環(huán)上的重要取代基是選自以下的那些卣素，例如氟或氯；單-或二-低級烷基-取代的氨基，其中所述烷基是未被取代的或者被囟素、羥基、硝基、氰基、低級烷氧基、C3-Cz環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基取代；低級烷基，如甲基或乙基；鹵代-低級烷基，如三氟甲基；低級烷氧基，如曱氧基或乙氧基；囟代-低級烷氧基，例如三氟甲氧基；低級烷硫基，如曱硫基；囟代-低級烷硫基，如三氟甲硫基；雜芳基；雜芳基-低級-亞烷基；雜環(huán)基；或雜環(huán)基-低級-亞烷基。雜環(huán)尤其是選自以下的基團(tuán)環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烯基(azirinyl)、1，2-氧雜硫雜環(huán)戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡p各啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡溱基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、異瘞唑基、二蓉唑基、噴、唑基、異哺、唑基、吡梵基、吡溱基、嘧咬基、哌^定基(尤其是哌咬-l-基)、哌嗪基(尤其是哌嗪-l-基)、喊嗪基、嗎啉基(尤其是嗎啉代)、硫嗎啉基(尤其是疏嗎啉代)、吲嗪基、異P引咪基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、cumaryl、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹噪基、異奮啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異壹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并塞吩基、二苯并噻吩基、酞溱基、萘吱基、喹喔啉基、喹24唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶咬基、咔唑基、(3-咔啉基、菲咬基、吖啶基、咱咬基、菲咯啉基、呋咱基、吩溱基、吩噻溱基、吩巧惡溱基、色烯基、異色滿基和色滿基，這些基團(tuán)各自是未被取代的或者被1至2個選自低級烷基(尤其是甲基或叔-丁基)、低級烷氧基(尤其是甲氧基)和卣素(尤其是溴或氯)的基團(tuán)取代。優(yōu)選的是未被取代的雜環(huán)基，尤其是哌咬基、哌、秦基、硫嗎啉代或嗎啉代。卣素尤其是氟、氯、溴或碘，更尤其是氟、氯或溴，特別是氟。環(huán)烷基優(yōu)選地是C3-do-環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基、環(huán)烷基是未被取代的或者被一個或多個、尤其是1至3個取代基取代。雜環(huán)基烷基是在環(huán)中包含一個或多個雜原子的環(huán)烷基，例如哌啶基、旅溱基、吡咯烷、嗎啉基。酯化的羧基尤其是低級烷氧基羰基如叔-丁氧基羰基、異丙氧基羰基、曱氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-低級烷氧基羰基或苯氧基羰基。烷?；饕峭榛驶?，尤其是低級烷酰基，例如乙?；Ｌ貏e是烷?；梢员蝗〈〈鏑O-R。在任何時候涉及復(fù)數(shù)形式的化合物、鹽等時，總是應(yīng)理解為也包括單數(shù)形式的化合物、鹽等。在本說明書的描述和權(quán)利要求書中，措辭"含有"、"包含"、"包括"和該措辭的變型是指"包括但不限于"，且并非旨在(并且不是)排除其它的部分、添加物、組分、整數(shù)或步驟。任何不對稱碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選地以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。具有任何不飽和度的基團(tuán)均可以以順式-、反式-或(順，反)形式存在。因此，所述化合物可以以異構(gòu)體混合物的形式或以純異構(gòu)體的形式存在，優(yōu)選地以對映體-純非對映異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明還涉及所公開化合物的可能的互變異構(gòu)體?？梢杂眠m宜的分離方法以本身已知的方式將立體異構(gòu)體混合物例如非對映異構(gòu)體混合物分離成其相應(yīng)的異構(gòu)體。例如可以通過分級結(jié)晶、色鐠25法、溶劑分布和類似操作將非對映異構(gòu)體混合物分離成其各非對映異構(gòu)體。這種分離可以在起始化合物水平進(jìn)行或者可以分別在式I或式II至XII化合物的水平進(jìn)4于?？梢酝ㄟ^形成非對映異構(gòu)體鹽、例如通過與對映異構(gòu)體-純手性酸形成鹽或者利用使用具有手性配體的色i普底物的色鐠法例如HPLC來分離對映異構(gòu)體。所述鹽尤其是式(I)化合物可藥用的酸加成鹽。該類鹽例如可以通過將具有堿性氮原子的式(I)化合物形成酸加成鹽來形成，優(yōu)選地用有機酸或無機酸來形成鹽，尤其是可藥用的鹽。適宜的無機酸有例如氫卣酸如鹽酸；硫酸；或磷酸。適宜的有機酸有例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羥乙酸、乳酸、2-羥基丁酸、葡糖酸、葡萄糖單羧酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙?；被宜?、N-乙?；於０?、N-乙?；腚装彼?、丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸絲氨酸、2-或3-甘油磷酸、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環(huán)己烷甲酸、苯曱酸、水楊酸、1-或3-羥基萘基-2-甲酸、3，4，5-三甲氧基苯曱酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯基乙酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有機質(zhì)子酸如抗壞血酸。對于分離或純化而言，也可以使用不可藥用的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。在治療上僅使用可藥用的鹽或游離化合物(任選為藥物組合物的形式)，因此優(yōu)選這些化合物。鑒于所述新化合物的游離形式和其鹽形式(也包括可用作中間體例如關(guān)系，在適宜和有利的情況下，在上下文中任何時候涉及游離化合物時均應(yīng)理解為也包括相應(yīng)的鹽。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的酪氨酸和絲氨^/蘇氨酸激酶和激酶樣蛋白，包含所述化合物的組合物可用于治療哺乳癌癥、腫瘤生長、動脈粥樣硬化、與年齡有關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、炎性疾病、神經(jīng)損傷性疾病、慢性神經(jīng)變性、疼痛、偏頭痛或心臟肥大等。具體而言，本發(fā)明的化合物在10微摩爾下以>70%的抑制作用抑制IKK、PDGF-R、Kdr、c-Src、Her畫l、Her-2、c-Kit、c-Abl、Ins-r、Tek、Flt-l、Flt-3、Flt-4、c-Abi和FGFR-1、Eph受體(例如EphB4)、CDK1、CDK2和RET。更具體而言，所述化合物以1-1000nM的IC50值抑制包括突變型在內(nèi)的RAF家族激酶。通常，患者是患有以通過MAP激酶途徑進(jìn)行的信號傳導(dǎo)過度為特征的疾病的哺乳動物，一般是人。這可以用諸如蛋白印跡分析或免疫組織化學(xué)等方法通過途徑成員的活化狀態(tài)特異性抗體來測量。該類方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。一般而言，以通過MAP激酶信號途徑進(jìn)行的信號傳導(dǎo)過度為特征的疾病是增殖性疾病，特別是以RAF激酶活性增加為特征的癌癥，例如過表達(dá)野生型B-或C-RAF激酶的癌癥或者表達(dá)活化性突變型RAF激酶例如突變型B-RAF激酶的癌癥。其中已經(jīng)探測到突變的RAF激酶的癌癥包括黑素瘤、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腺癌、肉瘤、乳腺癌和肝癌。突變的B-RAF激酶尤其是在許多黑素瘤中普遍存在。根據(jù)本發(fā)明，可以由患者獲取患病組織樣品，例如通過活組織檢查或切除術(shù)來取樣，并測定該組織是否產(chǎn)生突變型RAF激酶如突變型B-RAF激酶或過表達(dá)野生型RAF激酶如野生型B-或C-RAF激酶。如果試驗表明在患病組織中產(chǎn)生突變型RAF激酶或者過度產(chǎn)生RAF激酶，則通過施用抑制RAF有效量的本文所述的RAF抑制劑化合物來治療該患者。但是，如果級聯(lián)中另一種激酶是該途徑中信號傳導(dǎo)過度的原因，則也可以用抑制RAF激酶的化合物來下調(diào)MAP激酶信號傳導(dǎo)途徑。因此，本發(fā)明進(jìn)一步涉及以MAP激酶信號傳導(dǎo)途徑信號傳導(dǎo)過度為特征的疾病的治療，所述信號傳導(dǎo)過度是由于RAF激酶活化性突變或過表達(dá)以外的原因造成的。用本領(lǐng)域中廣泛已知的方法對組織樣品進(jìn)行檢測。例如，用等位基因特異性PCR、DHPLC、質(zhì)i普法來檢測B-RAF突變，用免疫組織化學(xué)、免疫熒光(imimmofluorescense)或蛋白印跡分析來檢測野生型B-或C-RAF的過表達(dá)。一種探測B-RAF突變的特別有用的方法是以聚合酶鏈反應(yīng)為基礎(chǔ)的方法。用類似的方法來測定級聯(lián)中的其它激酶是否突變或過表達(dá)。本發(fā)明的一個特別重要的方面涉及治療黑素瘤的方法，其包括(a)對來自患者的黑素瘤組織進(jìn)行檢測以確定黑素瘤組織是否表達(dá)突變型RAF激酶或過表達(dá)野生型RAF激酶，和(b)如果發(fā)現(xiàn)該黑素瘤組織過表達(dá)野生型RAF激酶或者表達(dá)活化性突變型B-RFA激酶，則用抑制RAF激酶有效量的本文所述的抑制RAF的化合物治療該患者。該實施方案的一個重要的方面涉及治療黑素瘤的方法，其包括(a)對來自患者的黑素瘤組織進(jìn)行檢測以確定該黑素瘤組織是否過表達(dá)B-RAF激酶或C-RAF激酶活性，和(b)如果發(fā)現(xiàn)該黑素瘤組織過表達(dá)B-RAF激酶或C-RAF激酶活性，則用抑制RAF激酶有效量的本文所迷的抑制RAF的化合物治療該患者。該實施方案的另一個重要的方面涉及治療黑素瘤的方法，其包括(a)對來自患者的黑素瘤組織進(jìn)行檢測以確定該黑素瘤組織是否表達(dá)突變型B-RAF激酶，和(b)如果發(fā)現(xiàn)該黑素瘤組織表達(dá)突變型B-RAF激酶，則用抑制RAF激酶有效量的本文所述的抑制RAF的化合物治療該患者。一般而言，B-RAF激酶突變是所引用的Davies等人的文章中所述的那些突變之一。在表l中總結(jié)了這些突變。因此，本發(fā)明特別是涉及治療以活化的突變型B-RAF激酶為特征的疾病的方法，其包括在來自患者的組織樣品中檢測B-RAF激酶基因或蛋白的突變和用可有效4中制B-RAF激酶的化合物、尤其是本文所述的化合物治療因此，本發(fā)明還涉及用于治療黑素瘤的化合物(例如式I至XII的化合物)。本發(fā)明更特定地涉及用于治療以活化的突變型B-RAF激酶為特征的疾病的化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>此外，本發(fā)明還提供了化合物(例如式I至XII的化合物)在制備用于治療黑素瘤的藥物中的用途。更特定地，本發(fā)明涉及化合物在制備用于治療以活化的突變型B-RAF激酶為特征的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明一個重要的方面包括其中突變型B-RAF激酶表現(xiàn)出表1中所述的突變、尤其是V599E突變的那些情況。本發(fā)明一個特別重要的方面包括其中疾病是黑素瘤和突變型B-RAF激酶表現(xiàn)出表l中所述的突變、尤其是V599E突變的那些情況。因此，本發(fā)明包括治療以突變型B-RAF激酶為特征的疾病的方法，其包括在來自患者的組織樣品中檢測B-RAF激酶基因的選自G1388A、G1388T、G1394C、G1394A、G1394T、G1403C、G1403A、G1753A、T1782G、G1783C、C1786G、T1787G、T1796A和TG1796畫97AT的突變或者RAF激酶蛋白的相應(yīng)突變和用本文所述的可有效抑制B-RAF激酶的化合物治療該患者。本發(fā)明進(jìn)一步涉及抑制RAF激酶的方法，其包括使RAF激酶與式(I)化合物接觸，或者更特定地與式(II)至(XII)化合物中的任何一種接觸。優(yōu)選地，RAF激酶是B-或C-RAF激酶或突變型RAF激酶，尤其是突變型B-RAF激酶，特別是V599E突變型。可以將RAF激酶分離出來或者使其位于細(xì)胞環(huán)境中。式(I)化合物和更特定地式(II)至(XII)化合物具有上述有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的化合物可以單獨施用或者與下面的物質(zhì)組合施用其它抗癌劑，如抑制腫瘤血管生成的化合物，例如蛋白酶抑制劑、表皮生長因子受體激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑等；細(xì)胞毒性藥，如抗代謝物，如嘌呤和嘧啶類似物抗代謝物；抗有絲分裂劑如微管穩(wěn)定藥和抗有絲分裂的生物堿；鉑配位絡(luò)合物；抗肺瘤抗生素；烷化劑，如氮芥類和亞硝基脲類；內(nèi)分泌藥，如腎上腺皮質(zhì)類固醇類、雄激素類、抗雄激素類、雌激素類、抗雌激素類、芳香酶抑制劑、促性腺素釋放激素激動劑和促生長素抑制素類似物以及靶向于在腫瘤細(xì)胞中被過表達(dá)和/或被上調(diào)的特定代謝途徑中涉及的酶或受體的化合物例如ATP和GTP磷酸二酯酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑，如絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸激酶抑制劑，例如，Abelson蛋白酪氨酸激酶和各種生長因子、它們的受體和因此的激酶抑制劑，如表皮生長因子受體激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑、成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑、胰島素樣生長因子受體抑制劑和血小板衍生生長因子受體激酶抑制劑等；蛋氨酸氨基肽酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑，例如環(huán)加氧酶-l或-2抑制劑、和組蛋白脫乙酰基酶抑制劑。本發(fā)明的化合物還可與放療、免疫療法、手術(shù)治療或其組合一起施用。在腫瘤消退或者甚至化學(xué)預(yù)防治療后(例如在有風(fēng)險的患者的情況下)維持患者狀態(tài)的治療也是可能的。本發(fā)明的化合物不僅旨在用于人類的(預(yù)防性和優(yōu)選地治療性)處置，而且旨在用于其它溫血動物例如商用動物例如嚙齒類動物如小鼠、兔或大鼠或豚鼠的處置。一般而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物和更特定地涉及式(II)至(XII)化合物在抑制RAF激酶活性中的用途。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地作為藥物組合物中的活性成分4皮施用。優(yōu)選的是適于施用于溫血動物(尤其是人或商用哺乳動物)的藥物組合物，所述溫血動物患有以MAP激酶信號傳導(dǎo)途徑異常為特征的疾病，尤其是腫瘤性疾病，最特定地是黑素瘤，所述藥物組合物包含可有效抑制RAF激酶、特別是突變型RAF激酶的量的式(I)化合物或在存在成鹽基團(tuán)的情況下其可藥用的鹽和至少一種可藥用的載體。還優(yōu)選的是用于對需要該類處置、尤其是患有該類疾病的溫血動物(尤其是人或商用動物)的腫瘤疾病和其它增殖性疾病進(jìn)行預(yù)防性或尤其是治療性處置的藥物組合物，其包含可有效預(yù)防或尤其是治療所述疾病的量的式(I)的新化合物或其可藥用鹽作為活性成分。藥物組合物包含約1%至約95%的活性成分，單劑量形式的劑型優(yōu)選包含約20%至約卯％的活性成分，不是單劑量形式的劑型優(yōu)選包含約5%至約20%的活性成分。單位劑量形式有例如糖衣丸、片劑、安瓿劑、小瓶、栓劑或膠嚢劑。其它劑型有例如軟膏劑、乳骨劑、糊劑、泡沫、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑、^"ft體等。實例有包含約0.05g至約1.0g活性成分的膠嚢劑。本發(fā)明的藥物組合物是以使用本身可能各自已知的步驟的方式制備的，例如利用常關(guān)見的混合、制粒、成型、溶解或冷凍干燥方法來制備。優(yōu)選使用活性成分的溶液，此外，還可以使用混懸劑或分散體，尤其是等張的水溶液、分散體或混懸劑，在例如僅包含活性物質(zhì)或者還同時包含載體例如甘露醇的冷凍千燥組合物的情況下，它們可以在使用前被制備。藥物組合物可以,皮滅菌和/或包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并且是以本身已知的方式制備的，例如通過常規(guī)的溶解或冷凍干燥方法來制備。所述溶液或混懸劑可包含增加粘度的物質(zhì)如羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠、或增溶劑例如Tween80[聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯；ICIAmericas,Inc,USA的商標(biāo)]。在油中的混懸劑包含作為油性組分的常用于注射目的的植物油、合成或半合成的油。可提及的尤其是液體脂肪酸酯類，其包含作為酸組分的具有8至22個、尤其是12至22個碳原子的長鏈脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸或相應(yīng)的不飽和酸例如油酸、反油酸、芥酸、順蕪酸或亞油酸，其任選加入抗氧化劑，例如維生素E、P-胡蘿卜素或3，5-二-叔-丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分具有最多6個碳原子并且是單-或多-元的，例如單-、二-或三-元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它們的異構(gòu)體，但尤其是乙二醇和甘油。因此，可提及的脂肪酸酯類的實例有油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、"LabrafilM2375"(得自巴黎佳法賽(Gattefoss6)的聚氧乙烯甘、;由三;由酸酉旨(polyoxyethyleneglycero1trioleate))、"LabrafilM1944CS"(通過杏仁油的醇解制得、由甘油酯類和聚乙二醇酯組成的不飽和聚乙二醇化的甘油酯類；佳法賽，法國)、"Labrasol"(由TCM的醇解制得、由甘油酯類和聚乙二醇酯組成的飽和聚乙二醇化的甘油酯類；佳法賽，法國)和/或"Miglyol812"(具有C8至C12的鏈長度的飽和脂肪酸的甘油三酯類，得自HtilsAG,德國)，但是尤其是植物油，如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、豆油和更尤其是花生油。注射組合物的制備可以在無菌條件下用常規(guī)方式進(jìn)行，將其引入到例如安瓿或小瓶中和對容器進(jìn)行密封也在無菌條件下以常規(guī)方式進(jìn)行。用于口服施用的藥物組合物可以例如通過以下方法獲得將活性成分與一種或多種固體載體混合，在適宜的情況下將所得混合物制粒，和如果需要的話，將混合物或顆粒(在適宜的情況下，加入另外的賦形劑)加工成片劑或糖衣丸芯。適宜的載體尤其是填充劑，如糖類例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制品和/或砩酸鈞類例如磷酸三鉤或磷酸氫鉤；還有粘合劑，如淀粉類例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉或馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；和/或，如果需要的話，崩解劑，如上述淀粉類，還有羧曱基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。另外的賦形劑尤其是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸釣、和/或聚乙二醇或其衍生物。糖衣丸芯可以具有適宜的任選為腸溶的包衣，尤其是可使用濃糖溶液(其可包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇核/或二氧化鈦)或者在適宜有機溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或者對于腸溶包衣的制備而言，可以使用適宜纖維素制品如鄰苯二曱酸乙?；w維素或鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素的溶液?？梢韵蚱瑒┗蛱且峦璋轮屑尤胫珓┗蛏兀鐬榱髓b別目的或為了表示活性成分的不同劑量。用于口服施用的藥物組合物還可以是由明膠和增塑劑如甘油或山梨醇組成的硬明膠膠囊和密封的軟膠嚢。硬明膠膠嚢可包含顆粒形式的活性成分，例如與填充劑如玉米淀粉、粘合劑和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂和任選的穩(wěn)定劑混合在一起的活性成分。在軟膠嚢中，活性成分優(yōu)選被溶解或混懸于適宜的液體賦形劑如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，同樣可以加入穩(wěn)定劑和去污劑，例如聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯型去污劑。適合的直腸施用的藥物組合物有例如由活性成分與栓劑基質(zhì)的組合組成的栓劑。適合的栓劑基質(zhì)有例如天然或合成的甘油三酯類、石蠟烴類、聚乙二醇類或高級鏈烷醇類。對于胃腸外施用而言，適宜的尤其是水溶性活性形式例如水溶性鹽形式的活性成分的水溶液或包含增加粘度的物質(zhì)例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或葡聚糖和如果需要的話，穩(wěn)定劑的水性注射混懸劑液。活性成分任選地與賦形劑一起還可以是冷凍干燥物的形式，并且在胃腸道施用前可以通過加入適合的'溶劑而制成溶液。例如用于胃腸外施用的溶液也可以以輸液的形式使用。優(yōu)選的防腐劑有例如抗氧化劑如抗壞血酸或殺孩i生物劑如山梨酸或苯曱酸。本發(fā)明尤其是涉及治療以MAP激酶信號傳導(dǎo)途徑異常為特征的病理學(xué)狀況、尤其是對RAF激酶的抑制有響應(yīng)的疾病、尤其是相應(yīng)的腫瘤疾病的程序或方法。式(I)化合物可以以其本身的形式或以藥物組合物的形式被預(yù)防或治療性施用，優(yōu)選以可有效對抗所述疾病的量被施用于需要該類處置的溫血動物例如人，所用化合物尤其是藥物組合物的形式。在體重約70kg的情況下，施用的本發(fā)明化合物的日劑量為約0.1g至約5g，優(yōu)選約0.5g至約2g。上文描述了在各特定情況下使用的優(yōu)選的劑量、組合物和藥物制劑(藥物)的制備。本發(fā)明的化合物優(yōu)選利用下述舉例性反應(yīng)流程的方法來制備，所述方法的各個步驟一般是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。表明本發(fā)明的方法的一般流程如上所述。下面給出了上面流程的更具體的變型(流程G):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>流程G如下面流程l和2中所述，R基團(tuán)的一個實例是包含硫的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>2-苯基氨基-嘧啶-4-醇SyntheticCommunications(1的7),27(1",1943-1343<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>流程l下面給出了流程l的反應(yīng)的一個特定實例:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>本發(fā)明的第三個反應(yīng)流程如下所示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>實施例現(xiàn)在將參考1-{2-[3-(3-氯-丙氧基)-苯基氨基卜嘧啶-4-基}-1，2,3，4-四氫-壹啉_5-醇和各種1-{2-[3-(磺?；⒘蚧突酋０被?-苯基氨基-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氫-奎啉-5-醇衍生物的制備來對制備方法進(jìn)行說明。還給出了熔點試驗和質(zhì)譜評估的結(jié)果。1-{2-3-(3-氯-丙氧基)-苯基氨基1-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氫-喹啉-5-醇中間體合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將22.98g(161.64mmol)2-甲硫基-嘧啶-4-醇在90mLDMEU中加熱至100。C，得到澄清的溶液。現(xiàn)在，加入30g(161.64mmol)3-(3-氯-丙氧基)-苯基胺。在IOO'C下繼續(xù)加熱15小時。將10mL該反應(yīng)混合物的級分傾倒到碳酸氫鈉水溶液上并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。在蒸發(fā)掉溶劑后，將棕色油狀物溶解于10mLDMEU中并加入35mLPOCl3。在將反應(yīng)混合物在70'C下加熱2小時后，小心地將其傾倒到碳酸氬鹽水溶液上。用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，然后用二氧化硅快速色譜(洗脫劑己烷乙酸乙酯1:1)處理，得到1.60g(收率約50%)棕色油狀物形式的標(biāo)題化合物。1H國R:(DMSOd0,400MHz):10.03<s,1H),8.45(d,1H)，7.44(t,1H)，7.29(dd'1H),7.21(t,1H》，6.97(d,1H),6.61(dd,1H)，4.07(t,2H),3.80(t,2H>,2.18(五重峰，2H》.1-{2-[3-(3-氯-丙氧基)-苯基氨基-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氫-會啉-5-醇將200mg(0.617mmol)[3-(3-氯-丙氧基)-苯基卜(4-氯-嘧啶-2-基)-胺和100mg(0.617mmol)3-(3-氯-丙氧基)-苯基胺的混合物在IOO'C下加熱20分鐘。在聲處理的幫助下，將所得樹脂溶解于乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液的混合物中。將有才幾層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用二氧化硅色譜處理，用二氯甲烷/乙酸乙酯(10:l)作為洗脫劑，得到160mg(收率為58%)黃色泡沫形式的標(biāo)題化合物。1HNMR(DMSOd6,400MHz):9.43(s,1H),9.13(s,br,1H〉，7.91(d,1H),7.47(m,1H),7.17(d,1H>,7.04(t,1H),6.90(t,1H),6.72(d,1H),6.51(d,1H),6.42-6.38(m,2H),3.96(t,2H),3.88(dd,2H〉'3.71(t,2H),2.53(t，2H〉，2.09(五重峰，2H〉，1.78(ni,2H〉.MS:ES+:411(M+l)+l個氯原子的同位素模式。1-{2-[3-(磺?；⑹杌突酋０被?-苯基氨基1-嘧咬-4-基}-1，2，3，4-四氫-會啉-5-醇衍生物中間體合成-1，2,3，4-四氫-會啉-5-醇(364mg，1mmol)混懸于10mL二氯曱烷中。加入間-氯過苯甲酸(FLUKA25800，590mg，2.4mmol)并將該混合物在0'C下攪拌45分鐘。加入100mgNa2S03，然后將該反應(yīng)混合物在二氯曱烷和水之間進(jìn)行分配。分離出有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將粗品物質(zhì)首先用硅膠快速色i普進(jìn)行純化，用乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，然后在反相柱上用MPLC進(jìn)行純化，用包含0.5%TFA的乙腈/水梯度洗脫。以6%的收率(25mg)獲得標(biāo)題化合物m.p.242-245°C;MS(ES+)m/z(M+H)+1353。本發(fā)明范圍內(nèi)的另一些化合物包括下面的化合物l-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧咬-4-基]-l，2，3，4-四氫-喹啉-5-醇4-[4-(5-羥基-3，4-二氬-2H-喹啉-l-基)-嘧啶-2-基氨基-苯磺酰胺l-[2-(3，4，5-三曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基H，2，3，4-四氫-喹啉-6-醇l-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基-l，2，3，4-四氫-會啉-5-醇l-[2-(3，4，5-三曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基-l，2，3，4-四氫-喹啉-7-醇4-[4-(6-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-l-基)-嘧啶-2-基氨基-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺(4-[4-(5-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-l-基)-嘧啶-2-基氨基-糾?；被?-乙酸l-[2-(3，5-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基-l，2,3，4-四氫-喹啉-6-醇4-[4-(6-幾基-3，4-二氫-2H-會啉-l-基)-嘧啶-2-基氨基卜苯磺酰胺1-[2-(4-曱磺?；?笨基氨基)-嘧啶0-4-基-1，2，3，4-四氫-喹啉-5-醇434-[4-(5-羥基-3，4-二氫-211-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基-^(2-羥基-乙基)-3-甲l-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基-l，2，3，4-四氫-喹啉-5-醇4-(3，4-二氫-2H-喹啉-l-基)-嘧啶-2-基-(3，4，5-三曱氧基-苯基)-胺l-[2-(4-甲磺?；?苯基氨基)-嘧咬-4-基]-l，2,3，4-四氫-會啉-7-醇l-[2-(4-甲硫基-苯基氨基)-嘧啶-4-基-l，2，3，4-四氫-會啉-5-醇l-(2-苯基氨基-嗜啶-4-基)-l，2，3，4-四氫-喹啉-5-醇l-〖2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基-l，2，3，4-四氫-喹啉-5-醇4-[4-(5-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-l-基)-嘧啶-2-基氨基I-3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-苯磺酰胺4-[4-(5-羥基-3，4-二氫-2H-喹啉-l-基)-嘧啶-2-基氨基I-N-吡啶-4-基甲基-苯磺酰胺1畫{2-3-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-苯基氨基1-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氫-查啉-5-醇1-{2-[3-(3-氯-丙氧基)-苯基氨基-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-醇4-[4-(5-氯-3，4-二氫-2H-喹啉-l-基)-嘧咬-2-基氨基卜苯磺酰胺1-{2-[3-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基氨基1-嘧啶-4-基}-1,2，3，4-四氫-壹啉-5-醇4-[4-(3，4-二氫-2H-喹啉-l-基)-嘧啶-2-基氨基卜苯磺酰胺4-[4-(6-羥基-3，4-二氬-2H-會啉-l-基)-嘧啶-2-基氨基-N-(3-曱基-丁基)-苯磺酰胺[4-(6-曱基-3，4-二氫-2H-喹啉-l-基)-嘧啶-2-基H3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺1-{2-[3-(3-氯-丙氧基)-苯基氨基-嘧啶-4-基}-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-醇[4-(7-甲基-3，4-二氫-2H-奮啉-l-基)-嘧啶-2-基卜(3，4,5-三甲氧基-苯基)-胺4-[4-(6-甲基-3，4-二氫-2H-會啉-l-基)-嘧咬-2-基氨基l-苯磺酰胺[4-(3，4-二氫-2H-喹啉-l-基)-嘧咬-2-基H2，3-二甲氧基-芐基)-胺4-[4-(5-羥基-3，4-二氫-2H-會啉-l-基)-6-甲基-嘧啶-2-基氨基-絲酰胺3畫[4-(3，4-二氫-2H-會啉-l-基)-嘧咬-2-基氨基卜苯酚4-[4-(6-氟-2-甲基-3，4-二氫-211-喹啉-1-基)-嘧啶-2-基氨基-1\-(3-甲基-丁基)-苯磺酰胺1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基1-1，2，3，4-四氫-喹啉-8-醇l-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-l，2，3，4-四氫-喹啉-3-基-氨基甲酸爺酯l-2-(4-三氟曱基-苯基氨基)-嘧啶-4-基H，2，3，4-四氫-會啉-5-醇干填充的膠嚢如下制備5000粒膠嚢，每粒膠嚢包含0.25g上述式I化合物之一作為活性成分組成活性成分1250g滑石粉180g小麥淀粉120g硬脂酸鎂80g乳糖20g制備方法將上述物質(zhì)粉碎，迫使其通過0.6mm篩號的篩。用膠嚢填充機將0.33g份的該混合物51入到明膠膠嚢中。軟膠嚢如下制備5000粒軟明膠膠嚢，每粒膠嚢包含0.05g上述式(I)化合物之一作為活性成分組成活性成分250gPEG4001LTween801L制備方法將活性成分粉碎，混懸于PEG400(分子量為約380-420的聚乙二醇，F(xiàn)luka，瑞士)和Tween80(聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯，AtlasChem.Ind.Inc.,USA,由Fluka，瑞士提供)中并在濕粉碎機中將其研磨至約1-3pm的粒度。然后用膠嚢填充機將0.43g份的該混合物引入到軟明膠膠嚢中。等同物雖然已經(jīng)聯(lián)系目前認(rèn)為最實用和優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是應(yīng)當(dāng)清楚的是，本發(fā)明并不限于所公開的實施方案，相反，本發(fā)明覆蓋了被包括在所附權(quán)利要求書主旨和范圍內(nèi)的各種變型和等同排列。權(quán)利要求1.用作藥物的式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，其中A1、A2、A3、A4各自獨立地選自N或C-R3，其中R3表示H或C的取代基部分，其中A1、A2和A4中至少一個是N；X是選自N-H、被取代的氨基、O或S的連接部分；R1是芳族環(huán)的取代基，n是0至4的整數(shù)；Y和D獨立地選自O(shè)、S、CH2、NH、R6-取代的C或R6-取代的N，R6是包含Y和D的環(huán)的取代基，r是0至該環(huán)可用化合價的最大數(shù)目的整數(shù)；R2是被取代的或未被取代的選自烴基和雜環(huán)基的部分；T選自H、鹵素、O-R9、S-R8、SO-R8、SO2-R8、SO2-N(R8)2、SO2-NR10和SO2-鹵素，其中R8選自氫、被取代的或未被取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基；R9是被取代的或未被取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，NR10表示包含氮的雜環(huán)基的環(huán)；p是0至5的整數(shù)。2,式(I)化合物或其可藥用的鹽、酯或前體藥物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中AnA2、A3、A4各自獨立地選自N或C-R3，其中R3表示H或C的取代基部分，其中ApAz和A4中至少一個是N;X是選自N-H、被取代的氨基、O或S的連接部分；RJ是芳族環(huán)的取代基，n是0至4的整數(shù)；Y和D獨立地選自O(shè)、S、CH2、NH、R6-取代的C或R6-取代的N，W是包含Y和D的環(huán)的取代基，r是O至該環(huán)可用化合價的最大數(shù)目的整數(shù)；W是被取代的或未凈皮取代的選自烴基和雜環(huán)基的部分；T選自H、卣素、O-R9、S-R8、SO-R8、SOrR8、S02-N(R8)2、S02畫NR"和SOr鹵素，其中RS選自氫、被取代的或未被取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基；R"是被取代的或未被取代的烷基、環(huán)烷基或芳基，NR1G表示包含氮的雜環(huán)基的環(huán)；p是0至5的整數(shù)，并且其中該化合物不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中A,和A2是N，A3和A4是C-R3。4.權(quán)利要求l、2或3的化合物，其中A3和A4是C-H。5.權(quán)利要求1至4中任意一項的化合物，其中X是N-H。6.權(quán)利要求1至5中任意一項的化合物，其中RJ或者各RM蟲立地選自O(shè)H、O-烷基、SH、S-烷基、卣素、被取代的或未被取代的胺、CF3和C廣C4烷基。7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中W是OH。8.前面任意一項權(quán)利要求的化合物，其中n是l。9.前面任意一項權(quán)利要求的化合物，其中Y是CH2。10.前面任意一項權(quán)利要求的化合物，其中D是CH2。11.前面任意一項權(quán)利要求的化合物，其中112選自被取代的或未被取代的脂族、脂環(huán)族或芳族部分。12.前面任意一項權(quán)利要求的化合物，其中W是芳族的。13.權(quán)利要求12所述的化合物，其中W選自被取代的或未被取代的苯基、咪唑基、吡咯基、i懲唑基和異嗜、唑基。14.權(quán)利要求12所述的化合物，其中R"是苯基。15.前面任意一項權(quán)利要求所述的化合物，其中p是l。16.權(quán)利要求14所述的化合物，其中p是l，T位于連接基團(tuán)X的對位。17.前面任意一項權(quán)利要求所述的化合物，其中T選自鹵素、O-烷基、O-烷基-卣素、S02-R8、SOrNHR8、S(VNR"和S02-鹵素。18.權(quán)利要求17所述的化合物，其中卣素是氯。19.權(quán)利要求17所述的化合物，其中RS是被取代的或未被取代的烷基或者被取代的或未被取代的芳基。20.權(quán)利要求17所述的化合物，其中RS表示直鏈或支鏈的烷基、環(huán)烷基、直鏈或支鏈的g代-烷基、烷氧基、羧基烷基或烷基氨基。21.權(quán)利要求17所述的化合物，其中T是選自式(i)至(x)的部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中q是l至4的整數(shù)，s是0至4的整數(shù)。22.前面任意一項權(quán)利要求所述的化合物，其中r是O。23.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其選自式(II)、(III)和(IV)的化合物:24.權(quán)利要求23所述的化合物，其中X是NH。25.權(quán)利要求23或24所述的化合物，其中112是苯基。26.權(quán)利要求23、24或25所述的化合物，其中n是l。27.權(quán)利要求23、24、25或26所述的化合物，其中p是l。28.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其是式(V)的化合物29.權(quán)利要求28所述的化合物，其中Ai和A2是N，A3和A4是C-R3。30.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其選自式(VI)、(VII)和(VIII)的化合物31.權(quán)利要求30所述的化合物，其中n是l。32.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其是式(IX)的化合物:33.權(quán)利要求30、31或32所述的化合物，其中p是l。34.權(quán)利要求30、31、32或33所述的化合物，其中X是NH,35.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其是式(X)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中G表示R8、NHR8或NR10。36.權(quán)利要求35所述的化合物，其中X是NH。37.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其是式(XI)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>38.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其是式(XH)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>39.權(quán)利要求38所述的化合物，其中T是O-R9。40.權(quán)利要求37、38或39所述的化合物，其中X是NH'41.前面任意一項權(quán)利要求所述的化合物，其用于治療一種或多種酪氨酸和絲氨^/蘇氨酸激酶和激酶樣依賴性疾病。42.權(quán)利要求1至40中任意一項的化合物，其用于抑制溫血動物的IKK、PDGF畫R、Kdr、c-Src、Her-l、Her國2、c-Kit、c-Abl、Ins-r、Tek、Flt-l、Flt-3、FH-4、c-Abi和FGFR誦l、Eph受體(例如EphB4)、CDK1、CDK2和RET活性。43.權(quán)利要求42所述的化合物，其用于抑制溫血動物的RAF激酶活性。44.權(quán)利要求41所述的化合物，其中所述疾病選自血管生成、癌癥、腫瘤生長、動脈粥樣硬化、與年齡有關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、炎性疾病、神經(jīng)損傷性疾病、慢性神經(jīng)變性、疼痛、偏頭痛或心臟肥大中的一種或多種。45.前面任意一項權(quán)利要求的化合物，其用于治療黑素瘤。46.前面任意一項權(quán)利要求的化合物，其用于治療以活化的突變型B-RAF激酶為特征的疾病。47.權(quán)利要求1至40中任意一項的化合物在制備用于治療酪氨酸和絲氨^/蘇氨酸激酶和激酶樣-依賴性疾病的藥物中的用途。48.權(quán)利要求1至40中任意一項的化合物在制備用于治療血管生成、癌癥、肺瘤生長、動脈粥樣硬化、與年齡有關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、炎性疾病、神經(jīng)損傷性疾病、慢性神經(jīng)變性、疼痛、偏頭痛或心臟肥大的藥物中的用途。49.權(quán)利要求1至40中任意一項的化合物在制備用于治療黑素瘤的藥物中的用途。50.權(quán)利要求1至40中任意一項的化合物在制備用于治療以活化的突變型B-RAF激酶為特征的疾病的藥物中的用途。51.權(quán)利要求47至50中任意一項所述的用途，其中所述化合物被單獨施用。52.權(quán)利要求47至50中任意一項所述的用途，其中所述化合物與至少一種其它抗癌劑組合施用。53.權(quán)利要求52所述的用途，其中所述的至少一種其它抗癌劑選自蛋白酶抑制劑、表皮生長因子受體激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑、細(xì)胞毒性藥、抗有絲分裂劑、鉑配位絡(luò)合物、抗胂瘤抗生素、烷化劑、內(nèi)分泌藥、雄激素類、抗雄激素類、雌激素類、抗雌激素類、芳香酶抑制劑、促性腺素釋放激素激動劑和促生長素抑制素類似物以及耙向于在腫瘤細(xì)胞中被過表達(dá)和/或被上調(diào)的特定代謝途徑中涉及的酶或受體的化合物、蛋白激酶抑制劑、蘇氨酸和酪氨酸激酶抑制劑、表皮生長因子受體激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑、成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑、胰島素樣生長因子受體抑制劑、血小板衍生生長因子受體激酶抑制劑、蛋氨酸氨基肽酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑和組蛋白脫乙酰基酶抑制劑。54.包含權(quán)利要求l至40中任意一項的化合物的藥物組合物。55.權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其包含約1%至約95%權(quán)利要求1至40中任意一項的化合物。56.權(quán)利要求54或55的藥物組合物，其包含約20%至約卯％權(quán)利要求1至40中任意一項的化合物。57.權(quán)利要求54、55或56的藥物組合物，其包含約5%至約20°/?；钚猿煞?。58.權(quán)利要求54至57中任意一項的藥物組合物，其用于注射施用。59.權(quán)利要求58的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至40中任意一項的化合物的溶液、混懸液或分散體。60.權(quán)利要求58或59的藥物組合物，其還包含載體。61.權(quán)利要求60的藥物組合物，其中所述載體包含甘露醇。62.權(quán)利要求59、60或61的藥物組合物，其包含在油中的混懸液。63.權(quán)利要求54至57中任意一項的藥物組合物，其用于口服施用。64.權(quán)利要求63的藥物組合物，其還包含固體載體。65.權(quán)利要求64的藥物組合物，其還包含明膠和增塑劑。66.權(quán)利要求54至57中任意一項的藥物組合物，其用于直腸施用。67.權(quán)利要求66的藥物組合物，其還包含栓劑基質(zhì)。68.包含權(quán)利要求1至40中任意一項的化合物和至少一種抗癌劑的藥物組合物。69.權(quán)利要求1至40中任意一項的化合物與至少一種抗癌劑的組合。70.權(quán)利要求68所述的藥物組合物或權(quán)利要求69所述的組合，其中所述的抗癌劑選自蛋白酶抑制劑、表皮生長因子受體激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑、細(xì)胞毒性藥、抗有絲分裂劑、鉑配位絡(luò)合物、抗腫瘤抗生素、烷化劑、內(nèi)分泌藥、雄激素類、抗雄激素類、雌激素類、抗雌激素類、芳香酶抑制劑、促性腺素釋放激素激動劑和促生長素抑制素類似物以及耙向于在腫瘤細(xì)胞中被過表達(dá)和/或被上調(diào)的特定代謝途徑中涉及的酶或受體的化合物、蛋白激酶抑制劑、蘇氨酸和酪氨酸激酶抑制劑、表皮生長因子受體激酶抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑、成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑、胰島素樣生長因子受體抑制劑、血小板衍生生長因子受體激酶抑制劑、蛋氨酸氨基肽酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑和組蛋白脫乙?；敢种苿?。71.治療酪氨酸、絲氨^/蘇氨酸激酶或激酶樣-依賴性疾病的方法，其包括給溫血動物例如人施用治療有效量的權(quán)利要求1至40中任意一項所述的化合物。72.權(quán)利要求71的方法，其進(jìn)一步包括同時或在獨立的時間施用一種或多種抗癌劑。73.治療黑素瘤的方法，該方法包括(a)對來自患者的黑素瘤組織進(jìn)行檢測以確定該黑素瘤組織是否表達(dá)突變型RAF激酶或過表達(dá)野生型RAF激酶，和(b)如果發(fā)現(xiàn)該黑素瘤過表達(dá)野生型RAF激酶或表達(dá)活化性突變型B-RAF激酶，則用抑制RAF激酶有效量的權(quán)利要求1至40中任意一項所述的抑制RAF的化合物治療該患者。74.治療黑素瘤的方法，該方法包括(a)對來自患者的黑素瘤組織進(jìn)行檢測并確定該黑素瘤組織是否過表達(dá)B-RAF激酶或C-RAF激酶活性，和(b)如果發(fā)現(xiàn)該黑素瘤組織過表達(dá)B-RAF激酶或C-RAF激酶活性，則用抑制RAF激酶有效量的權(quán)利要求1至40中任意一項所述的抑制RAF的化合物治療該患者。75.治療黑素瘤的方法，該方法包括(a)對來自患者的黑素瘤組織進(jìn)行檢測并確定該黑素瘤組織是否表達(dá)突變型B-RAF激酶或C-RAF激酶活性，和(b)如果發(fā)現(xiàn)該黑素瘤組織表達(dá)突變型B-RAF激酶，則用抑制RAF激酶有效量的權(quán)利要求1至40中任意一項所述的抑制RAF的化合物治療該患者。76.治療以活化的突變型B-RAF激酶為特征的疾病的方法，該方法包括在來自患者的組織樣品中檢測B-RAF激酶基因或蛋白的突變和用抑制B-RAF激酶有效量的權(quán)利要求1至40中任意一項所述的化合物治療該患者。77.治療患有以通過MAP激酶信號傳導(dǎo)途徑進(jìn)行的信號傳導(dǎo)過度為特征的疾病的患者的方法，其包括給該患者施用抑制RAF激酶有效量的權(quán)利要求1至40中任意一項所述的化合物。78.制備下式的化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>該方法包括下面的反應(yīng)流程:其中步驟2是任選的，在進(jìn)行步驟2的情況下，T，是T的前體，W是W的前體或者是R1，X、R1、R2、T和P如權(quán)利要求1中所定義。79.權(quán)利要求78所述的方法，其中X是NH。80.權(quán)利要求78或79所述的方法，其中W是苯基。81.權(quán)利要求78、79或80所述的方法，其中p是l。82.權(quán)利要求78至81中任意一項所述的方法，其中R"是OH。83.權(quán)利要求78至82中任意一項所述的方法，其中T表示S02-G，其中G表示R8、NHR8或NR10,R8和R"如權(quán)利要求1中所定義。84.權(quán)利要求78至83中任意一項所述的方法，其中T表示O-R9，其中R4口權(quán)利要求l中所定義。85.權(quán)利要求84所述的方法，其中X-R、(T)p表示全文摘要本發(fā)明涉及某些化合物抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶和激酶樣蛋白如RAF激酶(一種在MAP激酶信號傳導(dǎo)途徑中起作用的絲氨酸/蘇氨酸激酶)的發(fā)現(xiàn)，涉及包含這些化合物的組合物和用它們治療酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶和激酶樣依賴性疾病如血管生成、癌癥和心臟肥大的方法。文檔編號C07D401/04GK101563336SQ200780008140公開日2009年10月21日申請日期2007年3月14日優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日發(fā)明者D·B·巴特,G·博爾德,G·卡拉瓦蒂,R·比爾利,T·M·拉姆齊申請人:諾瓦提斯公司