專利名稱：氨基乙酰基吡咯烷甲腈衍生物的制備方法及其制備中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制活性、用于II型糖尿 病等與DPP-IV有關(guān)的疾病的預(yù)防和/或治療的氨基乙?；量┩榧纂?衍生物的制備方法及其制備中間體。
背景技術(shù)：
近年來，二肽基肽酶IV(以下稱為DPP-IV)抑制劑作為糖尿病(特別 是II型糖尿病)的治療藥受到關(guān)注，有很多報道稱其具有DPP-IV抑制 作用。其中有報道，氨基乙?；量┩闀蹼嫜苌镲@示優(yōu)異的降血糖 作用，是作為抗糖尿病藥的幾種有希望的化合物(非專利文獻(xiàn)1-2、專 利文獻(xiàn)1-16)。作為氨基乙?；量┩闀蹼嫜苌?，本申請人公開了下 述結(jié)構(gòu)式(式4)所示的化合物(專利文獻(xiàn)9)。 式4:
<formula>formula see original document page 8</formula>
(式中，X表示CH2、 CHF或CF2，
R3表示可以被取代的C廣C6的烷基、可以被取代的CVC6的環(huán)烷基、四 氫吡喃基、可以被取代的芳基甲基、可以被取代的芳基乙基、可以被 取代的芳族烴、可以被取代的芳族雜環(huán)或可以被取代的脂肪族雜環(huán)，n 表示1或2)。
式4所示的衍生物可通過在堿的存在下使1-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈衍生物或l-(2-溴乙?；?吡咯烷-2-曱腈衍生物與對應(yīng)的胺反應(yīng)來 制備(專利文獻(xiàn)9)。原料中使用的l-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-曱腈衍生物 或l-(2-溴乙?；?吡咯烷-2-曱腈衍生物可通過溴乙酰氯或氯乙酰氯與 吡咯烷衍生物的反應(yīng)來制備(專利文獻(xiàn)1-9)。
不使用溴乙酰氯或氯乙酰氯的合成方法可考慮經(jīng)由石黃酰氧基乙酰 基吡咯烷衍生物的方法?；酋Ｑ趸阴；量┩檠苌镆呀?jīng)作為 一般 概念而公開(專利文獻(xiàn)14-17)。另外，還有記載稱可利用l-(2-曱磺酰氧 基乙?；?口比咯烷-2-甲腈衍生物、1-(2-曱苯磺酰氧基乙?；?吡口各烷-2-甲腈衍生物(專利文獻(xiàn)10-13)。但是，這些文獻(xiàn)中并沒有具體記載石黃酰 氧基乙?；量┩檠苌锏闹苽浞椒?、使用方法、物理化學(xué)數(shù)據(jù)等， 對于是否可用于氨基乙酰基吡咯烷曱腈衍生物的制備也未明確。
非專利文獻(xiàn)1: Journal of Medicinal Chemistry, 46巻，2774頁(2003
年)
非專利文獻(xiàn)2: Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12巻，6053頁 (2004年)
專利文獻(xiàn)1:日本特表2000-511559號公凈艮 專利文獻(xiàn)2:日本特表2002-531547號公報 專利文獻(xiàn)3:日本特開2002-356471號公報 專利文獻(xiàn)4:日本特表2004-500321號公才艮 專利文獻(xiàn)5:日本特表2005-529078號公寺艮 專利文獻(xiàn)6:日本特表2004-503531號公凈艮 專利文獻(xiàn)7: US2002/019339 專利文獻(xiàn)8: WO04/099185號小冊子 專利文獻(xiàn)9: WO05/075421號小冊子 專利文獻(xiàn)10: WO02/38541號小冊子 專利文獻(xiàn)ll: WO03/095425號小冊子 專利文獻(xiàn)12:日本特開2004-26820號公報 專利文獻(xiàn)13:日本特開2006-160733號公報 專利文獻(xiàn)14:日本特開2002-356472號公才艮 專利文獻(xiàn)15:日本特開2004-2367號公報 專利文獻(xiàn)16:日本特開2004-2368號公凈艮專利文獻(xiàn)17: WO04/009544號小冊子

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的課題在于提供可安全且高效地制備可用作DPP-IV 抑制劑、式4所示的氨基乙?；量┩闀蹼嫜苌锏姆椒ㄒ约靶滦偷?制備中間體。
本發(fā)明人對于式4所示的氨基乙?；量┩榧纂嫜苌锏闹苽浞?法進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過將1-(2-磺酰氧基乙?；鶓舯瓤┩?-2-甲酰胺衍生物和l-(2-磺酰氧基乙?；?吡咯烷-2-曱腈衍生物作為中 間體，可以實現(xiàn)安全且高效率的制備，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及
(1)式1表示的磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生物， 式1:
(式中，Rl表示可以被取代的d-C6的烷基、可以被取代的CVC6的環(huán) 烷基、可以被取代的芳基曱基、可以被取代的芳族烴基、可以;故取代 的芳族雜環(huán)或可以被取代的脂肪族雜環(huán)，
R2表示CONH2或CN，
X表示CH2、 CHF或CF2)。
(2)(1)的磺酰氧基乙?；量┩檠苌铮涮卣髟谟谑絣所示的 化合物是下式2表示的苯磺酰氧基乙?；量┩闀谏?式2:
(式中，R2、 X與上述定義相同)。
(3) (2)的磺酰氧基乙?；量┩闀蹼嫜苌铮渲?，式2的R2是CN。
(4) (3)的磺酰氧基乙?；量┩榧纂嫜苌?，其中，式2的X是 CHF或CF2。
(5) 式4所示的氨基乙?；量┩檠苌锏闹苽浞椒?，其包含使式 3所示的雙環(huán)酯衍生物或其鹽與式1所示的磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生 物反應(yīng)
(式中，Rl表示可以被取代的C廣C6的烷基、可以被取代的CVC6的環(huán) 烷基、可以被取代的芳基曱基、可以被取代的芳族烴基、可以被取代 的芳族雜環(huán)或可以;故取代的脂肪族雜環(huán)， R2表示CONH2或CN, X與上述定義相同)， 式1: 式3:
NH.
(式中，R3表示可以被取代的C廣C6的烷基、可以被取代的CVC6的環(huán) 烷基、四氫吡喃基、可以被取代的芳基曱基、可以被取代的芳基乙基、 可以被取代的芳族烴、可以被取代的芳族雜環(huán)、或可以纟皮取代的脂肪 族雜環(huán)， n表示1或2 ), 式4:
<formula>formula see original document page 12</formula>
(式中，X、 R2、 R3、 n與上述定義相同)。
(6)式4表示的氨基乙酰基吡咯烷衍生物的制備方法，其包含使式3所 示的雙環(huán)酯衍生物或其鹽與式2所示的苯磺酰氧基乙?；量┩檠苌?物反應(yīng)， 式2:
<formula>formula see original document page 12</formula>(式中，R2表示CONH2或CN, X表示CH2、 CHF或CF2), 式3:<formula>formula see original document page 13</formula>
(式中，R3表示可以被取代的CrC6的烷基、可以被取代的C3-C6的環(huán) 烷基、四氫吡喃基、可以被取代的芳基甲基、可以被取代的芳基乙基、 可以被取代的芳族烴、可以:故取代的芳族雜環(huán)、或可以,皮取代的脂肪 族雜環(huán)， n表示1或2 ),
(式中，X、 R2、 R3、 n與上述定義相同)。
(7)式6表示的磺酰氧基乙?；量┩闀貂０费苌锏闹苽浞椒ǎ涫?通過將式5所示的化合物用苯石黃?；瘎┻M(jìn)行苯石黃酰化來制備的 式4:<formula>formula see original document page 13</formula> 式5:(式中，X表示CH2、 CHF或CF2)， 式6:
<formula>formula see original document page 14</formula>
(式中，x與上述定義相同)。 C8)C0的制備方法，其中，苯磺?；瘎┦潜交酋Ｂ?。
(9) (4)的磺酰氧基乙?；量┩榧纂嫜苌锏闹苽浞椒ǎ涮?征在于將式5所示的化合物通過苯磺?；瘎┻M(jìn)行苯磺?；?，制備式6 所示的磺酰氧基乙酰基吡咯烷甲酰胺衍生物，將其脫水，制備式7所 示的苯磺酰氧基乙?；量┩榧纂嫜苌铮?式5:
<formula>formula see original document page 14</formula>(式中，X表示CH2、 CHF或CF2), 式6:<formula>formula see original document page 15</formula>
(式中，X與上述定義相同); [化14]<formula>formula see original document page 15</formula>
(式中，X與上述定義相同)。
(10)(9)的制備方法，其中，苯磺?；瘎┦潜交酋Ｂ取?br> 為了避免使用如溴乙酰氯或氯乙酰氯這樣的具有腐蝕性的有毒試 劑，通過經(jīng)由l-(2-磺酰氧基乙酰基)p比咯烷-2-甲酰胺衍生物和l-(2-磺 酰氧基乙?；?吡咯烷-2-甲腈衍生物作為中間體，可以確立安全性高、 高收率的式4所示衍生物的制備方法。
具體實施例方式
本說明書中表示的"可以被取代的CrC6的烷基"是指可以具有選 自卣素原子、羥基、氰基、CrQ烷氧基、可以被取代的芳氧基、CrC6 烷基羰基、CrQ烷氧基羰基、d-C6烷硫基、氨基、 一或二取代CrC6 烷基氨基、可以含有1-3個雜原子的4-9元環(huán)狀氨基、曱?；被?、d-C6 烷基羰基氨基、d-Q烷氧基羰基氨基、CrC6烷基磺酰基氨基和可以 被取代的芳基磺?；被戎械?-5個取代基的d-C6烷基(曱基、環(huán)
丙基甲基、乙基、丙基、l-曱基乙基、l-曱基丙基、2-曱基丙基、1-乙 基丙基、2-乙基丙基、丁基、叔丁基或己基等)。
本說明書中表示的"可以被取代的C3-C6的環(huán)烷基，，是指可以具有 選自卣素原子、羥基、氰基、CrQ烷氧基、可以被取代的芳氧基、d-C6 烷基羰基、CrC6烷氧基羰基、C廣C6烷硫基、氨基、 一或二取代的d-C6 烷基氨基、可以含有1-3個雜原子的4-9元環(huán)狀氨基、甲酰基氨基、C廣C6 烷基羰基氨基、CVC6烷氧基羰基氨基、CrC6烷基磺?；被涂梢?br> 被取代的芳基磺酰基氨基等中的1-5個取代基的C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、
環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基等)。
本說明書中表示的"可以被取代的芳基甲基"是指可以具有選自鹵 素原子、可以被取代的d-Q烷基、羥基、氰基、硝基、可以被取代的
C!-C6烷氧基、可以被取代的芳氧基、C廣C6烷基羰基、C廣C6烷氧基羰
基、d-C6烷硫基、氨基、 一或二取代的可以被取代的CrCs烷基氨基、 可以被取代的芳基氨基、可以含有l(wèi)-3個雜原子的4-9元環(huán)狀氨基、甲 酰基氨基、CVC6烷基羰基氨基、CrQ烷氧基羰基氨基、CrQ烷基磺 ?；被涂梢员蝗〈姆蓟酋；被戎械?-5個取代基的芳基 曱基(苯基曱基、萘基甲基、他啶基甲基、喹啉基甲基或吲哚基曱基等)。
本說明書中表示的"可以被取代的芳基乙基"是指可以具有選自鹵 素原子、可以被取代的d-C6烷基、羥基、氰基、硝基、可以被取代的 d-C6烷氧基、可以被取代的芳氧基、C廣C6烷基羰基、C廣C6烷氧基羰 基、d-C6烷硫基、氨基、 一或二取代的可以被取代的d-C6烷基氨基、 可以被取代的芳基氨基、可以含有1-3個雜原子的4-9元環(huán)狀氨基、曱 ?；被?、d-C6烷基羰基氨基、CrQ烷氧基羰基氨基、d-C6烷基磺 酰基氨基和可以被取代的芳基磺?；被戎械?-5個取代基的芳基 乙基(苯基乙基、萘基乙基、吡啶基乙基、喹啉基乙基或吲哚基乙基等)。
本說明書中表示的"可以被取代的芳族烴，，是指可以具有選自鹵素 原子、羥基、氰基、硝基、可以被取代的CVC6烷基、d-C6烷氧基、 CrQ烷硫基和d-C6二烷基氨基等中的1-5個取代基的芳族烴(苯環(huán)、 萘環(huán)或蒽環(huán)等)。
本說明書中表示的"可以被取代的芳族雜環(huán)，，是指可以具有選自鹵
素原子、羥基、氰基、硝基、CVC6烷基、d-C6烷氧基和C廣C6烷硫基
等中的1-5個取代基的芳族雜環(huán)(含有由氮原子、氧原子、硫原子中任
意選擇的1-3個雜原子的五元或六元芳族單環(huán)式雜環(huán)、或者九元或十元 芳族稠合雜環(huán)，例如吡咬環(huán)、嘧咬環(huán)、噠。秦環(huán)、三溱環(huán)、唾啉環(huán)、萘 咬環(huán)、喹唑啉環(huán)、吖啶環(huán)、吡咯環(huán)、呋喃環(huán)、p塞吩環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑 環(huán)、喝唑環(huán)、異-惡唑環(huán)、噻唑環(huán)、吲咮環(huán)、苯并呋喃環(huán)、苯并漆唑環(huán)、 苯并咪唑環(huán)或笨并嗜唑環(huán)等)。
本說明書中表示的"可以被取代的脂肪族雜環(huán)，，是指可以具有選自 鹵素原子、C廣C6烷基、羥基、氰基、硝基、CrQ烷氧基和d-C6烷硫 基等的1-5個取代基的脂肪族雜環(huán)(含有由氮原子、氧原子和硫原子中 任意選擇的1-3個雜原子的4-7元脂肪族單環(huán)式雜環(huán)、或9元或10元 的脂肪族稠合雜環(huán)，例如氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、四氫吹喃環(huán)、咪 啶環(huán)、嗎啉環(huán)或perazine 環(huán)等)。
本說明書中表示的"雙環(huán)酯胺衍生物或其鹽"的"其鹽"只要可允許 胺鹽的形式的即可，可以是任意的鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽，曱磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等磺酸鹽，乙酸鹽、三氟乙 酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸等羧酸鹽，硫酸鹽。
本說明書中表示的"卣素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
(制備方法)
本發(fā)明中的經(jīng)由l-(2-苯磺酰氧基乙?；?比咯烷衍生物制備式4 (式中，X、 R3與上述相同)所示的氨基乙?；量┩榧纂嫜苌锏姆椒?可如下所示(方案1)。方案1
步驟1和2是將式5 (式中，X與上述相同)所示的l-(2-羥基乙?；? 吡咯烷甲酰胺衍生物進(jìn)行苯磺酰化，制備式6 (式中，X與上述相同) 所示的l-(2-苯磺酰氧基乙?；?吡咯烷甲酰胺衍生物，再進(jìn)行脫水反 應(yīng)，制備式7(式中，X與上述相同)所示的l-(2-苯磺酰氧基乙?；?他 咯烷甲腈衍生物的方法。
步驟1的苯磺酰化中使用的苯磺?；瘎﹥?yōu)選苯磺酰氯或苯磺酸酐等。
步驟1的反應(yīng)中使用堿時，可列舉碳酸氫鈉或碳酸鉀等堿金屬碳 酸鹽(7》力9炭酸塩)、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N,N,N，,N，-四曱基乙二胺、N,N,N，,N，-四甲基-l,3-丙二胺、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十 一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1,8-雙(二甲基氨基)萘等叔胺，優(yōu) 選三乙胺、N,N,N，,N，-四曱基-l,3-丙二胺或它們的混合物。反應(yīng)液中可 以加入三甲基胺鹽酸鹽作為添加劑。
步驟2的脫水反應(yīng)中使用的脫水劑有五氧化二磷、五氯化磷、磷 酰氯、亞硫酰氯、草酰氯、對甲苯磺酰氯、曱磺酰氯、氯磺酰異氰酸 酯(Y乂、乂7y酸夕口口;w沐-少)、N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺、三氟乙酸酐等， 優(yōu)選草酰氯或三氟乙酸酐。這些脫水劑可以以其本身或者是溶解于適 當(dāng)?shù)娜軇┲行纬傻娜芤旱男问教砑?。該脫水反?yīng)中4吏用石咸時，可列舉 碳酸氫鈉或碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽、三乙胺、二異丙基乙胺、N-曱基
嗎啉、N,N,N，,N，-四甲基乙二胺、N,N,N，,N，-四曱基-l,3-丙二胺、二氮 雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二曱基氨基吡啶或1，8-雙(二甲基氨基)萘等叔胺類。各反應(yīng)中使用的溶劑可使用不參與反應(yīng)的惰性溶劑，例如四氳呋 喃、二嚅烷、乙醚、二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、曱苯、二甲苯、 二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、 N-甲基-2-敗咯烷酮、二甲基亞砜等，優(yōu)選使用四氫呋喃、二氯甲烷或 乙腈。各反應(yīng)可在-78至15(TC進(jìn)行，優(yōu)選在-40。C至25。C進(jìn)行，進(jìn)一步 優(yōu)選在-20 °C至-5 °C進(jìn)行。步驟1和2無需將步驟1中生成的式6(式中，X與上述相同)所示 的l-(2-苯磺酰氧基乙?；?吡咯烷曱酰胺衍生物分離即可進(jìn)行以下的 步驟2。步驟3是在堿存在的條件下或不存在的條件下，使式7 (式中，X 與上述相同)所示的l-(2-苯磺酰氧基乙酰基"比咯烷甲腈衍生物與式3 (式中，R3與上述相同)所示胺衍生物反應(yīng)，由此可制備式4(式中，X、 R3與上述相同)所示的氨基乙?；量┩榧纂嫜苌?。本反應(yīng)中使用堿時，可列舉碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫等堿金屬 碳酸鹽、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1,8-雙(二曱基氨基)萘、磷腈堿 或五異丙基胍等叔胺類，可優(yōu)選使用碳酸鉀。本發(fā)明中使用催化劑時， 可列舉四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、千基三乙基溴化銨、渙化鋰、 碘化鋰、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀、溴化銫、碘化銫等相轉(zhuǎn)移催化劑 (相関移動觸媒)或無機(jī)鹽，可優(yōu)選使用碘化鉀。本反應(yīng)中使用的溶劑可 使用不參與反應(yīng)的惰性溶劑，例如丙酮、乙醇、四氫呋喃、二哺烷、乙 醚、二曱氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯 仿、1,2-二氯乙烷、N,N-二曱基曱酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-曱基-2-吡咯烷酮、二曱基亞砜等，可優(yōu)選使用N,N-二曱基曱酰胺。本縮合反 應(yīng)可在-30至150。C進(jìn)行，優(yōu)選在0。C-80。C進(jìn)行。其它磺酰氧基乙?；量┩榧纂嫜苌镆部梢允褂脤?yīng)的磺?；?劑，按照與步驟1和步驟2同樣的方法合成，通過與步驟3同樣的方 法，可用于制備氨基乙酰基吡咯烷曱腈衍生物。式4(式中，X、 R3與上述相同)所示的氨基乙?；量┩榧纂嫜苌?br> 物也可通過以下的制備方法制備(方案2)<[化16]方案2<formula>formula see original document page 20</formula>通過方案1所示的制備方法(步驟1)制備式6(式中，X與上述相同) 所示的l-(2-苯磺酰氧基乙酰基)吡咯烷甲酰胺衍生物，然后與式3 (式 中，R3與上述相同)所示的胺衍生物反應(yīng)，由此可制備式8(式中，X、 R3與上述相同)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲酰胺衍生物(步驟4)。再將 式8(式中，X、 R3與上述相同)所示的氨基乙酰基吡咯烷甲酰胺衍生物 進(jìn)行脫水，由此可制備式4(式中，X、 R3與上述相同)所示的氨基乙酰 基吡咯烷曱腈衍生物(步驟5)。本制備方法中，步驟4可按照與步驟3同樣的方法進(jìn)行，步驟5 可按照與步驟2同樣的方法進(jìn)行。另外，其它的磺酰氧基乙?；量?烷甲腈衍生物也可以使用對應(yīng)的磺酰化劑、按照與步驟1同樣的方法 合成，按照與步驟4同樣的方法，可用于式8(式中，X、 R3與上述相 同)所示的氨基乙?；量┩榧柞０费苌锏闹苽?。溴乙酰氯或氯乙酰氯這樣的腐蝕性的液體試劑在工業(yè)化應(yīng)用中操 作困難。另外，這些化合物不穩(wěn)定，與水劇烈反應(yīng)，產(chǎn)生氯化氫等腐 蝕性氣體。并且對人由于接觸而引起燒傷，通過吸入而引起肺水肺等， 具有高毒性。根據(jù)本制備方法，不使用氯乙酰氯或溴乙酰溴，而經(jīng)由l-(2-苯磺酰氧基乙酰基)吡咯烷衍生物作為反應(yīng)中間體，可以更安全地 制備可用作DPP-IV抑制劑的氨基乙?；量┩榧纂嫜苌?。本發(fā)明中公開的l-(2-苯磺酰氧基乙?；?p比咯烷甲腈衍生物在與 各種胺的反應(yīng)中具有充分的反應(yīng)性，特別是在與雙環(huán)酯胺衍生物反應(yīng) 時顯示高收率，對于制備式4所示的雙環(huán)酯衍生物DPP-IV抑制劑特別 有用。(實施例)下面，通過實施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。 實施例中使用的原料化合物等的制備方法如參考例所示。(參考例1)(2S,4S)-4-氟-l-f2-羥基乙?；鵙比咯烷-2-甲酰胺的合成A法將18.4 g(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-曱酸甲酯鹽酸鹽懸浮于脫水 乙腈370 mL中，在水水浴上邊冷卻邊滴加18.3mL二異丙基乙胺，然 后再攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入4.59 g 1-羥基苯并三唑、8.37 g 乙醇酸和23.0 g3-乙基-l-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，然后在 室溫下攪拌6小時，進(jìn)一步放置過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘 余物通過硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯甲醇=10:1)純化。將洗脫的黃色 油狀物溶解于50mL脫水曱醇中，在水水浴中邊冷卻邊加入到250 mL 氨飽和的甲醇中，然后在室溫下攪拌3小時。濾取析出的晶體，用甲 醇洗滌后，減壓干燥，得到白色晶體形式的(2S,4S)-4-氟-l-(2-羥基乙酰 基)他咯烷-2-甲酰胺(收量15.6 g,收率82%)。B法將1.84 g (2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽懸浮于37 mL 脫水乙腈中，在水水浴上邊冷卻邊滴加1.83 mL二異丙基乙胺，然后再 攪拌15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入0.46 g 1-羥基苯并三唑、1.30 g乙 酰氧基乙酸和2.30 g 3-乙基-l-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，然 后在室溫下攪拌4小時，進(jìn)一步放置過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮， 將殘余物溶解于150 mL乙酸乙酯中，用20mL水、20 mL飽和碳酸氫 鈉水溶液、20mL飽和食鹽水依次洗滌。將洗滌液全部合并，加入食鹽 至飽和，然后用乙酸乙酯(100 mLx2)萃取。將乙酸乙酯萃取液全部 合并，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于30 mL氨飽和的甲醇中后，在室溫下攪拌4小時。濾取析出的晶體，用甲醇洗 滌后，減壓干燥，得到白色晶體形式的(2S,4S)-4-氟-l-(2-羥基乙?；? 吡咯烷-2-曱酰胺(收量1.50 g,收率79%)。C法將1.84 g(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽懸浮于30mL 脫水乙腈中，在水水浴上邊冷卻邊滴加3.10 mL三乙胺，然后再攪拌 30分鐘。接著，在同溫度下向反應(yīng)混合物中滴加1.13 mL乙酰氧基乙 酰氯，然后再攪拌1小時。濾取反應(yīng)混合物中的不溶物，將不溶物用 乙腈洗滌，然后將濾液與洗滌液合并，減壓濃縮。將殘余物溶解于150 mL乙酸乙酯中，用20mL水、接著用飽和食鹽水(2x20 mL )洗滌。 將洗滌液全部合并，加入食鹽至飽和，然后用乙酸乙酯(IOO mLx2) 萃取。將乙酸乙酯萃取液全部合并，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃 縮。將殘余物溶解于30 mL氨飽和的甲醇中后，在室溫下攪拌2.5小時。 濾取析出的晶體，用甲醇洗滌后，減壓干燥，得到白色晶體形式的 (2S,4S)-4-氟-l-(2-羥基乙?；?p比咯烷-2-曱酰胺(收量1.42 g,收率76%)。MS (CI+ ) m/z: 191 ( MH+ )元素分析值(% ): C7HuFN203，計算值C， 44.21; H, 5.83; N, 14.73 實測值C， 43.95; H, 5.73; N, 14.60(參考例2)〖2S V4,4-二氟-1 -(2-羥基乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺的合成將1.61 g (2S)-4,4-二氟吡咯烷-2-曱酸曱酯鹽酸鹽懸浮于25 mL脫 水乙腈中，在水水浴上邊冷卻邊滴加2.50 mL三乙胺，然后再攪拌15 分鐘。接著，在同溫度下向反應(yīng)混合物中滴加0.91 mL乙酰氧基乙酰氯， 然后再攪拌1小時。濾去反應(yīng)混合物中的不溶物，減壓濃縮濾液。將 殘余物溶解于150mL乙酸乙酯中，用20mL水、接著用20 mL飽和食 鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱(洗 脫溶劑乙酸乙酯)純化。將洗脫的淡褐色焦油狀物質(zhì)溶解于24mL氨 飽和的甲醇中后，在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將 殘余物通過硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯:曱醇=5:1)純化，得到白色樹脂 狀物質(zhì)(4S)-4,4-二氟-l-(2-羥基乙?；?p比咯烷-2-甲酰胺(收量1.66 g,收 率100%)。
MS (CI+ ) m/z: 209 ( MH+ )。 HRMS (ESI+ ) C7HuF2N203: 計算值209.0738;實測值209.0736(參考例3)(2S,4 S V4-氟-1 -(2-羥基乙?；?吡咯烷-2-甲腈的合成 步驟1(2S,4S)-4-氟-l-[2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)乙酰基]處咯烷-2-曱酰胺 的合成將4.10 g (2S,4S)-4-氟-l-(2-羥基乙?；?p比咯烷-2-曱酰胺和3.27 g 咪唑溶解于100 mL脫水N,N-二曱基甲酰胺中，在水水浴上邊冷卻邊滴 加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.62 g)的脫水N,N-二曱基甲酰胺(30mL) 溶液，然后在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物 溶解于300mL乙酸乙酯中。將該乙酸乙酯用50mL水、接著用50 mL 飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，將殘余物通過 硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯曱醇=10:1)純化，得到6.17g白色固體形 式的(2S,4S)-4-氟-l-[2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)乙?；鵠p比咯烷-2-甲 酰胺。MS (CI+ ) m/z: 305 ( MH+ )。 HRMS ( CI+ ) C13H26FN203Si: 計算值305.1697;實測值305.1694步驟2(2S,4SV4-氟-l-r2-(叔丁基二甲基甲硅烷氣基)乙?；鵯P比咯烷-2-曱腈的 合成將6.05 g (2S,4S)-4-氟-l-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙?；鵠吡 咯烷-2-曱酰胺溶解于130mL脫水四氫吹喃中，在水水浴上邊冷卻邊加 入9.70 mL三乙胺，滴加4.30mL三氟乙酸酐后，在室溫下攪拌1小時。 將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將殘余物溶解于400 mL乙酸乙酯中。將該乙 酸乙酯溶液用50 mL水、50 mL飽和碳酸氬鈉水溶液、50 mL飽和食鹽 水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠 柱(己烷乙酸乙酯=1:2)純化，得到5.63 g白色固體形式的(2S,4S)-4-氟-1-[2-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)乙?；鵠敗咯烷-2-甲腈。 MS (CI+ ) m/z: 287 ( MH+ )。 HRMS (CI+ ) C13H24FN202Si: 計算值287.1591;實測值287.1633步驟3(2S,4S V4-氟-1 -〖2-羥基乙?；?吡咯烷-2-甲腈將5.50 g (2S,4S)-4-氟-l-[2-(叔丁基二曱基曱硅烷氧基)乙酰基]吡 咯烷-2-甲腈溶解于37 mL四氫呋喃中，加入37 mL水、接著加入115 mL 乙酸，在50。C下攪拌7.5小時，再在70。C下攪拌9小時。將反應(yīng)混合 物減壓濃縮，將殘余物的淡褐色焦油狀物質(zhì)用二乙醚研制。濾取析出 的固體，減壓干燥，得到3.19g為淡褐色固體的(2S,4S)-4-氟-l-(2-羥基 乙酰基)他咯烷-2-曱腈。MS (CI+ ) m/z: 173 (MH+ )。HRMS (CI+ ) C7H10FN2O2:計算值173.0726;實測值173.0698(參考例4)(2S,4SVl-「2-「(4-氯苯基〗磺酰氧基l乙?；鵯-4-氟吡咯烷-2-甲腈的合成將259 mg (2S,4S)-4-氟-l-(2-羥基乙酰基)吡咯烷-2-甲腈、0.42 mL 三乙胺、143 mg三曱胺鹽酸鹽和5 mL乙腈混合，在食鹽-水浴上邊冷 卻邊分次加入350 mg4-氯苯磺酰氯，然后再攪拌l小時。向反應(yīng)混合 物中加入5mL水，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。將乙酸乙酯萃取液 合并，用飽和食鹽水(2x5 mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓 濃縮。將殘余物通過硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，得到白色固體 形式的(2S,4S)-l-[2-[(4-氯苯基)磺酰氧基]乙?；鵠-4-氟吡咯烷-2-曱腈 (收量256 mg,收率49%)。MS (CI+ ) m/z: 347 (MH+ )HRMS (CI+ ) C13H13C1FN204S:計算值347.0269;實測值347.0236(參考例5)(2S,4S)-4-氟-l-『2-「(2-硝基苯基V黃酰氧基l乙酰基l吡咯烷-2-甲腈的合成使用259 mg (2S,4S)-4-氟-l-(2-羥基乙?；?吡咯烷-2-甲腈和366 mg2-硝基苯磺酰氯與參考例3同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到淡黃色固體形式 的(2S,4S)4-氟-l-P-
乙?；鵠吡咯烷J-曱腈(收 量81.2 mg,收率15%)。MS (CI+ ) m/z: 358 ( MH+ )。HRMS ( CI+ ) C13H13FN306S:計算值358.0509;實測值358.0496實施例1(2S,4SVl-「2-(苯磺酰氧基)乙酰基l-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺的合成A法將381 mg(2S,4S)-4-氟-l-(2-羥基乙?；?吡咯烷-2-曱酰胺和 191 mg三曱胺鹽酸鹽懸浮于10 mL乙腈中，力口入0.56 mL三乙胺，然 后在食鹽-水浴上邊冷卻邊滴加0.28 mL苯石黃酰氯。在同溫度下攪拌1 小時，然后向反應(yīng)混合物中加入5 mL水，用乙酸乙酯(2x40mL)萃 取。將乙酸乙酯萃取液合并，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將 殘余物通過硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯曱醇=10:1)純化，得到白色固 體形式的(2S，4S)-l-[2-(苯磺酰氧基)乙?；鵠-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺(收量 528 mg,收率80%)。B法將381 mg(2S,4S)-4-氟-l-(2-羥基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺懸 浮于10 mL乙腈中，加入34.0 pl N,N，N，,N，-四甲基-l,3-丙二胺和0.56 mL三乙胺，然后在食鹽-水浴上邊冷卻邊滴加0.28mL苯磺酰氯。在同 溫度下攪拌l小時，然后向反應(yīng)混合物中加入5mL飽和食鹽水，用乙 酸乙酯(2x40mL)萃取。將乙酸乙酯萃取液合并，用無水石危酸鈉干燥， 然后減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯甲醇=10:1) 純化，得到白色固體形式的(2S,4S)-l-[2-(苯磺酰氧基)乙?；鵠-4-氟吡咯 烷-2-曱酰胺(收量599 mg,收率91%)。C法將100mg(2S,4S)-4-氟-l-(2-羥基乙?；?p比咯烷-2-曱酰胺和 74mg三乙胺懸浮于1 mL乙腈中，在水冷卻下加入188mg苯磺酸酐， 攪拌10分鐘，然后在室溫下攪拌l小時，加入2mL水，然后用乙酸 乙酯(2x4mL)萃取。合并有才幾層，用無水石危酸鈉干燥后，減壓濃縮，
得到為褐色油狀物的(28,43)-1-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-曱酰胺(收量147 mg,收率85%)。MS (ESI+ ) m/z: 331 (MH+ )。HRMS (ESI+ ) C13H16FN205S:計算值331.07639;實測值331.07953實施例2(2SVl-「2-(苯磺酰氧基)乙酰基l-4,4-二氟吡咯烷-2-曱酰胺的合成將1.66 g (2S)-4,4-二氟-l-(2-羥基乙?；?吡咯烷-2-甲酰胺懸浮于 40 mL乙腈中，加入133 N,N,N，,N，-四甲基-l,3-丙二胺和2.20 mL三 乙胺，然后在食鹽-水浴上邊冷卻邊滴加1.20 mL苯^黃酰氯。在同溫度 下攪拌l小時，然后向反應(yīng)混合物中加入20 mL飽和食鹽水，用乙酸 乙酯(2x80mL)萃取。將乙酸乙酯萃取液合并，用無水石危酸鈉干燥， 然后減壓濃縮。向殘余物中加入30 mL乙酸乙酯-甲醇混合液(20:l), 濾取析出的晶體，得到1.60 g白色晶體形式的(2S)-l-[2-(苯磺酰氧基) 乙?；鵠-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酰胺。將濾液減壓濃縮，將殘余物用硅膠 柱(乙酸乙酯曱醇=20:1)純化，進(jìn)一步得到0.58 g(2S)-l-[2-(苯磺酰氧基) 乙酰基]-4,4-二氟吡咯烷-2-曱酰胺?？偸樟繛?.18 g(收率79%)。MS (CI+ ) m/z: 349 ( MH+ )。HRMS (ESI+ ) C13H15F2N205S:計算值349.0670;實測值349.0665實施例3(2S,4SVl-『2-(苯磺酰氣基)乙?；鵯-4-氟吡咯烷-2-甲腈的合成(合成法1) 將516 mg (2S,4S)-l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺 溶解于10mL乙腈中，加入0.52mL三乙胺，然后一邊在水水浴上冷 卻一邊滴加0.27mL三氟乙酸酐，在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物 減壓濃縮，向殘余物中加入5mL水，濾取析出的晶體。將濾取的固體 水洗，然后減壓干燥，得到白色晶體形式的(2S,4S)-l-[2-(苯磺酰氧基) 乙?；鵠_4-氟吡咯烷-2-甲腈(收量339 mg，收率70%)。 MS (CI+ ) m/z: 313 ( MH+ )。 HRMS (CI+ ) C13H14FN204S:
計算值313.0658;實測值313,0628 實施例4(2S,4SV1 -『2-(苯磺酰氣基)乙?；?-4-氟吡咯烷-2-曱腈的合成(合成法2) 將381 mg (2S,4S)-4-氟-l-(2-羥基乙酰基)吡咯烷-2-曱酰胺和191 mg三曱胺鹽酸鹽懸浮于10mL乙腈中，加入1.20mL三乙胺，然后在 食鹽-水浴上邊冷卻邊滴加0.28 mL苯^黃酰氯。在同溫度下攪拌1小時， 然后滴加0.34 mL三氟乙酸酐，再攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入 10 mL水后，減壓餾去乙腈，濾取析出的晶體。將濾取的晶體懸浮于 10mL二乙醚中，濾取，減壓干燥，得到白色晶體形式的(2S,4S)-l-[2-(苯 磺酰氧基)乙?；鵠-4-氟吡咯烷-2-甲腈(收量472 mg,收率75%)。 本化合物與實施例3所得化合物一致。實施例5(2S,4SVl-「2-〖苯磺酰氧基)乙酰基1-4-氟吡咯烷-2-曱腈(合成法3)將381 mg (2S,4S)-4-氟-l-(2-羥基乙?；?p比咯烷-2-曱酰胺懸浮于 乙腈中，加入34.0 ^LN,N,N，,N，國四曱基-l,3誦丙二胺和0.98 mL三乙胺， 然后在食鹽-水浴上邊冷卻邊滴加0.28 mL苯石黃酰氯。在同溫度下攪拌 l小時，然后滴加0.34mL三氟乙酸酐，再攪拌1小時。向反應(yīng)混合物 中加入IO mL水，然后減壓餾去乙腈，濾取析出的晶體。將濾取的晶 體用水、接著用二乙醚洗滌，然后減壓干燥，得到白色晶體形式的 pS,化)-l-P-(苯磺酰氧基)乙?；鵠4-氟吡咯烷J-甲腈(收量567mg,收 率91%)。本化合物與實施例3所得化合物一致。 實施例6(2SVl-「2-(苯磺酰氧基)乙?；鵯-4,4-二氟吡咯烷-2-曱腈的合成將872 mg (2S)-l-[2-(苯磺酰氧基)乙?；鵠-4,4-二氟吡咯烷-2-曱酰 胺溶解于16mL乙腈中，加入1.05mL三乙胺，然后在食鹽-水水浴上 邊冷卻邊滴加0.53mL三氟乙酸酐。在同溫度下攪拌l小時，然后向反 應(yīng)混合物中加入16mL水，用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。將乙酸乙酯 萃取液合并，用飽和食鹽水(2x20mL)洗滌，用無水石危酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱(洗脫溶劑己烷乙酸乙酯=1:1)純化， 得到為白色晶體的(2S)-l-[2-(苯磺酰氧基)乙?；鵠-4,4-二氟吡咯烷-2國甲 腈(收量789 mg,收率96%)。MS (CI+ ) m/z: 331 (MH+ )。 HRMS (CI+ ) C13H13F2N204S: 計算值331.0564;實測值331.0558實施例7(2S,4S)-l-「2-「(4-乙氧基羰基雙環(huán)r2.2.21辛-l-基)氨基l乙?；鵯-4-氟吡咯 烷-2-甲腈的合成(合成法1)將206 mg4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-l-曱酸乙酯鹽酸鹽、243.2 mg碳 酸鉀、13.3 mg缺化鉀和5 mLN，N-二曱基甲酰胺混合，在50。C下加入 (2S，4S)-4-氟-l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]吡咯烷-2-甲腈(250 mg)的N,N-二曱基曱酰胺(1.5mL)溶液，再攪拌l小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物， 將殘余物通過硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯曱醇=20:1)純化，得到白色 固體形式的(2S,4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2,2.2]辛-1-基)氨基]乙酰 基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈(收量mg，收率92%)。MS (ESI+ ) m/z: 352 (MH+ )。HRMS (ESI+ ) C18H27FN303:計算值352.20364;實測值352.20256實施例8(2S,4S)-l-『2-「(4-乙氧基羰基雙環(huán)「2.2.21辛-l-基)氨基l乙酰基l-4-氟吡咯 烷-2-曱腈的合成(合成法2)將612mg4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-l-曱酸乙酯氫溴酸鹽、608 mg碳 酸鉀、4mLN,N-二曱基甲酰胺混合，在40。C下加入625 mg(2S,4S)-4-氟國l-[2-(苯磺酰氧基)乙?；鵠p比咯烷-2-曱腈，再攪拌1小時。向反應(yīng)混 合物中加入10mL水，濾取析出的晶體，用5mL水洗滌，然后在50°C 下減壓干燥，得到無色粉末形式的(2S,4S)-1 -[2-[(4-乙氧基羰基雙環(huán) [2.2.2]辛-1-基)氨基]乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈(收量581 mg,收率 83%)。
本化合物與實施例7所得化合物一致。 實施例9(2S,4SVl-「2-「(4-乙氧基羰基雙環(huán)「2.2.21辛-l-基)氨基l乙酰基l-4-氟吡咯 烷-2-甲腈的合成(合成法3)使用609 mg 4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-l-甲酸乙酯苯石黃酸鹽和783 mg (2S,4S)-4-氟-l-[2-(苯磺酰氧基)乙?；鵠p比咯烷-2-甲腈，按照與實施例7 同樣的方法，得到(2S,4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基)氨基] 乙酰基]-4-氟吡咯烷-2-曱腈(收量609 mg,收率87%)。本化合物與實施例7所得化合物一致。實施例10(2S,4SH-『2-「〖4-乙氧基羰基雙環(huán)「2.2.21辛-l-基)氨基l乙?；鵯-4-氟吡咯 烷-2-曱腈的合成(合成法4)使用685 mg 4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-l-甲酸乙酯三氟乙酸鹽、625 mg (2S,4S)-4-氟-l-[2-(苯磺酰氧基)乙?；鵠-吡咯烷-2-甲腈和33.2 mg碘 化鉀，按照與實施例7同樣的方法得到(2S,4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基雙 環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟吡咯烷_2-甲腈(收量511 mg,收率 73%)。本化合物與實施例7所得化合物一致。 實施例11(2S,4SVl-r2-IY4-乙氧基羰基雙環(huán)「2.2.21辛-l-基〗氨基l乙酰基l-4-氟吡咯 烷-2-甲腈的合成(合成法5)使用645 mg 4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-l-甲酸乙酯曱磺酸鹽、625 mg (2S,4S)-4-氟-l-[2-(苯磺酰氧基)乙?；鵠p比咯烷-2-甲腈和33.2 mg碘化 鉀，按照與實施例7同樣的方法得到(2S，4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基雙環(huán) [2.2,2]辛-1-基)氨基]乙?；鵠-4-氟吡咯烷-2-甲腈(收量553 mg，收率 79%)。本化合物與實施例7所得化合物一致。 實施例12(2SVl-「2-「(4-乙氧基羰基雙環(huán)『2.2.21辛-1-基)氨基1乙?；鵯-4,4-二氟吡 咯烷-2-甲腈的合成將232 mg4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-l-甲酸乙酯鹽酸鹽、274 mg碳酸 鉀、15.0 mg碘化鉀和6 mL N,N-二曱基甲酰胺混合，在50。C下加入 (2S)-l-[2-(苯磺酰氧基)乙酰基]吡咯烷-4,4-二氟-2-曱腈(297 mg )的 N,N-二甲基曱酰胺(2 mL)溶液，再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物減壓 濃縮，將殘余物通過硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯己烷=2:1)純化，得到 白色晶體形式的(2S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基)氨基]乙酰 基]-4,4-二氟吡咯烷-2-曱腈(收量301 mg，收率91%)。MS (ESI+ ) m/z: 370 (MH+ )HRMS (ESI+ ) C18H26F2N303:計算值370.19422;實測值370.19348實施例13(2S,4SVl-「2-r(4-乙氧基羰基雙環(huán)r2.2.21辛-l-基)氨基l乙?；鵯-4-氟吡咯 烷-2-甲酰胺的合成將4.63 g 4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯鹽酸鹽、5.47 g碳酸鉀 和40mLN,N-二甲基曱酰胺混合，在40。C下加入(2S,4S)-l-[2-(苯磺酰 氧基)乙?；鵠-4-氟吡咯烷-2-曱酰胺(5.93 g)的N,N-二曱基甲酰胺(10 mL)溶液，在45。C下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，向殘余物 中加入50mL水，濾取晶體，用30mL水洗滌，然后在50。C下減壓干 燥。將所得粗晶由40 mL乙酸乙酯中重結(jié)晶，用20mL乙酸乙酯洗滌 后，在室溫下減壓干燥，得到1.81 g為無色粉末形式的白色固體 (2S,4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.22]辛-l-基)氨基]乙?；鵠-4-氟吡咯 烷-2-甲酰胺。將濾液與洗液合并，濃縮至20mL后，濾取析出的晶體， 用20 mL乙酸乙酯-二異丙醚(l:l)洗滌，又得到1.19g?？偸樟繛?.00 g, 收率45%。MS(ESI+)m/z:370 (MH+)實施例14(2S,4SVl-『2-「(4-乙氧基羰基雙環(huán)「2.2.21辛-l-基)氨基l乙?；鵯-4-氟吡咯
烷-2-甲腈的合成(合成法6)向(2S,4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基)氨基]乙酰 基]-4-氟吡咯烷-2-曱酰胺(100 mg)的四氪呋喃(1 mL)溶液中加入 80pL三氟乙酸酐，在室溫下攪拌2小時，在40。C下攪拌1.5小時。追 加40 pL三氟乙酸酐，再攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入5 mL飽和碳 酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯(2xl0mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液， 用5mL飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將殘余 物用氨基化硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯曱醇=30:1)純化，得到無色固 體形式的(2S,4S)-l-[2-[(4-乙氧基羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-l-基)氨基]乙酰 基]-4-氟吡咯烷-2-甲腈(收量63.7 mg,收率67%)。
本化合物與實施例7所得化合物一致。
(比較實驗例)(1)在氨基乙酰基吡咯烷衍生物制備步驟中的效果
以下闡述l-(2-苯磺酰氧基乙?；鶓舯瓤┩闀蹼嫜苌镌谥苽涫?所 示的氨基乙?；量┩檠苌锏牟襟E(方案中步驟3)中的有效性。在專 利文獻(xiàn)9記載的使l-(2-氯乙?；?吡咯烷-2-甲腈衍生物或l-(2-溴乙酰 基)吡咯烷-2-曱腈衍生物與對應(yīng)的胺進(jìn)行反應(yīng)的制備方法中，副反應(yīng)生 成三烷基化合物，導(dǎo)致收率降低和純化效果降低。表1中給出了使用 l-(2-溴乙酰基)p比咯烷-2-曱腈衍生物(比較例1)、 l-(2-氯乙酰基)他咯烷 -2-曱腈衍生物(比較例2)或l-(2-苯磺酰氧基乙?；?吡咯烷甲腈衍生物 (參考例6)時三烷基化合物的生成比例。參考例6、比較例1和2中， 生成比例分別如下測定在514 mg (2.20 mmol) 4-氨基雙環(huán)[2.2.2]辛烷 畫l-曱酸乙酯和608 mg (4.40 mmol)碳酸鉀的4 mLN,N-二甲基甲酰胺懸 浮液中加入2.00 mmol受試化合物，在浴溫30。C下攪拌，通過HPLC 監(jiān)控反應(yīng)，確認(rèn)受試化合物消失后，減壓濃縮反應(yīng)液，測定并計算生 成物中二烷基化合物和三烷基化合物的HPLC的峰強(qiáng)度比。計算時， 三烷基化合物的紫外線吸收強(qiáng)度比二烷基化合物強(qiáng)(重量比)，因此將三 烷基化合物的峰強(qiáng)度比乘以校正系數(shù)0.577進(jìn)行校正。[表l]受試化合物 二烷基化合物 三烷基化合物受試化合物反應(yīng)時間 (小時)二烷基化合物:三烷基化合物 才交正后的重量比參考例X=OS02Ph4189:1比豐i例1X=Br419:1比豐i例2X=C13078:1*HPLC測定條件檢測器紫外吸光光度計(測定波長205 nm)柱InertsilODS-3 (商品名GL Science Inc制備)，內(nèi)徑4.6mmx長度15 cm保護(hù)柱InertsilODS-3 (商品名GL Science Inc制備)，內(nèi)徑4.0 mmx 長度10 mm柱溫30°C流動相5 mmol/L含有1-辛烷磺酸鈉的0.1%磷酸水溶液作為A液， 液相色譜用的乙腈作為B液。A液:B液=73:27 流量1.0mL/分鐘。如表1所示，本發(fā)明化合物與比較化合物相比，未顯著生成副產(chǎn) 物三烷基化合物，使用l-(2-苯磺酰氧基乙?；?吡咯烷曱酰胺衍生物也 可見同樣的效果。(2)磺酰氧基乙?；量┩檠苌镏苽鋾r的效果使用苯磺酰氧基乙酰基吡咯烷曱酰胺衍生物時，在其制備步驟中 可見效率的大幅度提高。在磺酰氧基乙?；量┩闀貂０分苽渲?，對于使用不同的磺酰氧基時的差異進(jìn)行了研究。表2表示專利文獻(xiàn)10-13中記載的甲磺酰氧基 衍生物和甲苯磺酰氧基衍生物制備時的收率與本發(fā)明中公開的苯磺酰 氧基衍生物制備時的收率的比較結(jié)果。比較例3、 4是在與實施例1的 方法同樣的條件下，使用曱磺酰氯或曱苯磺酰氯代替苯磺酰氯進(jìn)行。[表2]、M,、圓20 反應(yīng)條件 分離收率- R_試劑 溶劑 反應(yīng)溫度_(%)實施例1 苯磺酰氯乙腈 -15 °C C6H5 80比較例3 曱磺酰氯乙腈 -15°C CH3 —比較例4 曱苯磺酰氯 乙腈 -15。C4-CH3-C6H4 48使用曱磺酰氯作為磺酰氧基化劑時(比較例3),幾乎未分離到目標(biāo) 化合物。而使用曱苯磺酰氯作為磺酰氧基化劑時(比較例4)則收率低。 使用苯磺酰氯的制備方法中，磺?；牟襟E收率高(實施例1)。另外，由市售的脯氨酸酯衍生物合成^黃酰氧基乙?；量┩榧纂?衍生物時，經(jīng)由磺酰氧基乙?；量┩闀貂０吩谧罱K步驟中變換為腈 基，這使得步驟數(shù)少，效率高。因此，使用甲磺酰氯時(比較例3)或使 用甲苯磺酰氯時(比較例4),結(jié)果對應(yīng)的甲腈衍生物制備的收率也低。 另一方面，使用苯磺酰氯的制備方法中，磺?；牟襟E收率高(實施例 1),且以高收率獲得了對應(yīng)的l-(2-苯磺酰氧基乙?；?吡咯烷曱腈衍生 物。另外，無需分離l-(2-苯磺酰氧基乙?；?吡咯烷曱酰胺衍生物而進(jìn) 行以下的脫水步驟時，收率進(jìn)一步提高(實施例4、 5)。由以上結(jié)果可 以確認(rèn)，在使用苯磺酰氧基乙?；量┩闀蹼嫜苌飼r，本發(fā)明的制 備方法的效率特別高。產(chǎn)業(yè)實用性
本發(fā)明涉及新型的制備中間體苯磺酰氧基吡咯烷衍生物及其制備 方法。根據(jù)本發(fā)明，可以避免使用氯乙酰氯等，可以提供安全且高效 的式4所示的氨基乙?；杌量┩檠苌锏闹苽浞椒ǎ诠I(yè)上有 用。
權(quán)利要求
1. 磺酰氧基乙酰基吡咯烷衍生物，該衍生物由下式表示[化1]式1(式中，R1表示可以被取代的C1-C6的烷基、可以被取代的C3-C6的環(huán)烷基、可以被取代的芳基甲基、可以被取代的芳族烴基、可以被取代的芳族雜環(huán)或可以被取代的脂肪族雜環(huán)，R2表示CONH2或CN，X表示CH2、CHF或CF2)。
2. 權(quán)利要求1所述的磺酰氧基乙?；量┩檠苌?，其特征在 于式1所示的化合物是下式2表示的苯磺酰氧基乙?；量┩檠苌?物[化2] 式2:<formula>formula see original document page 2</formula>(式中，R2、 X與上述定義相同)。
3. 權(quán)利要求2所述的磺酰氧基乙?；量┩闀蹼嫜苌铮渲?， 式2的R2是CN。
4. 權(quán)利要求3所述的磺酰氧基乙?；量┩闀蹼嫜苌铮渲?， 式2的X是CHF或CF2。
5.式4表示的氨基乙?；量┩檠苌锏闹苽浞椒?，其包含使式 3所示的雙環(huán)酯衍生物或其鹽與式l所示的磺酰氧基乙?；量┩檠苌?物反應(yīng)(式中，Rl表示可以被取代的d-C6的烷基、可以;陂取代的C3-C6的環(huán) 烷基、可以被取代的芳基曱基、可以被取代的芳族烴基、可以被取代 的芳族雜環(huán)或可以被取代的脂肪族雜環(huán)， R2表示CONH2或CN, X表示CH2、 CHF或CF2),(R3表示可以被取代的CrC6的烷基、可以被取代的C3-C6的環(huán)烷基、 四氫吡喃基、可以被取代的芳基曱基、可以被取代的芳基乙基、可以 被取代的芳族烴、可以被取代的芳族雜環(huán)、或可以被取代的脂肪族雜 環(huán)，n表示1或2 ),[化3] 式1:[化4] 式3:[化5] 式4:<formula>formula see original document page 4</formula>(式中，X、 R2、 R3、 n與上述定義相同)。
6.式4表示的氨基乙?；量┩檠苌锏闹苽浞椒ǎ浒故?3所示的雙環(huán)酯衍生物或其鹽與式2所示的苯磺酰氧基乙?；量┩檠?生物反應(yīng)，[化6] 式2:<formula>formula see original document page 4</formula>(式中，R2表示CONH2或CN， X表示CH2、 CHF或CF2),[化7] 式3:<formula>formula see original document page 4</formula>(式中，R3表示可以被取代的CrC6的烷基、可以被取代的C3-C6的環(huán) 烷基、四氫吡喃基、可以被取代的芳基曱基、可以被取代的芳基乙基、 可以被取代的芳族烴、可以被取代的芳族雜環(huán)、或可以被取代的脂肪 族雜環(huán)，n表示1或2 )，[化8] 式4:R300(T v(式中，X、 R2、 R3、 n與上述定義相同)。
7. 式6表示的磺酰氧基乙酰基吡咯烷曱酰胺衍生物的制備方法, 其是通過將式5所示的化合物用苯磺?；瘎┻M(jìn)行苯磺?；瘉碇苽鋄化9] 式5:、入圓(式中，X表示CH2、 CHF或CF2)，[化10] 式6:(式中，X與上述定義相同)。
8. 權(quán)利要求7所述的制備方法，其中，苯磺?；瘎┦潜交酋Ｂ?。
9. 權(quán)利要求4所述的磺酰氧基乙?；量┩榧纂嫜苌锏闹苽?方法，其特征在于將式5所示的化合物通過苯石黃?；瘎┻M(jìn)行苯石黃酰 化，制備式6所示的磺酰氧基乙?；量┩闀貂０费苌?，將其脫水， 制備式7所示的苯磺酰氧基乙?；量┩榧纂嫜苌颷化11] 式5:<formula>formula see original document page 6</formula>(式中，X表示CH2、 CHF或CF2),[化12] 式6:<formula>formula see original document page 6</formula>(式中，X與上述定義相同);[化13] 式7:(式中，X與上述定義相同)。
10.權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，苯磺?；瘎┦潜交酋Ｂ取?br> 全文摘要
本發(fā)明提供用于安全且高效地制備氨基乙?；量┩榧纂嫜苌锏闹苽渲虚g體。本發(fā)明提供下式1所示的磺酰氧基乙?；量┩檠苌?式中，R1表示可以被取代的C₁-C₆的烷基、可以被取代的C₃-C₆的環(huán)烷基、可以被取代的芳基甲基、可以被取代的芳族烴基、可以被取代的芳族雜環(huán)或可以被取代的脂肪族雜環(huán)；R2表示CONH₂或CN；X表示CH₂、CHF或CF₂)。
文檔編號C07D207/16GK101395131SQ20078000779
公開日2009年3月25日 申請日期2007年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月8日
發(fā)明者志賀太, 朝比奈由和, 福田保路 申請人:杏林制藥株式會社