專利名稱：聚乙二醇化干擾素α在黑素瘤治療中的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及通過給予治療有效量的聚乙二醇化(pegylated)干擾素α而治療特定外科手術(shù)去除病變后的黑素瘤患者的改進(jìn)療法，其給藥時(shí)間足以延長病情穩(wěn)定生存時(shí)間(progression-free survival time)。
黑素瘤發(fā)病率正以超過所有其它實(shí)體瘤發(fā)病率的增長速度增加。4mm以上的原發(fā)性黑素瘤患者或涉及局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者手術(shù)切除原發(fā)黑素瘤后死亡危險(xiǎn)率為50-90％。
最近，Eastern Cooperative Oncology Group(“ECOG”)公布了深部原發(fā)性黑素瘤(T4)或局部轉(zhuǎn)移性黑素瘤(N1)外科手術(shù)后，作為輔助治療將干擾素α-2b用于III期皮膚黑素瘤患者的結(jié)果(Kirkwood，J.M.等人，J.Clin.Oncol.，第14卷(1996)第4-17頁)。ECOG使用的干擾素α-2b療法包括持續(xù)4周，每周5天，每天靜脈(“IV”)給予干擾素α-2b 2千萬IU/體表面積(m2/)的誘導(dǎo)期，然后進(jìn)行持續(xù)48周，每周三次(“TIW”)皮下給予(“SC”)1千萬IU/m2的干擾素α的維持治療期。盡管在IV誘導(dǎo)治療期有50％患者及在SC維持期有48％患者因毒性而減少劑量或延遲用藥，但是相對于對照，觀察到無疾病平均生存時(shí)間和總生存時(shí)間明顯提高。血液學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和全身毒性見于干擾素α治療中需減少劑量或終止治療的患者。人們認(rèn)為兩個(gè)治療期患者對所述劑量和給藥方案的順從性對于達(dá)到最大臨床療效是重要的。因此，需要較高患者順從性的治療黑素瘤患者的改進(jìn)療法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供治療已手術(shù)切除黑素瘤的黑素瘤患者的方法，所述方法包括給予這種患者治療有效劑量的聚乙二醇化干擾素α，其給藥時(shí)間足以提高病情穩(wěn)定生存時(shí)間。
本發(fā)明還提供治療已手術(shù)切除黑素瘤的皮膚黑素瘤患者的方法，所述方法包括每周一次給予所述患者有效量的聚乙二醇化干擾素α，其給藥時(shí)間足以增加病情穩(wěn)定生存時(shí)間。
本發(fā)明還提供治療已手術(shù)切除黑素瘤的皮膚黑素瘤患者的方法，所述方法包括每周一次給予這種患者約3.0-9.0μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，其給藥時(shí)間足以增加病情穩(wěn)定生存時(shí)間。在優(yōu)選實(shí)施方案中，給予患者為每周6.0μg/kg，持續(xù)8周，以及給予所述患者的劑量為每周3.0μg/kg或更低劑量，持續(xù)5年，其中除去8周起始劑量。如果對患者的給藥劑量小于3.0μg/kg，則優(yōu)選劑量減少步驟為3.0-2.0-1.0μg/kg。
本發(fā)明還提供包括制備上市(marketing)治療有效劑量的聚乙二醇化干擾素α的步驟，以便以持續(xù)給藥至少約100周的治療方案對外科手術(shù)后約60天之內(nèi)的黑素瘤患者進(jìn)行給藥。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供治療黑素瘤患者、尤其是IIB期(病變＞4mm，但沒有陽性淋巴結(jié))和III期(病變＞4mm且淋巴結(jié)陽性)原發(fā)性皮膚黑素瘤、優(yōu)選IIB期和III期黑素瘤外科手術(shù)后患者的改進(jìn)方法。該改進(jìn)方法通過每周注射聚乙二醇化干擾素提供更安全、更有效及更易耐受的治療黑素瘤的輔助療法。按照本發(fā)明的改進(jìn)方法可治療的黑素瘤患者包括新診斷為黑素瘤、術(shù)后56天沒發(fā)病但黑素瘤系統(tǒng)性復(fù)發(fā)危險(xiǎn)高的患者。本文所用術(shù)語“高危患者”是指病變Breslow厚度＞4mm的黑素瘤患者以及原發(fā)性累積淋巴結(jié)或復(fù)發(fā)性累積淋巴結(jié)的任何Breslow厚度病變的黑素瘤患者。還包括不能耐受干擾素α療法或干擾素α無效的黑素瘤患者。按照本發(fā)明用聚乙二醇化干擾素α進(jìn)行的治療持續(xù)最少約2年(約100-104周)及最長達(dá)5年，除非臨床證據(jù)顯示疾病惡化、不能接受的毒性或患者要求中斷治療。
當(dāng)給予的聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素α-2b時(shí)，所給予的治療有效量聚乙二醇化干擾素α-2b為每周一次給予(QW)約3.0-9.0μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，優(yōu)選QW約4.5-6.5μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，更優(yōu)選QW約5.5-6.5μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，而最優(yōu)選QW給予約6.0μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，每周給予患者6.0μg/kg，持續(xù)8周，及每周給予患者3.0μg/kg或更少，持續(xù)5年，其中除去起始劑量的8周。如果給予患者的劑量低于3.0μg/kg，則優(yōu)選劑量減少步驟為3.0-2.0-1.0μg/kg。
當(dāng)所給予的聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素α-2a時(shí)，所給予的治療有效量聚乙二醇化干擾素α-2a為每周一次(“QW”)約50μg-500μg，優(yōu)選QW約200μg-250μg。
本文所用術(shù)語“聚乙二醇化干擾素α”是指聚乙二醇修飾的干擾素α、優(yōu)選干擾素α-2a和干擾素α-2b的綴合物。優(yōu)選的聚乙二醇干擾素α-2b綴合物為PEG12000-干擾素α-2b。本文所用術(shù)語“12000分子量聚乙二醇綴合的干擾素α”及“PEG12000-IFNα”是指這樣的綴合物按照國際申請第WO 95/13090號的方法制備并在干擾素α-2a或干擾素α-2b的氨基和平均分子量為12000的聚乙二醇之間包含氨基甲酸乙酯鍵的綴合物。
通過將PEG聚合物結(jié)合于IFNα-2b分子賴氨酸殘基的ε氨基制備優(yōu)選的PEG12000-干擾素α-2b。一個(gè)PEG12000分子通過氨基甲酸乙酯鍵與IFNα-2b分子上的游離氨基綴合。該綴合物的特征為所連接的PEG12000的分子量。PEG12000-IFNα-2b綴合物配制成注射用凍干粉。IFNα與PEG綴合的目的是通過顯著延長IFNα的血漿半衰期而提高其傳送，并因此提供作用延長的IFNα。
本文所用術(shù)語“干擾素α”是指抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞增殖以及調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的高度同源的種特異性蛋白家族。典型的適當(dāng)干擾素α包括但不限于重組干擾素α-2b如可得自Schering Corporation，Kenilworth，N.J.的Intron-A干擾素，重組干擾素α-2a如可得自Hoffmann-La Roche，Nutley，N.J.的Roferon干擾素，重組干擾素α-2c如可得自Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT.的Beroforα2干擾素，干擾素α-n1-一種天然α干擾素的純化混合物如可得自Sumitomo，Japan的Sumiferon或可得自Glaxo-Wellcome Ltd.，London，Great Britain的Wellferon干擾素α-n1(INS)，或共有序列α干擾素如美國專利第4,897,471和4,695,623(尤其是它的實(shí)例7、8、9)號所介紹共有序列α干擾素和可得自Amgen，Inc.，Newbury Park，CA的具體產(chǎn)品，或干擾素α-n3，它為Interferon Sciences制備的天然α干擾素的混合物而且可以Alferon商品名得自Purdue Frederick Co.，Norwalk，CT.。優(yōu)選使用干擾素α-2a或干擾素α-2b。因?yàn)樵谒懈蓴_素中，干擾素α-2b在世界范圍內(nèi)在治療慢性丙型肝炎感染方面得到最廣泛的認(rèn)可，因此以它最為優(yōu)選。美國專利第4,530,901號介紹了干擾素α-2b的制備。
可通過將干擾素α與水溶性聚合物結(jié)合制備其它干擾素α綴合物。這類綴合物的非限制性實(shí)例包括其它聚亞烷基氧化物的均聚物如聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、它們的共聚物以及其嵌段共聚物。作為聚亞烷基氧化物型聚合物的替代物，可使用有效的非抗原性物質(zhì)如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、碳水化合物型聚合物等。美國專利第4,766,106號、美國專利第4,917,888號、歐洲專利申請第0 236 987號、歐洲專利申請第0 510 356、0 593 868及0 809 996號(聚乙二醇化干擾素α-2a)及國際公布第WO 95/13090號介紹了這類α干擾素-聚合物綴合物。
適于胃腸外給藥的聚乙二醇化干擾素α的藥用組合物可用如下成分配制適當(dāng)?shù)木彌_劑如Tris-HCl、醋酸鹽或諸如磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉的磷酸鹽緩沖劑，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑(如蔗糖)、載體(如人血清白蛋白)、等滲劑(toxicity agents)(如NaCl)、防腐劑(如硫柳汞、甲酚或苯甲酸芐醇(benylalcohol))以及溶于無菌注射水中的表面活性劑(如吐溫或聚山梨醇酯)。聚乙二醇化干擾素α可以凍干粉在2°-8℃下冷藏。當(dāng)再配制的水溶液在2°-8℃貯存時(shí)是穩(wěn)定的，并且在再配制后24小時(shí)內(nèi)使用。參見例如美國專利第4,492,537、5,762,923及5,766,582號。再配制的水溶液還可用預(yù)填充多劑量注射器貯存，例如用于傳送諸如胰島素的藥物的注射器。典型的適當(dāng)注射器包括包含與筆型注射器連接的預(yù)填充藥瓶的系統(tǒng)，例如可購自NovoNordisk的NOVOLET Novo筆以及使用者能夠很容易地自我注射的預(yù)填充筆型注射器。其它注射器系統(tǒng)包括包含在獨(dú)立隔室分別含稀釋劑和凍干聚乙二醇化α干擾素粉的玻璃筒的筆型注射器。
本文所用術(shù)語“黑素瘤患者”是指罹患黑素瘤的任何患者，包括未治療患者和經(jīng)過治療的患者以及IIB期或III期皮膚黑素瘤患者。所有黑素瘤患者最好在開始本發(fā)明的改善療法之前對原發(fā)黑素瘤病變進(jìn)行廣泛切除治療。
本文所用術(shù)語“未治療患者”是指包括從未曾用任何化療藥物如達(dá)卡巴嗪(“DTIC”)或免疫療法如IL-2及任何干擾素(包括但不限于干擾素α或聚乙二醇化干擾素α)進(jìn)行治療的新診斷黑素瘤患者的患者。所有未治療黑素瘤患者最好在開始本發(fā)明的改善療法之前進(jìn)行原發(fā)黑素瘤病變的廣泛切除治療。
本文所用術(shù)語“經(jīng)過治療的患者”是指己開始某種類型的化療藥物治療諸如DTIC、或免疫療法(包括但不限于干擾素α、IL-2及GMCSF)的患者。所有經(jīng)過治療的黑素瘤患者最好在開始本發(fā)明的改善療法之前進(jìn)行原發(fā)黑素瘤病變的廣泛切除治療。
本文所用術(shù)語“原發(fā)性皮膚黑素瘤”是指按照目前(1992)美國癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合委員會(“AJCC”)的定義(載于AJCC Manual forStrategy of Cancer(第四版)Philadelphia PA Lippincott出版社1992)、組織化學(xué)證實(shí)的原發(fā)性皮膚黑素瘤，包括(a)具有Breslow深度大于4mm的深部原發(fā)性黑素瘤的淋巴結(jié)陰性IIB期黑素瘤及(b)如下定義的淋巴結(jié)陽性III期黑素瘤(1)Breslow深度大于4mm的深部原發(fā)性黑素瘤(稱為CS1 PS1T4N0M0)；(2)在選定的淋巴結(jié)解剖中檢測到N1局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而臨床上局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下的任何腫瘤階段的原發(fā)性黑素瘤(稱為CS1 PS2任何TpN1M0)；(3)臨床上明顯的N1局部淋巴結(jié)累積同時(shí)存在T1-4原發(fā)性黑素瘤(稱為CS2 PS2任何TcN1M0)；及(4)任何深度的原發(fā)性黑素瘤在適當(dāng)外科手術(shù)后間隔任意時(shí)間的局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)(稱為CS2RTxrN1M0復(fù)發(fā))。第1-3組患者在首次原發(fā)性黑素瘤活組織檢查56天之內(nèi)進(jìn)入本研究。第4組局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)患者在淋巴結(jié)切除術(shù)后42天之內(nèi)進(jìn)入本研究。
應(yīng)該廣泛切除原發(fā)性黑素瘤病變治療所有III期黑素瘤患者。
臨床上腹股溝、腋窩或頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者應(yīng)進(jìn)行徹底淋巴結(jié)切除術(shù)而手術(shù)切除這些病灶。
所有外科手術(shù)應(yīng)在隨機(jī)進(jìn)入本臨床研究之前56天內(nèi)完成。
本文所用術(shù)語“病情穩(wěn)定生存時(shí)間”(“PFST”)是指從開始進(jìn)行按照本發(fā)明的黑素瘤治療至組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù)證實(shí)疾病惡化或復(fù)發(fā)的時(shí)間。
按照本發(fā)明方法治療的黑素瘤患者的預(yù)期病情穩(wěn)定生存時(shí)間從開始本發(fā)明黑素瘤療法至少約4年；優(yōu)選PFST從開始本發(fā)明黑素瘤療法約30-43個(gè)月。
與對照組(觀察結(jié)果)相比，按照本發(fā)明方法治療的黑素瘤患者的預(yù)期病情穩(wěn)定生存時(shí)間延長約1.0-1.5年以上。
以下治療失敗的標(biāo)準(zhǔn)為疾病復(fù)發(fā)或惡化的唯一可接受的證據(jù)。肺/肝符合轉(zhuǎn)移性腫瘤的存在單個(gè)新病灶或出現(xiàn)多個(gè)病灶的細(xì)胞學(xué)或活組織檢查陽性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦CT或MRI掃描或腦脊液(CSF)細(xì)胞學(xué)陽性。皮膚、皮下和淋巴結(jié)復(fù)發(fā)細(xì)胞學(xué)或活組織檢查陽性。骨和其它器官
符合轉(zhuǎn)移性腫瘤的存在單個(gè)新病灶或出現(xiàn)多個(gè)病灶的細(xì)胞學(xué)或活組織檢查陽性，所述轉(zhuǎn)移性腫瘤的鑒定是用兩種不同的放射學(xué)研究方法即陽性鎵掃描和對比GI系列或用于腹部疾病的腹部超聲、X-射線或CT。
本文所用術(shù)語“禁用療法”包括下列療法a)其它化學(xué)療法、激素療法、免疫療法、生物療法或放射療法。
b)包括促紅細(xì)胞生成素和G-CSF在內(nèi)的集落刺激因子。
c)其它研究藥物。
d)長期系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇療法。
按照本發(fā)明方法治療的黑素瘤患者在所述治療期間應(yīng)不接受以上所列的任何禁用療法。
口服給藥時(shí)，聚乙二醇化干擾素α制劑無效，因此給予聚乙二醇化干擾素α的最好方法是胃腸外注射給藥，優(yōu)選皮下、IV或IM注射。當(dāng)然，設(shè)計(jì)了給予所述兩種藥物的其他各種有效給藥方法，如鼻噴霧給藥、經(jīng)皮給藥、栓劑給藥、持續(xù)釋放劑型給藥及肺吸入給藥。只要傳送適當(dāng)藥物劑量而不破壞所述活性成分，任何給藥形式都可使用。
以下臨床研究設(shè)計(jì)可用來按照本發(fā)明的方法治療黑素瘤患者。對本臨床研究設(shè)計(jì)方案進(jìn)行多種修改對于熟練臨床醫(yī)師是顯而易見的，因而以下研究設(shè)計(jì)不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明方法的范圍，所述方法受下文所列的權(quán)利要求的限制。
臨床研究設(shè)計(jì)這是所設(shè)計(jì)的II/III期隨機(jī)對照多中心開放標(biāo)記研究，用以評價(jià)可得自Schering Corporation，Kenilworth，NJ的PEG Intron(聚乙二醇化干擾素α-2b即PEG12000-IFNα-2b)及INTRONA(干擾素α-2b)的安全性、療效和對生命質(zhì)量的影響，以及當(dāng)作為手術(shù)切除的III期淋巴結(jié)陽性皮膚黑素瘤患者的輔助治療給予時(shí)PEG Intron的群體藥代動力學(xué)。預(yù)計(jì)約450名患者入選，225名患者隨機(jī)進(jìn)入各治療組。
受試患者在其特定III期黑素瘤手術(shù)后56天內(nèi)進(jìn)入本研究，而且隨機(jī)進(jìn)入下文所述的兩個(gè)治療組之一。特定手術(shù)包括廣泛手術(shù)切除原發(fā)性黑素瘤和腹股溝、腋窩和頸部所有臨床陽性淋巴結(jié)的淋巴結(jié)切除術(shù)。所有外科手術(shù)應(yīng)在隨機(jī)分組前至少56天完成。A組INTRONA20 MIU/m2/天 IV 5天/周×4周，然后10 MIU/m2SC TIW×48周。誘導(dǎo)治療20 MIU/m2/天IV 5天/周×4周隨機(jī)進(jìn)入A治療組的所有患者開始進(jìn)行誘導(dǎo)治療靜脈給予INTRONA，20 MIU(million international unit，百萬國際單位)/m2/天，5天/周，持續(xù)4周?？稍诮邮躀NTRONA首次給藥前30分鐘在門診部給予對乙酰氨基酚(500-1000mg)?；颊邞?yīng)在首次給藥后觀察2小時(shí)。應(yīng)根據(jù)需要繼續(xù)給予對乙酰氨基酚(500-650mg PO q 4-6小時(shí))，但不應(yīng)超過3000mg/天。維持治療10 MIU/m2SC TIW×48周。
誘導(dǎo)治療后，患者繼續(xù)接受維持治療并接受INTRONA，10MIU/m2/天，SC，每周三次，持續(xù)48周。B組PEG IntronPEG12000-IFNα-2b，6.0μg/kg，SC，每周一次，持續(xù)2年。
隨機(jī)進(jìn)入B治療組的患者接受PEG12000-IFNα-2b，6.0μg/kg，SC，每周一次，持續(xù)2年?？稍诮邮躊EG Intron首次給藥之前30分鐘在門診部給予對乙酰氨基酚(500-1000mg)?；颊咴谑状谓o藥后應(yīng)觀察2小時(shí)。對乙酰氨基酚(500-650mg PO q 4-6小時(shí))應(yīng)根據(jù)需要繼續(xù)給予，但不應(yīng)超過3000mg/天。
研究的持續(xù)時(shí)間和觀測計(jì)劃應(yīng)按計(jì)劃用PEG12000-IFNα-2b(約104周)或者用INTRONA(52周)連續(xù)進(jìn)行治療，除非有證據(jù)顯示黑素瘤復(fù)發(fā)、不能接受的毒性或患者要求中斷治療。根據(jù)治療過程中的臨床觀察、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測及生命質(zhì)量評價(jià)結(jié)果評價(jià)各研究治療的耐受性和生命質(zhì)量。治療結(jié)束后，繼續(xù)隨訪患者以了解疾病復(fù)發(fā)的證據(jù)并完成生命質(zhì)量的評價(jià)。如果黑素瘤復(fù)發(fā)，進(jìn)一步的治療由所述醫(yī)生決定。跟蹤觀察所有患者的生存情況，無論他們何時(shí)中斷治療。無論這些患者何時(shí)中斷治療，均分析其無復(fù)發(fā)生存情況及總體生存情況。根據(jù)進(jìn)程(event)分析無復(fù)發(fā)生存情況及總體生存情況。
本研究的持續(xù)時(shí)間是基于達(dá)到治療效果，并對每個(gè)患者分別確定。
本研究人群包括男性和女性皮膚黑素瘤患者，如果他們符合如下入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，則納入研究人群。
患者入選標(biāo)準(zhǔn)如果患者符合下列條件則適合參加本研究a)患者必須符合以下分期標(biāo)準(zhǔn)之一經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的原發(fā)性皮膚黑素瘤●在選定淋巴結(jié)解剖或信號淋巴結(jié)活組織檢測到N1局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床不明顯的局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的任何期原發(fā)性黑素瘤(任何pTN1M0)?！衽R床上明顯的N1或N2a局部淋巴結(jié)累積而同時(shí)為T1-4原發(fā)性黑素瘤(任何pTrN1-2aM0)?！袢魏紊疃仍l(fā)性黑素瘤在適當(dāng)外科手術(shù)后間隔任何時(shí)間的局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)(任何pTrN1-2aM0)。b)患者必須在隨機(jī)進(jìn)入所述研究之前56天內(nèi)以足夠?qū)挼氖中g(shù)范圍完全切除所有已知病灶。c)患者必須具有Minna，JD等人定義的0或1 ECOG功能狀態(tài)，所述定義在Minna，JD等，“Cancer of the Lung”，載于DeVita V等人編著，CancerPrinciples and Practiced of Oncology，Lippincott，Philadelphia，PA 1989，第536頁中述及。d)患者年齡必須在18-70歲之間。e)在研究治療開始前14天內(nèi)必須獲得患者具備按如下參數(shù)定義的合適肝、腎和骨髓功能1)血液學(xué)-白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)≥3,000細(xì)胞/μL。
-血紅蛋白濃度≥9g/dL。2)腎功能及肝功能-血清肌酐≤2.0mg/dL或計(jì)算的肌酐清除率≥50mL/分鐘。
-血清膽紅素＜正常上限值(ULN)的2倍，除非由于疾病浸潤。
-AST/ALT(SGOT/SGPT)＜ULN的2倍。f)在進(jìn)入研究之前已提交書面知情自愿同意書，表示愿意加入本研究并完成所有隨訪檢查。
患者排除標(biāo)準(zhǔn)以下情況下，患者不適合參加本研究a)患者先前已接受黑素瘤的任何化療、免疫療法、激素或放射療法。b)有證據(jù)顯示患者存在遠(yuǎn)處或非局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移中(in-transit)轉(zhuǎn)移或陽性淋巴結(jié)而不知原發(fā)灶。c)由于廣泛關(guān)節(jié)囊外擴(kuò)散，患者的腫瘤不能完全手術(shù)切除。d)患者以前因某種原因接受過干擾素α治療。(然而仍考慮這類患者可按本發(fā)明的方法治療，但只是排出在本次登記研究之外。)e)具有嚴(yán)重心血管疾病的患者，即需慢性治療的心律不齊、充血性心力衰竭(III或IV類NYHA)或Bruce RA定義的癥狀性局部缺血性心臟病“Evaluation of Functional Capacity and Exercise tloleranceof Cardiac Subjects”，載于Mod.Concepts Cardiovasc Dis.1956；25-321。f)具有需住院治療的神經(jīng)精神病史的患者。g)治療無效的甲狀腺機(jī)能障礙患者。h)未控制的糖尿病患者。i)在過去的5年內(nèi)具有外科手術(shù)治愈的非黑素瘤皮膚癌或原位宮頸癌之外的惡性腫瘤史的患者。j)具有HIV血清陽性史的患者。k)懷孕、哺乳或具有生育可能性且未采取有效避孕措施的患者。l)活動性和/或未控制性感染患者，包括活動性肝炎患者。m)罹患需要長期系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療的病癥的患者。n)已知酗酒或吸食毒品的患者。o)在隨機(jī)進(jìn)入本研究之前的30天之內(nèi)經(jīng)過任何實(shí)驗(yàn)性治療的患者。p)尚未從最近的外科手術(shù)影響中恢復(fù)的患者。
患者中斷治療的標(biāo)準(zhǔn)在本研究中，中斷任何其健康可能因繼續(xù)本研究而受威脅的患者的治療是臨床研究者的權(quán)利和責(zé)任。
患者可因以下任何理由在本研究結(jié)束之前中斷治療a)發(fā)生如上文所定義的已證實(shí)的疾病惡化或復(fù)發(fā)。b)具有研究負(fù)責(zé)人確定的臨床上明顯的副作用。c)要求從本研究中退出。d)由于無法預(yù)見的情況，不能完成本研究評價(jià)/隨訪。e)罹患其它病癥，因此根據(jù)研究者的意見允許終止研究。f)罹患需要住院治療的嚴(yán)重抑郁癥或任何其它精神紊亂。g)對本研究藥物產(chǎn)生嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為血管性水腫、支氣管痙攣或過敏反應(yīng)。h)接受本文上述的禁用療法。i)盡管如下所述調(diào)整劑量，仍反復(fù)出現(xiàn)毒性作用。
不論何時(shí)中斷本研究，都將跟蹤調(diào)查所有患者的生存情況。也跟蹤調(diào)查因黑素瘤復(fù)發(fā)以外的原因而中斷治療的患者的黑素瘤復(fù)發(fā)和生存情況。
主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的分析主要指標(biāo)(primary endpoint)是病情穩(wěn)定生存(PFS)時(shí)間，定義為從隨機(jī)分組到惡化或死亡的時(shí)間。以臨床觀測結(jié)果即用適當(dāng)?shù)姆派湔障穹椒ê徒M織學(xué)方法證實(shí)復(fù)發(fā)而評定PFS，并通過“IndependentCentral Review”證實(shí)。
次要指標(biāo)(secondarry endpoint)是是總生存情況、安全性、生命質(zhì)量及群體藥代動力學(xué)(PK)。安全性和耐受性根據(jù)整個(gè)治療過程的臨床觀測結(jié)果和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果進(jìn)行評價(jià)。健康相關(guān)性生命質(zhì)量(HQL)根據(jù)HQL問卷評價(jià)。
群體藥代動力學(xué)根據(jù)PEG Intron組的定期血清采樣評價(jià)。
盡管調(diào)整劑量但是仍不能耐受IV誘導(dǎo)給藥方案的A組患者應(yīng)停止所述IV方案，但不應(yīng)中斷本研究。解決毒性問題后，他們可以完整維持劑量進(jìn)入INTRONA維持治療期。
權(quán)利要求
1.一種治療已手術(shù)切除黑素瘤的黑素瘤患者的方法，該方法包括給予所述患者治療有效劑量的聚乙二醇化干擾素α，其給藥時(shí)間足以延長病情穩(wěn)定生存時(shí)間。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素為聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素α-2b。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述患者為未治療患者。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述未治療患者為新診斷的黑素瘤患者。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者為經(jīng)過治療的患者。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述經(jīng)過治療的患者不能耐受干擾素α或干擾素α治療無效。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述給藥時(shí)間為至少約24個(gè)月。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α在外科手術(shù)切除所述原發(fā)性黑素瘤后給予。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素α-2b，而且所述有效劑量為約3.0μg/kg-9.0μg/kg，每周給藥一次。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素α-2a，而且所述有效劑量為約200μg-250μg，每周給藥一次。
11.一種治療已手術(shù)切除黑素瘤的皮膚黑素瘤患者的方法，該方法包括給予所述患者有效劑量的聚乙二醇化干擾素α，每周給藥一次，其給藥時(shí)間足以延長病情穩(wěn)定生存時(shí)間。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素α-2b，而且所述有效劑量為約3.0μg/kg-9.0μg/kg，每周給藥一次。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素α-2a，而且所述有效劑量為約200μg-250μg，每周給藥一次。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述給藥時(shí)間為至少約100周。
15.一種治療皮膚黑素瘤的方法，該方法包括給予這種患者約3.0μg/kg-9.0μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，每周給藥一次，其給藥時(shí)間足以延長病情穩(wěn)定生存時(shí)間。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述給藥時(shí)間為約100周。
17.權(quán)利要求15的方法，其中給予約4.5-6.5μg/kg聚乙二醇化干擾素α-2b，每周給藥一次。
18.一種方法，該方法包括制備上市(marketing)治療有效劑量的聚乙二醇化干擾素α的步驟，以便以連續(xù)給藥至少約100周的治療方案對外科手術(shù)后約60天之內(nèi)的黑素瘤患者進(jìn)行給藥。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素α-2b，而且所述有效劑量為約3.0μg/kg-9.0μg/kg，每周給藥一次。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述聚乙二醇化干擾素α為聚乙二醇化干擾素α-2a，而且所述有效劑量為約200-250μg，每周給藥一次。
全文摘要
本發(fā)明公開了治療未治療的黑素瘤患者及經(jīng)過治療的黑素瘤患者以延長病情穩(wěn)定生存時(shí)間的方法,該方法作為特定外科手術(shù)的輔助治療,包括給予治療有效量的聚乙二醇化干擾素－α,例如優(yōu)選聚乙二醇化干擾素α－2b。
文檔編號A61K38/21GK1390132SQ00808452
公開日2003年1月8日 申請日期2000年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月8日
發(fā)明者M·E·賴巴克, E·H·羅斯 申請人:先靈公司